Nesta tese é analisado situações onde eventos de interesse podem ocorrer mais que uma vez para o mesmo indivíduo. Embora os estudos nessa área tenham recebido considerável atenção nos últimos anos, as técnicas que podem ser aplicadas a esses casos especiais ainda são pouco exploradas. Além disso, em problemas desse tipo, é razoável supor que existe dependência entre as observações. Uma das formas de incorporá-la é introduzir um efeito aleatório na modelagem da função de risco, dando origem aos modelos de fragilidade. Esses modelos, em análise de sobrevivência, visam descrever a heterogeneidade não observada entre as unidades em estudo. Os modelos estatísticos apresentados neste texto são fundamentalmente modelos de sobrevivência baseados em processos de contagem, onde é representado o problema como um processo de Poisson homogêneo e não-homogêneo com um termo de fragilidade, para o qual um indivíduo com um dado vetor de covariável x é acometido pela ocorrência de eventos repetidos. Esses modelos estão divididos em duas classes: modelos de fragilidade multiplicativos e aditivos; ambos visam responder às diferentes formas de avaliar a influência da heterogeneidade entre as unidades na função de intensidade dos processos de contagem. Até agora, a maioria dos estudos tem usado a distribuição gama para o termo de fragilidade, a qual é matematicamente conveniente. Este trabalho mostra que a distribuição gaussiana inversa tem propriedade igualmente simples à distribuição gama. Consequências das diferentes distribuições são examinadas, visando mostrar que a escolha da distribuição de fragilidade é importante. O objetivo deste trabalho é propor alguns métodos estatísticos para a análise de eventos recorrentes e verificar o efeito da introdução do termo aleatório no modelo por meio do estudo do custo, da estimação dos outros parâmetros de interesse. Também um estudo de simulação bootstrap é apresentado para fazer inferências dos parâmetros de interesse. Além disso, uma abordagem Bayesiana é proposta para os modelos de fragilidade multiplicativos e aditivos. Métodos de simulações são utilizados para avaliar as quantidades de interesse a posteriori. Por fim para ilustrar a metodologia, considera-se um conjunto de dados reais sobre um estudo dos resultados experimentais de animais cancerígenos. / In this thesis we analyse situations where events of interest may occur more than once for the same individual and it is reasonable to assume that there is dependency among the observations. A way of incorporating this dependency is to introduce a random effect in the modelling include a frailty term in the intensity function. The statistical methods presented here are intensity models based, where we represent the problem as a homogeneous and nonhomogeneous Poisson process with a frailty term for which an individual with given fixed covariate vector x has reccurent events occuring. These models are divided into two classes: multiplicative and additive models, aiming to answer the different ways of assessing the influence of heterogeneity among individuals in the intensity function of the couting processes. Until now most of the studies have used a frailty gamma distribution, due to mathematical convenience. In this work however we show that a frailty gaussian inverse distribution has equally simple proprieties when compared to a frailty gamma distribution. Methods for regression analysis are presented where we verify the effect of the frailty term in the model through of the study of the cost of estimating the other parameters of interest. We also use the simulation bootstrap method to make inference on the parameters of interest. Besides we develop a Bayesian approach for the homogeneous and nonhomogeneous Poisson process with multiplicative and additive frailty. Simulation methods are used to assess the posterior quantities of interest. In order to ilustrate our methodology we considere a real data set on results of an experimental animal carcinogenesis study.

Nesta tese é analisado situações onde eventos de interesse podem ocorrer mais que uma vez para o mesmo indivíduo. Embora os estudos nessa área tenham recebido considerável atenção nos últimos anos, as técnicas que podem ser aplicadas a esses casos especiais ainda são pouco exploradas. Além disso, em problemas desse tipo, é razoável supor que existe dependência entre as observações. Uma das formas de incorporá-la é introduzir um efeito aleatório na modelagem da função de risco, dando origem aos modelos de fragilidade. Esses modelos, em análise de sobrevivência, visam descrever a heterogeneidade não observada entre as unidades em estudo. Os modelos estatísticos apresentados neste texto são fundamentalmente modelos de sobrevivência baseados em processos de contagem, onde é representado o problema como um processo de Poisson homogêneo e não-homogêneo com um termo de fragilidade, para o qual um indivíduo com um dado vetor de covariável x é acometido pela ocorrência de eventos repetidos. Esses modelos estão divididos em duas classes: modelos de fragilidade multiplicativos e aditivos; ambos visam responder às diferentes formas de avaliar a influência da heterogeneidade entre as unidades na função de intensidade dos processos de contagem. Até agora, a maioria dos estudos tem usado a distribuição gama para o termo de fragilidade, a qual é matematicamente conveniente. Este trabalho mostra que a distribuição gaussiana inversa tem propriedade igualmente simples à distribuição gama. Consequências das diferentes distribuições são examinadas, visando mostrar que a escolha da distribuição de fragilidade é importante. O objetivo deste trabalho é propor alguns métodos estatísticos para a análise de eventos recorrentes e verificar o efeito da introdução do termo aleatório no modelo por meio do estudo do custo, da estimação dos outros parâmetros de interesse. Também um estudo de simulação bootstrap é apresentado para fazer inferências dos parâmetros de interesse. Além disso, uma abordagem Bayesiana é proposta para os modelos de fragilidade multiplicativos e aditivos. Métodos de simulações são utilizados para avaliar as quantidades de interesse a posteriori. Por fim para ilustrar a metodologia, considera-se um conjunto de dados reais sobre um estudo dos resultados experimentais de animais cancerígenos. / In this thesis we analyse situations where events of interest may occur more than once for the same individual and it is reasonable to assume that there is dependency among the observations. A way of incorporating this dependency is to introduce a random effect in the modelling include a frailty term in the intensity function. The statistical methods presented here are intensity models based, where we represent the problem as a homogeneous and nonhomogeneous Poisson process with a frailty term for which an individual with given fixed covariate vector x has reccurent events occuring. These models are divided into two classes: multiplicative and additive models, aiming to answer the different ways of assessing the influence of heterogeneity among individuals in the intensity function of the couting processes. Until now most of the studies have used a frailty gamma distribution, due to mathematical convenience. In this work however we show that a frailty gaussian inverse distribution has equally simple proprieties when compared to a frailty gamma distribution. Methods for regression analysis are presented where we verify the effect of the frailty term in the model through of the study of the cost of estimating the other parameters of interest. We also use the simulation bootstrap method to make inference on the parameters of interest. Besides we develop a Bayesian approach for the homogeneous and nonhomogeneous Poisson process with multiplicative and additive frailty. Simulation methods are used to assess the posterior quantities of interest. In order to ilustrate our methodology we considere a real data set on results of an experimental animal carcinogenesis study.

Dans les études longitudinales en cancer, une problématique majeure est la description de l’évolution de la maladie d’un patient ou la prédiction de son état futur, à partir de mesures répétées d’un marqueur biologique. La modélisation conjointe permet de répondre à ces objectifs, mais elle a principalement été développée pour l’étude simultanée d’un marqueur longitudinal Gaussien et d’un unique temps d’événement. Afin de caractériser les transitions entre événements successifs qu’un patient peut connaître, nous étendons la méthodologie classique en introduisant un modèle conjoint pour un processus longitudinal Gaussien et un processus multi-états Markovien non homogène. Le modèle suppose que les temps de transition individuels sont indépendants conditionnellement aux covariables incluses. Nous proposons aussi un score test afin de tester cette hypothèse. Ces développements sont appliqués à deux cohortes d’hommes avec un cancer de la prostate localisé traité par radiothérapie. Le modèle permet de quantifier l’impact des dynamiques de l’antigène spécifique de la prostate, et d’autres facteurs pronostiques mesurés à la fin du traitement, sur chaque intensité de transition entre états cliniques prédéfinis. Cette thèse fournit ensuite des outils statistiques et des lignes directrices pour le calcul de prédictions dynamiques individuelles d’événements cliniques, dans le cadre de risques compétitifs. Enfin, un dernier travail amène une réflexion sur la modélisation conjointe de données longitudinales ordinales et de données de survie, avec une technique d’inférence innovante. Ainsi, ce travail introduit des méthodes statistiques adaptées à divers types de données longitudinales et d’histoire d’événements, qui permettent de répondre aux besoins des cliniciens. Des recommandations méthodologiques et des outils logiciels sont associés à chaque développement, pour une utilisation pratique par les communautés clinique et statistique. / In longitudinal studies in cancer, a major problem is the description of the patient’s disease evolution or the prediction of his future state, based on repeated measurements of a biological marker. Joint modelling enables to meet these objectives but it has mainlybeen developed for the simultaneous study of a Gaussian longitudinal marker and a single event time. In order to characterize the transitions between successive events that a patient may experience, we extend the classical methodology by introducing a joint model for a Gaussian longitudinal process and a non-homogeneous Markovian multi-state process. The model assumes that individual transition times are independent conditionally to included covariates. We also propose a score test to assess this assumption. These developments are applied on two cohorts of men with localized prostate cancer treated with radiotherapy. The model quantifies the impact of prostate specific antigen dynamics, and other prognostic factors measured at the end of treatment, on each transition intensity between predefined clinical states. This thesis then provides statistical tools and guidelines for the computation of individual dynamic predictions of clinical events in the context of competitive risks. Finally, a last work leads to a reflection on joint modelling of longitudinal ordinal data and survival data with an innovative inference technique. To conclude, this work introduces statistical methods adapted to various types of longitudinal data and event history data, which meet the needs of clinicians. Methodological recommendations and software tools are associated with each development, for practical use by the clinical and statistical communities.