Les gènes situés sur la molécule d'ADN au coeur de nos cellules nonseulement portent une information héréditaire, mais de plusparticipent dynamiquement au fonctionnement de la cellule ensynthétisant plus ou moins activement des protéines. Ces dernièressont susceptibles de nombreuses interactions non linéaires avecd'autres acteurs, menant à la formation de réseaux biochimiques quipeuvent présenter des comportements dynamiques divers et complexes. Enparticulier, la régulation de l'activité des gènes (leur taux detranscription) par des protéines spécifiques peut aboutir à laformation de boucle de rétroaction. Ces boucles tissent des réseauxgénétiques où un ensemble de gènes régulent réciproquement leursexpressions.Des travaux expérimentaux récents ont montré que la régulation del'activité du gène n'est pas toujours instantanée. Nous avons alorsétudié l'influence d'une dynamique transcriptionnelle intrinsèque dansun circuit simple constitué d'un gène réprimé par sa propre protéine.Nous obtenons un critère analytique pour l'apparition desoscillations, qui nous permet de montrer que ces dernières sontfavorisées lorsque le temps de réponse du gène prend une certainevaleur. L'échelle de temps ainsi repérée est pertinente à la fois dansune description déterministe et dans une description stochastique.Ce sont également des réseaux génétiques qui sont à l'origine decertains rythmes biologiques, induisant les oscillations del'expression de protéines clés. Ces réseaux sont alors des horlogesendogènes qui permettent à de nombreux êtres vivants d'anticiper lesmodifications cycliques de l'environnement. Parmi celles-ci, l'horlogecircadienne permet à l'organisme de s'adapter au cycle diurnal enétant entraîné par l'alternance du jour et de la nuit. À partir de données expérimentales, nous avons modélisé l'horlogecircadienne de l'algue unicellulaire Ostreococcus tauri. Lemodèle est basé sur une boucle de rétroaction transcriptionnellenégative impliquant deux gènes se régulant mutuellement. L'accordentre le modèle et les données expérimentales est excellent et met enévidence une absence de signature du couplage dans les données lorsquel'horloge est à l'heure, ce qui révèle une propriété de robustesse aux fluctuations d'éclairement. / Genes located on the DNA macromolecule inside our cells do not onlycarry hereditary information. They also contribute dynamically tobiological functions by synthesizing proteins at a variable rate.Proteins are subject to many nonlinear interactions with other actors,forming vast biochemical networks which may display a number ofcomplex behaviors. In particular, regulation of gene activity (i.e.,of their transcription rate) by specific proteins creates feedbackloops. These loops form genetic networks where a set of genes regulatetheir expressions reciprocally. Recent experimental studies have shown that gene regulation is notalways instantaneous. We have thus studied the influence of anintrinsic transcriptional dynamics in the simple circuit where a geneis repressed by its own protein. We have obtained an analyticalcriterion for the appearance of oscillations, which allows us to showthat oscillations are favored when gene response time is close to acharacteristic value. The time scale thus identified is relevant bothin a deterministic and a stochastic description. Gene regulatory networks are also at work in some biological rhythms,inducing oscillations in the concentrations of some key proteins.These networks then serve as endogeneous clocks, which allow manyliving organisms to anticipate periodic changes in the environment. Inparticular, the circadian clock is used by organisms to adapt to thediurnal cycle by being entrained by the day/night cycle. Using experimental data, we have constructed a mathematical model ofthe circadian clock of the unicellular alga Ostreococcus tauri.This model is based on a transcriptional negative feedback loop, whichinvolves two genes regulating each other. Agreement between numericalsimulations and experimental data is excellent and unveils the factthat there is no signature of coupling in data when the clock is ontime. This reveals a strong robustness to daylight fluctuations.

Helicobacter pylori est un pathogène gastrique qui infecte 50% de la population mondiale. Actuellement, H. pylori est la seule bactérie reconnue comme agent carcinogène de classe I et représente le facteur de risque majeur dans le développement du cancer gastrique. L’activité génotoxique de H. pylori joue un rôle essentiel dans la promotion de la cancérogenèse gastrique. De plus, H. pylori favorise la dégradation protéasomale de p53, un régulateur central de la réponse aux dommages de l'ADN. H. pylori induit aussi une hyperméthylation de l'ADN dans la région promotrice des gènes codant pour les facteurs de transcription «upstream stimulating factors», USF1 et USF2, inhibant ainsi leur expression. USF1 régule les niveaux de p53 et des composants du système de réparation des lésions à l'ADN par excision de nucléotides (NER). De plus, en réponse à un stress génotoxique USF1 se fixe à la protéine p53, et inhibe sa dégradation protéasomale. Mon projet de thèse est ciblé sur l’analyse des mécanismes à l’origine de la relation entre l’infection par H. pylori et le développement du cancer gastrique. Il vise à étudier les conséquences de la déplétion du facteur USF1 au cours de l’infection par H. pylori, i) sur la protéine p53 et ses isoformes ainsi que sur la réponse aux dommages à l’ADN et leur réparation, ii) sur le processus de cancérogenèse gastrique. Des approches complémentaires in vitro sur cellules épithéliales gastriques ainsi que dans le modèle souris USF1-/- ont été développées. Mes résultats montrent une diminution concomitante des niveaux nucléaires de USF1 et p53, ainsi qu’une délocalisation cytoplasmique de USF1 dans les cellules infectées par H. pylori. Cette dérégulation s’accompagne d’une inhibition de l’expression des gènes cibles de USF1 et de p53 impliqués dans la réponse aux dommages de l’ADN et leur réparation. Des expériences de « Proximity Ligation Assay » (PLA) montrent que H. pylori altère la réponse des cellules à un stress génotoxique en inhibant l’intéraction USF1-p53 dans les noyaux suite à un traitement à la campthotécine. H. pylori aussi induit la transcription d’isoformes de p53. Mes résultats démontrent que USF1 serait un régulateur transcriptionnel négatif de l’expression de ces isoformes. In vivo, l’absence de USF1 dans les souris USF1-/- exacerbe l’inflammation et accélère la sévérité des lésions gastriques avec la présence de dysplasies dès 9 mois d’infection. Ces résultats sont en accord avec les faibles niveaux d’expression de USF1 observés chez des patients atteints de cancer gastrique et associés à un plus mauvais pronostic. En conclusion, les résultats obtenus montrent le rôle essentiel joué par USF1 au cours de l’infection par H. pylori, dans le maintien du suppresseur de tumeur p53 et de la stabilité génétique des cellules de l’hôte. Ils confirment USF1 dans sa fonction de suppresseur tumoral. Ainsi la réalisation de ce projet met en évidence non seulement une nouvelle stratégie de H. pylori favorisant la cancérogenèse gastrique, mais peut aussi avoir des retombées en clinique faisant de USF1 un candidat biomarqueur potentiel du cancer gastrique / Helicobacter pylori is a gastric pathogen that infects 50% of the worlds population. H. pylori is the only bacterium known to be a class 1 carcinogenic agent, and represents the major risk factor in the development of gastric cancer. The genotoxic activity of H. pylori plays an essential role in the promotion of gastric cancer. Furthermore, H. pylori favours the proteasomal degradation of p53, a central regulator of the DNA damage response. H. pylori induces DNA hypermethylation in the promoter region of two genes encoding transcription factors, Upstream Stimulating Factors USF1 and USF2, inhibiting their expression. USF1 regulates the level of p53 and the components of the nucleotide excision DNA repair (NER) system. Moreover, in response to genotoxic stress, USF1 binds to p53 and inhibits its proteasomal degradation. My thesis project aims to elucidate the mechanisms leading to the development of gastric cancer due to H. pylori infection. This work will address the consequences of USF1 depletion during this infection, focusing on the impact on i) p53, its isoforms, and the DNA damage and repair response, and ii) the gastric carcinogenesis process. To facilitate this investigation, I have developed complementary approaches, using epithelial gastric cells for in vitro studies, and a USF1-/- mouse model for in vivo analyses. My results show a concomitant decrease in the nuclear levels of USF1 and p53, combined with a cytoplasmic delocalisation of USF1 in cells infected by H. pylori. This deregulation is accompanied by the inhibited expression of genes targeted by USF1 and p53, implicated in the DNA damage and repair response. Proximity Ligation Assay (PLA) experiments show that H. pylori alters the response of cells to genotoxic stress by inhibiting the interaction between USF1 and p53 in the nucleus following treatment with camptothecin. In parallel, H. pylori also induces the transcription of p53 isoforms. My results suggest that USF1 is a negative transcriptional regulator of the expression of these isoforms. In vivo, the absence of USF1 in USF1-/- mice exacerbates inflammation and accelerates the severity of the gastric lesions, leading to the presence of dysplasia at 9 months post-infection. These results are in agreement with the weak USF1 expression levels observed in patients with gastric cancer, which is associated with worse prognoses. In conclusion, the results obtained show the essential role played by USF1 during H. pylori infection, in the maintenance of the tumour suppressor p53 and the genetic stability of host cells. They confirm USF1 as a tumour suppressor. Finally, these findings describe not only the novel strategy by which H. pylori infection favours gastric cancerogenesis, but could also be of clinical significance, as USF1 is promising as a candidate biomarker of gastric cancer

De nombreuses fonctions cellulaires sont réalisées grâce à l'interaction coordonnée de plusieurs gènes. Identifier le graphe de ces interactions, appelé réseau de régulation génétique, à partir de données d'expression de gènes est l'un des objectifs majeurs de la biologie des systèmes. Dans cette thèse, nous abordons ce problème en choisissant de modéliser les relations entre gènes par un réseau bayésien. Se pose alors la question de l'apprentissage de la structure de ce type de modèle à partir de données qui sont en général peu nombreuses. Pour résoudre ce problème, nous recherchons parmi tous les modèles possibles le modèle le plus simple, expliquant le mieux les données. Pour cela, nous introduisons et étudions différents types d'algorithmes génétiques permettant d'explorer l'espace des modèles. Nous nous intéressons plus particulièrement aux méthodes de spéciation. ces dernières, en favorisant la diversité des solutions candidates considérées, empêchent l'algorithme de converger trop rapidement vers des optima locaux. Ces algorithmes génétiques sont comparés avec différentes méthodes d'apprentissage de structure de réseaux bayésiens, classiquement utilisées dans la littérature. Nous mettons ainsi en avant la pertinence des approches evolutionnaires pour l'apprentissage de ces graphes d'interactions. Enfin, nous les comparons à une classe alternative d'algorithmes évolutionnaires qui s'avère particulièrement prometteuse : les algorithmes à estimation de distribution. Tous ces algorithmes sont testés et comparés sur un modèle du réseau de régulation de l'insuline de 35 noeuds dont nous tirons des jeux de données synthétiques de taille modeste. / Inferring gene regulatory networks from data requires the development of algorithms devoted to structure extraction. When only static data are available, gene interactions may be modelled by a bayesian network that represents the presence of direct interactions from regulators to regulees by conditional probability distributions. In this work, we used enhanced evolutionary algorithms to stochastically evolve a set of candidate bayesian network structures and found the model that best fits data without prior knowledge. We proposed various evolutionary strategies suitable for the task and tested our choices using simulated data drawn from a given bio-realistic network of 35 nodes, the so-called insulin network, which has been used in the literature for benchmarking. We introduced a niching strategy that reinforces diversity through the population and avoided trapping of the algorithm in one local minimum in the early steps of learning. We compared our best evolutionary approach with various well known learning algorithms (mcmc, k2, greedy search, tpda, mmhc) devoted to bayesian network structure learning. Then, we compared our best genetic algorithm with another class of evolutionary algorithms : estimation of distribution algorithms. We show that an evolutionary approach enhanced by niching outperforms classical structure learning methods in elucidating the original model. Finally, it appears that estimation of distribution algorithms are a promising approach to extend this work. These results were obtained for the learning of a bio-realistic network and, more importantly, on various small datasets.

Les études d’association sur génome entier ont permis d’identifier de nombreux facteurs de risque génétiques impliqués dans des maladies complexes. Il apparaît cependant que les variants fréquents n’expliquent qu’une faible partie de l’héritabilité des maladies. Une partie non négligeable serait due à la présence de variants rares avec des effets génétiques plus forts. Tester l’association de ces variants est problématique du fait de leur faible fréquence dans la population générale. De nombreuses méthodes statistiques ont été développées avec la stratégie commune d’agréger l’information pour un groupe de variants. Cette thèse a pour objectif de comparer les principales stratégies à l’aide de simulations de différents scénarios génétiques et de l’application à de vraies données de séquençage. Nous avons aussi développé un test, appelé DoEstRare, comparant les distributions des positions des variants rares entre les cas et les témoins, afin de détecter des regroupements de variants dans des régions locales. Enfin, il a été montré qu’une structure de population est un facteur de confusion pour l’interprétation des résultats d’analyse de variants rares. Avec le recrutement de témoins pour les analyses, avec des projets tels que French Exome et VACARME, il est alors nécessaire de comprendre l’impact d’une structure à fine échelle géographique (e.g. échelle de la France) pour les différentes stratégies statistiques. La seconde partie de cette thèse consiste à évaluer cet impact au moyen de simulations de données génétiques pour des structures géographiques locales. / Genome-wide association studies have identified many common risk alleles for a wide variety of complex diseases. However these common variants explain a very small part of the heritability. A hypothesis is the presence of rare genetic variants with stronger effects. Testing the association of those rare variants is challenging due to their low frequency in populations. Many statistical methods have been developed with the strategy to aggregate the information for a group a rare variants. This thesis aims to compare the main strategies through simulating under various genetic scenarios and the application to real sequencing data. We also developed a statistical test, called DoEstRare, which can detect clustered disease-risk variants in local genetic regions, by comparing the position distributions between cases and controls. Moreover, it has been shown that population stratification represents a confounding factor in the analysis interpretations for rare variants. With the recruitment of controls, in the context of projects such as French Exome and VACARME, it is necessary to assess the impact of a very fine geographical structure (France) for different statistical strategies. The second part of this thesis consists in estimating this impact by simulating fine-scale population structures.

Titre de l'écran-titre (visionné le 10 janvier 2024) / La Transformée de Burrows-Wheeler (BWT) permet d'effectuer une excellente compression de données grâce à son tri de la séquence des caractères sources, regroupant ainsi des données similaires pour améliorer la compression. Bien que l'algorithme Move-to-Front (MTF) ne cause pas de compression en soi, la synergie qu'elle a avec l'algorithme de Huffman, classique ou amélioré, améliore la performance de compression. MTF, en augmentant la fréquence des petites valeurs dans les données codées, combiné au réarrangement des caractères effectué par BWT, crée un cadre optimal pour un codage efficace de Huffman. Néanmoins, la version classique de MTF a ses limites, car elle promeut uniformément les symboles accédés à l'avant de la liste, négligeant éventuellement les structures présentes dans le texte d'entrée. En introduisant une politique de promotion optimale qui réordonne minutieusement les symboles selon les modèles de données inhérents, on peut accentuer l'asymétrie de la distribution des valeurs, renforçant la compatibilité avec l'algorithme de Huffman. Cette méthode améliorée a démontré sa capacité à compresser des images complexes, non linéaires, avec une efficacité notable, bien que l'avantage obtenu diminue chez des images à la géométrie plus simple. / The Burrows-Wheeler Transform (BWT) allows for excellent data compression due to its sorting of the source character sequence, grouping similar data to enhance compression. Although the Moveto-Front (MTF) algorithm does not cause compression in itself, its synergy with the classic or enhanced Huffman algorithm improves compression performance. MTF, by increasing the frequency of small values in coded data, combined with the character rearrangement performed by BWT, creates an optimal framework for efficient Huffman coding. However, the classic version of MTF has its limits, as it uniformly promotes accessed symbols to the front of the list, possibly neglecting structures present in the input text. By introducing an optimal promotion policy that carefully reorders symbols according to inherent data patterns, one can accentuate the asymmetry of value distribution, enhancing compatibility with the Huffman algorithm. This improved method has demonstrated its ability to compress complex, non-linear images with notable efficiency, although the advantage obtained decreases for images with simpler geometry.

Cette thèse regroupe une série de travaux concernant la structure et la dynamique des réseaux génétiques. Nous proposons tout d'abord une méthode de conception de réseaux génétiques par évolution in silico. Cette procédure vise à concevoir des motifs réalisant une fonction donnée sans aucune contrainte sur leurs structures a priori. L'algorithme a permis de trouver de nombreux motifs originaux et connus. Une comparaison avec les réseaux existants ainsi que diverses extensions possibles du champ d'application de l'algorithme sont proposées. Nous étudions dans une seconde partie les propriétés d'un motif fréquemment trouvé par cet algorithme et sur représenté dans les réseaux naturels. Ce module de rétroaction mixte (``Mixed Feedback Loop'' ou MFL) est constitué de deux protéines A et B, la protéine A régulant la transcription du gène b, les deux protéines formant un dimère inactif. Une analyse mathématique détaillée de ce module est proposée. En particulier, nous montrons que ce module peut se comporter soit comme un commutateur génétique bistable, soit comme un oscillateur. Un diagramme de phase ainsi qu'une description mathématique précise du cycle de l'oscillateur sont dérivés analytiquement. Enfin, dans une troisième partie, nous nous intéressons plus particulièrement à des exemples biologiques d'oscillateurs génétiques : les horloges circadiennes. Les propriétés générales de ces oscillateurs sont rappelées et un modèle pour l'horloge circadienne de Neurospora crassa, basé sur le réseau MFL, est proposé. En particulier, nous montrons l'importance d'une seconde boucle de rétroaction pour la robustesse des oscillations face à la variation des paramètres.

Bien que certaines règles générales aient été déterminées pour la conception de joints tubulaires collés structuraux, aucune procédure systématique d'optimisation ne permet de déterminer la nature des configurations optimales ou les règles de conception du joint qui sont propres à l'application envisagée. Dans ce contexte, l'objectif principal de cette Thèse est d'élaborer une procédure d'optimisation multiobjectif qui permet d'identifier des configurations globalement optimisées de joints tubulaires collés à simple recouvrement soumis à différents types de chargements simples et à un chargement combiné. La procédure d'optimisation proposée se détaille en quatre étapes : 1) identifier les propriétés et loi de comportement des matériaux pour toutes les pièces qui forment le joint, 2 ) élaborer un modèle numérique d'analyse par éléments finis dans lequel toutes les dimensions géométriques constituent des paramètres dimensionnels, 3) réaliser une étude paramétrique pour identifier les paramètres qui influent de façon non négligeable les fonctions objectif impliquées dans les études d'optimisation subséquentes et 4) définir le problème d'optimisation, c'est-à-dire les variables d'optimisation, les fonctions objectif et les fonctions de contrainte, et exécuter les études d'optimisation. Cette procédure est employée pour réaliser un total de 17 études d'optimisation pour un joint tubulaire collé à simple recouvrement soumis à un chargement en traction pure (4), en torsion (2) et en flexion ordinaire (4) de même qu'à un chargement combiné (7). Les résultats de ces études fournissent de 20 à 229 configurations optimales et permettent de faire ressortir des règles de conception propres à l'application du joint. Les originalités apportées par cette Thèse ont principalement trait à la généralité de l'approche proposée pour la recherche d'une conception optimale d'un joint tubulaire collé. Plus spécifiquement, l'introduction de paramètres dimensionnels qui définissent l'entièreté du modèle du joint, la considération de plusieurs fonctions objectif conflictuelles dans l'optimisation sans accorder d'importance relative à chacune d'entre elles et l'application d'un chargement composé d'une combinaison de chargements simples (traction, torsion et flexion) constituent les éléments d'originalité de cette Thèse.

Les cellules vivantes peuvent être considérées comme des systèmes dynamiques. Ses propriétés dynamiques sont essentiellement régulées par des réseaux génétiques. Ce travail de thèse est motivé par l’existence de comportements dynamiques récurrents des réseaux génétiques tels que les oscillations, et s’articule autour de trois études. La première étude concerne le rôle des délais qui sont des ingrédients clés des oscillations. Dans la modélisation déterministe, le délai est modélisé comme délai explicite ou délai réactionnel. En étudiant un réseau génétique comprenant un gène auto-réprimé qui contient divers délais, nos résultats montrent analytiquement le principe de combinaison des divers délais et les influences différentes des délais explicites et réactionnels sur les oscillations. La seconde étude s’intéresse à l’impact des fluctuations moléculaires. Nous proposons un développement de cumulants de l’équation maîtresse et l’appliquons au circuit de gène auto-réprimé. Nous trouvons que les fluctuations modifient significativement les moyennes des quantités moléculaires prévues par les modèles déterministes, et induisent les oscillations. La troisième étude concerne les effets dynamiques de la pause des RNA Polymérases sur la transcription qui est modélisée par le modèle TASEP. Pour des durées des pauses intermédiaires et longues pour lesquelles l’approche de champ moyen n’est pas validée, nous parvenons néanmoins à une bonne compréhension des différents mécanismes qui contrôlent la dynamique de transcription et obtenons une description quantitative du taux de transcription en bon accord avec les simulations numériques. / Living cells can be viewed as dynamical systems and cellular dynamical properties essentially reply on genetic networks. This thesis work is motivated by one striking dynamical behavior of genetic networks, oscillation, and mainly includes three studies. The first study is about the delay that is one of key ingredients of biological oscillation. In mathematical modeling, delay is usually modeled as explicit delay or reaction delay. By studying a minimal genetic network, a self-repressing gene involving various delays, our analytical results reveal the combination principle of various delays and different dynamical influences of explicit and reaction delays on oscillations. The second study is to investigate the dynamical influences of molecular fluctuations on the oscillatory behavior. We develop a cumulant expansion of the master equation and apply it to the self-repressing gene circuit. We find that fluctuations shift significantly the averages of molecular quantities predicted by deterministic models and induce oscillations. In the third study, we investigate the dynamical effects of RNA Polymerase pausing on transcription in using TASEP model. In the limit case where pause duration is short, we can still construct a mean-field model to analyze the transcription rate and site occupation. In the general case where mean-field approach no long applies, we obtain a good understanding of various mechanisms driving the transcription dynamics over the entire range of pause duration, and in particular a theoretical prediction of transcription rate that agrees well with numerical simulations is given.

Les réseaux génétiques, constitués de gènes qui interagissent entre eux par l'intermédiaire de protéines régulatrices modulant leurs activités, sont des systèmes non linéaires qui présentent une variété de comportements dynamiques tels que la multistabilité ou les oscillations. Le développement des approches systémiques en biologie a permis l'identification de modules génétiques dont le comportement est quantitativement modélisable de sorte que leur fonction et leur structure puissent être étudiées et comprises. Notre expérience des systèmes non linéaires, ainsi que de la modélisation de systèmes expérimentaux, nous a conduit à l'étude de réseaux minimaux ayant la capacité d'osciller.Tout d'abord, nous avons revisité la dynamique d'un gène réprimé par sa propre protéine dans le cas où le taux de transcription ne s'adapte pas instantanément à la concentration en protéine mais est une variable dynamique. En effet, de nouvelles techniques de détection in vivo de l'ARN ont mis en évidence les salves de transcription d'un gène dans une cellule vivante. Nous avons obtenu un critère analytique pour l'apparition des oscillations entretenues et avons trouvé qu'elles nécessitent des mécanismes de dégradation moins non linéaires que pour une régulation infiniment rapide. Les prédictions obtenues par une approche déterministe ont été confirmées par des simulations stochastiques.Nous avons ensuite étudié un modèle mathématique minimal d'oscillateur circadien qui ajuste de façon surprenante les profils d'expression de deux gènes centraux de l'horloge de l'algue verte microscopique Ostreococcus tauri, TOC1 et CCA1. Outre cet accord entre théorie et expérience, nous avons constaté que le meilleur ajustement des données d'expression enregistrées en alternance jour/nuit est obtenu lorsqu'aucun paramètre du modèle ne dépend de l'intensité lumineuse, comme si l'oscillateur n'était pas sensible au cycle jour/nuit. Nous avons montré que ce phénomène contre-intuitif est en fait compatible avec un couplage à la lumière restreint à une fenêtre temporelle courte et judicieusement placée dans la journée. Cela confère à cette horloge circadienne une grande robustesse, de telle sorte que l'oscillateur est à la fois sensible à un éventuel déphasage nécessitant une remise à l'heure, et insensible aux fluctuations de l'intensité de la lumière du jour. / Networks of genes interacting via regulatory proteins modulating their activities are highly nonlinear systems wich display a variety of dynamical behaviour, such multistability or oscillations. The development of systemic approaches in biology has put emphasis on identifying genetic modules whose behavior can be modeled quantitatively so that their function and structure can be studied and understood. Our experience in nonlinear systems and modeling of experimental systems has led us to study minimal oscillating networks. First, we have revisited the dynamics of a gene repressed by its own protein in the case where the transcription rate does not adapt instantaneously to protein concentration but is a dynamical variable. Indeed, burst-like gene transcription has been monitored with new in vivo technique for tracking single-RNA molecule. We have derived analytical criteria for the appearance of sustained oscillations and found that they require degradation mechanisms much less nonlinear than for infinitely fast regulation. Deterministic predictions are confirmed by stochastic simulations of this minimal genetic oscillator. Secondly, we have studied a minimal mathematical model of a circadian oscillator, wich is in surprisingly good agreement with expression profiles of two central clock genes TOC1 and CCA1 of the microscopic green alga Ostreococcus tauri. We not only found that this two-gene transcriptional loop model can reproduce almost perfectly transcript and protein profiles but observed that excellent adjustment of data recorded under light/dark alternation is obtained when no model parameter depends on light intensity. Furthermore, we have shown that this paradoxical behaviour is in fact compatible with a coupling to light that is confined to short temporal windows and judiciously scheduled during the day. This circadian clock is robust in that the oscillator is both sensitive to phase shifts when resetting is required and insensitive to daylight fluctuations.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.