No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

-aminobutyric acid receptors of type A (GABAARs) are the majorinhibitory neurotransmitter receptors in the human brain, andare modulated by a vast range of exogenous molecules, such assedatives and anesthetics. In the last year, the first cryo-electronmicroscopy (cryo-EM) images of the closed and desensitized statesof the GABAAR were released, enabling fruitful research throughsimulations of these complex proteins. This report investigatesthe characteristics of the two structures. Specifically, pore hydration,radius, and hydrophobicity is compared, and a major focuslies in the general anesthetic (GA) binding pockets in the transmembranedomain, as well as the ligands propofol, etomidate,and pentobarbital. Furthermore, different models for the missingstructure of the intracellular domain (ICD) are compared. Thestructures were simulated for 1 μs using GROMACS. Using multiplesequence alignment as the basis of different models with theheptapeptid SQPARAA in the place of the ICD, resulted in stablestructures with a backbone RMSD close to 2 Å after 1 μs. Thepores are shown to exhibit significant differences between the twostates, with heavier constriction at the 9’ site of the closed state,but also suspected faulty expansion of the pore near the top in thedesensitized state after equilibration. Two of the pockets in thedesensitized state further deviates from expectation, by being tooconstricted. The other pockets were large enough to bind ligandsin the desensitized state, but not in the closed state, as expected.The binding analysis of the GAs suggests that etomidate bindswith the phenyl ring pointing towards the ICD, and that pentobarbitalbinds with the head group pointing towards the pore. Italso suggests that the GAs can bind to every GA pocket, but thatmodulatory activity is dependent on consistently low binding energies,which varies between the ligands for the different pockets. / -aminobutansyra receptorer av typ A (GABAARs) är de huvudsakligahämmande neurotransmittor-receptorerna i den mänskligahjärnan och moduleras av ett stort antal exogena molekyler, såsomsedativa läkemedel och anestetika. Under det senaste åretsläpptes de första bilderna från cryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) av de stängda och desensibiliserade tillstånden i GABAAR,vilket möjliggjorde framgångsrik forskning genom simuleringarav dessa komplexa proteiner. Denna rapport undersöker egenskapernahos de två strukturerna. Specifikt jämförs hydrering avporen, porens radie och hydrofobicitet, medan huvudfokus liggerpå bindningsfickorna för generella anestetika (GA) i den transmembranadomänen, liksom på liganderna propofol, etomidat ochpentobarbital. Dessutom jämförs olika modeller för den saknadestrukturen hos den intracellulära domänen (ICD). Strukturernasimulerades i 1 μs med GROMACS. Användning av sekvensanpassningsom utgångspunkt för olika modeller med heptapeptidenSQPARAA som ersättning för ICD resulterade i stabila strukturermed RMSD för kolkedjan nära 2 Å efter 1 μs. Resultatenav karakterisering av poren visar signifikanta skillnader mellande två tillstånden med tydlig sammandragning vid 9’ positionen idet stängda tillståndet, men också misstänkt felaktig expansion avporen nära toppen i det desensibiliserade tillståndet efter ekvilibrering.Två av fickorna i det desensibiliserade tillståndet avvikervidare från förväntan, genom att vara för begränsade. De andrafickorna var tillräckligt stora för att binda ligander i det desensibiliseradetillståndet, men inte i det stängda, som förväntat. Bindningsanalysenav GA antyder att etomidat binder med fenylringenpekandes mot ICD och att pentobarbital binder med huvudgruppenpekandes mot poren. Analysen tyder också på att GAs kanbinda till varje GA-ficka, medan den modulerande aktiviteten ärberoende av konsekvent låga bindningsenergier, som varierar mellanliganderna för de olika fickorna.

No description available.

No description available.

No description available.

The current description of physics on the very smallest scales is given by the standard model (SM) of particle physics. It makes many good predictions and is a highly successful theory. There are however phenomena it cannot explain, and it is therefore not a complete theory of particle physics. Current efforts within theoretical particle physics are focused on theories beyond the SM which may amend its shortcomings. The SM also has aesthetic problems, in that several of its features can be seen as unnatural. There are unexplained patterns in measured masses and mixing parameters, and the fact that the SM is based on three different symmetries is rather inelegant. This too prompts theories beyond the SM. The introduction of flavour symmetries could help explain the observed patterns, whereas grand unified theories (GUTs) unify the symmetries of the SM. GUTs manage this through some large gauge group which is spontaneously broken to the SM one below some large energy scale. One such proposed group is SU(5), which is studied in this thesis. The specific model chosen is renormalizable and non-sypersymmetric and includes a 45 and a 15 representation of scalars to predict correct fermion masses. Previous studies have examined what possible flavour symmetries may be imposed on GUTs based on the group SO(10). This thesis carries out similar studies for the chosen SU(5) model. Such symmetries reduce the number of free parameters in the model and could increase the predicted proton lifetime, potentially causing better agreement with experiment. The couplings between fermions and scalars in the model are considered, and how they limit the possibilities for flavour symmetry. Several requirements are imposed on the coupling matrices of the model in the interest of agreeing with experimental data. Given these requirements, 25 distinct realistic cases with flavour symmetry are found. The symmetries of these cases are Z2, Z3, Z4 and U(1). Finally, numerical fits of the cases show that two of them are capable of fitting experimentally determined masses and mixing parameters. The two cases have Z2 and U(1) symmetry, where the second is a subcase of the first. / Den nuvarande bästa beskrivningen av partikelfysik ges av standardmodellen. Den har förutsett många fenomen och är en mycket framgångsrik teori. Det finns dock fenomen den inte kan förklara och därför är den inte en fullständig teori. Idag är teoretisk partikelfysik i huvudsak inriktad mot att försöka hitta teorier bortom standardmodellen som kan åtgärda dess problem. Standardmodellen har även vissa estetiska problem, då flera aspekter av den kan anses vara onaturliga. Det finns oförklarade mönster i uppmätta värden på massor och blandningsparametrar och det faktum att standardmodellen är baserad på tre olika symmetrier är inte så elegant. Detta har också drivit utökningar av standardmodellen. Att introducera smaksymmetrier skulle kunna förklara dessa mönster, medan så kallade storförenade teorier förenar standardmodellens symmetrier. Storförenade teorier är konstruerade kring en symmetrigrupp som spontant bryts ned till standardmodellens symmetri vid energier mindre än någon stor energiskala. En föreslagen sådan grupp är SU(5), som detta arbete studerar. Den valda modellen är renormerbar och icke-supersymmetrisk och inkluderar en 45- och en 15-representation med skalärer för att generera rätt fermionmassor. Tidigare arbeten har undersökt vilka smaksymmetrier som kan tillämpas på storförenade teorier baserade på gruppen SO(10). Detta arbete använder liknande metoder för den valda SU(5)-modellen. Smaksymmetrier minskar antalet fria parametrar i modellen och kan förlänga protonens livstid, vilket kan hjälpa teorin passa experimentella data bättre. Kopplingarna mellan fermioner och skalärer och hur dessa begränsar möjligheterna för smaksymmetri undersöks. Ett antal krav ställs på kopplingsmatriserna i modellen för att modellen ska överensstämma med experimentella data. Givet dessa krav så hittas 25 unika realistiska fall, med Z2-, Z3-, Z4- och U(1)-symmetri. Genom numeriska anpassningar av dessa fall visas att två av dem passar experimentellt uppmätta massor och blandningsparametrar. De två fallen har Z2- och U(1)-symmetri, där det andra fallet är ett specialfall av det första.