La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie soutenue la plus fréquente ; elle entraine une majoration significative de la morbidité et de la mortalité. Les mécanismes qui en sont responsables sont encore incomplètement connus, et sa prise en charge n’est pas optimale. Afin de mieux comprendre la physiopathologie de la FA, nous avons mené différents travaux sur des coeurs de moutons isolés et perfusés par un système de Langendorff mais également en créant un modèle chronique de FA persistante de longue durée. Dans un modèle ovin de FA persistante, nous avons ainsi démontré que la fréquence dominante (DF) de la FA augmentait progressivement pendant les premières semaines de l’arythmie, alors que les épisodes étaient paroxystiques, phénomène en rapport avec le raccourcissement de la durée du potentiel d’action secondaire au remodelage électrophysiologique. La DF se stabilisait dès lors que la FA devenait persistante, une fois le remodelage électrophysiologique maximal. L’accélération de la DF (dDF/dt) était significativement corrélée au temps nécessaire à la transition vers la FA persistante. Le remodelage structurel n’apparaissait que secondairement, une fois l’arythmie devenue persistante. Sur le plan thérapeutique, nous avons étudié les mécanismes anti-arythmiques de la chloroquine (bloqueur d’IK1) et de la ranolazine (bloqueur d’INa), molécules entrainant un ralentissement de la fréquence de rotation des rotors, une diminution de la DF et un retour en rythme sinusal. Ces travaux nous ont permis de mieux appréhender le rôle des ces courants ioniques dans le maintien de la FA. Enfin, nous avons démontré l’efficacité de l’ablation de la FA en utilisant le cryoballon (CB) de deuxième génération, efficacité grevée d’un taux de parésie du nerf phrénique élevé, dont nous avons pu prédire la survenue à l’aide d’un prédicteur simple, la distance entre le bord du CB et la cathéter permettant de stimuler le nerf phrénique pendant l’application. Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine de l’initiation et du maintien de cette arythmie, ainsi qu’une meilleure prise en charge thérapeutique permettraient d’améliorer la qualité de vie des patients et d’en diminuer le taux de complications. / Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia, significantly increasing patients’ morbidity and mortality. The mechanisms explaining the initiation and maintenance of the arrhythmia are incompletely understood, and the current treatment strategy is suboptimal. To better understand the pathophysiology of AF, we conducted various projects using Langendorff-perfused sheep hearts and a chronic model of long-standing persistent AF. In the model of persistent AF, we demonstrated that dominant frequency (DF) progressively increases during the first weeks of the arrhythmia, during its paroxysmal stage, due to the electrophysiological remodeling resulting in atrial action potential shortening. DF stabilizes once the electrophysiological remodeling is maximal, and the arrhythmia becomes persitent. The rate of DF increase (dDF/dt) was strongly correlated with the time to persistent AF. Structural remodeling appears secondarily, once transition has occured. We also studied the anti-arrhythmic mechanisms of chloroquine (IK1 blocker) and ranolazine (INa blocker), which slow the frequency of rotation of rotors, decrease the DF and favor reversal to sinus rhythm. These projects helped us to better understand the importance of these currents in AF dynamics. Lastly, we demonstrated the increased efficacy of AF ablation when using the second generation cryoballoon (CB), which regrettably increases the occurrence of phrenic nerve palsy. A simple, reliable predictor of this complication was found, the distance between the lateral edge of the CB and the phrenic nerve stimulating catheter. A better understanding of the mechanisms underlying the initiation and maintenance of AF, in conjunction with better therapeutic strategies will help to improve patients’ quality of life and decrease the complications of the arrhythmia.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables. / Background: Vagal nerve stimulation (VS) and atrial tachycardia remodeled (ATR) atrial fibrillation (AF) substrates share many features: reduced effective refractory period (ERP), increased ERP heterogeneity and some common molecular mechanisms. This study compared VS and ATR substrates at comparable ERP abbreviation. Methods: In each of 6 VS dogs, bilateral cervical VS parameters were adjusted to produce the same mean ERP as a sex and weight matched ATR dog. Electrophysiological parameters, mean duration of AF (DAF) and local dominant frequencies (DF) were determined (before (CTL) and after VS in VS dogs). Results: Despite matched ERPs (VG: 80±12msec vs ATR: 79±12msec) DAF was greater (*), conduction heterogeneity was greater (*), DF was faster (*) and DF variability greater (*) in VS dogs. AF drivers reflected by maximum DF zones were adjacent to autonomic ganglia in VS dogs; there was a tendency (p<0.07) to faster driver zones in the left atrium comparing to the right in ATR dogs. Conclusions: For a comparable atrial ERP, VS AF is faster and more persistent than AF with an ATR substrate. These results are consistent with modeling work suggesting that VS-induced hyperpolarization is an important contributor to AF-maintaining rotor stabilization and acceleration. Similarities in DF distribution in VS dogs with distribution of ablation lesions performed after Complex Fractionated Atrial Electrograms mapping suggests new curative ablation methods. DF distribution differences between VS and ATR provides new ideas about possible neuroreceptorial remodeling and indicates important differences between these superficially similar AF substrates.