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Développement de nouveaux systèmes de délivrance de substances actives administrées par la voie transcutanée

Esposito, Cloé 10 1900 (has links)
Le développement de nouveaux systèmes pour l’administration de médicaments par la voie transcutanée ne cesse de susciter un intérêt croissant pour élaborer de nouvelles stratégies visant à traverser la barrière du stratum corneum et transporter efficacement les agents thérapeutiques à travers la peau. Bien que l’administration par voie orale soit la plus favorable chez les patients, une faible biodisponibilité est souvent rencontrée pour certains médicaments et notamment pour les produits biopharmaceutiques. Ainsi, la peau représente un site accessible et pratique pour l’absorption de médicaments, mais détient un potentiel encore sous-estimé comme voie alternative à l’administration par voie orale. La conception de systèmes d'administration parentérale prolongée de médicaments capables de contrôler la libération du médicament au long terme et réduire la fréquence d’administration des médicaments pourrait présenter une option de traitement attrayante. Parmi les systèmes d’implants se formant in situ, les implants d’organogel offrent de nombreux avantages pour libérer au long terme une grande variété de molécules médicamenteuses et notamment des substances actives lipophiles piégées dans les huiles gélifiées. Cependant si l’objectif visé est une administration minimalement invasive et rapide de substances actives, les timbres de microaiguilles dissolvant dans la peau seraient d’un grand intérêt en raison de leur auto-administration, leur sécurité d’emploi et leur capacité à administrer des médicaments à base de peptides. Malgré les effets bénéfiques de ces deux nouveaux systèmes d’administration, les rôles exacts de la composition des organogels et des paramètres géométriques des microaiguilles hydrosolubles sur la libération de médicaments restent peu explorés. Le premier objectif principal de cette thèse était de déterminer l’effet de la composition des organogels se formant in situ par rapport au pourcentage massique en organogélifiant de bas poids moléculaire (acide 12-hydroxystéarique, 12-HSA) et de l’ajout de tensioactif (polysorbate 80) dans le système sur le taux de libération de substances actives hydrophile (acyclovir) et lipophile (clotrimazole). De plus, l'influence des paramètres de composition de ces organogels sur l'induction d'effets toxiques au niveau des fibroblastes de prépuce humain a également été étudiée. Pour ce faire, des systèmes d’organogel formant un dépôt sous-cutané à base de 12-HSA ont été développés en utilisant une faible quantité de solvant organique miscible à l’eau (N-méthyl-2-pyrrolidone) en tant qu’agent inhibant partiellement la gélation, favorisant ainsi l’injection des formulations. Au contact du milieu aqueux, les molécules de 12-HSA ont précipité en immobilisant simultanément l’huile et la substance active en son sein. Une augmentation du pourcentage massique en 12-HSA a conduit à une augmentation de la résistance du gel à la déformation grâce à la formation d’une structure de réseau en trois dimensions complexe. Cependant, l’ajout de polysorbate 80 dans le système a conduit à une structure plus fluide (de faible résistance) diminuant la capacité d’injectabilité des formulations et augmentant l’érosion du gel en surface. Ce dernier phénomène étant amplifié avec un plus faible pourcentage massique en 12-HSA. Les organogels de 12-HSA ont montré diminuer significativement les taux de libération au long terme de l’acyclovir comparé aux formulations de clotrimazole in vitro et ex vivo à travers la peau de porc excisé. La toxicité cellulaire était dépendante du pourcentage massique en 12-HSA et du type de culture cellulaire utilisée. En effet, les effets cytotoxiques étaient plus élevés en augmentant la quantité de 12-HSA dans l’implant pour une sensibilité plus élevée dans la culture cellulaire tridimensionnelle que dans celle bidimensionnelle. Ces résultats semblent néanmoins influencés par le type d’huile utilisé et son potentiel cytotoxique. Le deuxième objectif principal de cette thèse était de déterminer l’effet de la hauteur des microaiguilles en forme de pyramide et solubles dans l’eau sur le taux de libération d’un peptide modèle, le growth hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6). À cet effet, les microaiguilles ont été préparées par micro-moulage à l’aide de deux polymères biocompatibles hydrosolubles approuvés par la Food and Drug Agency (FDA), l’alcool polyvinylique (PVA) et polyvinylpyrrolidone (PVP). Les timbres de microaiguilles ainsi développés permettaient de pénétrer efficacement dans la peau de porc tout en libérant la molécule encapsulée à l’interface entre l’épiderme et le derme supérieur. La quantification du GHRP-6 dans différentes matrices (peau, microaiguilles, plasma) a pu être réalisée grâce à une méthode analytique robuste et sensible utilisant la chromatographie liquide ultra performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Les études de libération du GHRP-6 ex vivo sur la peau de porc ont montré que le taux de libération du GHRP-6 était plus élevé au long terme pour une hauteur en aiguille plus grande (800 µm contre 500 µm) tout en permettant d’augmenter l’encapsulation du GHRP-6 dans le système. En conclusion, ces résultats suggèrent que les organogels de 12-HSA pourraient constituer une approche prometteuse pour l’administration prolongée de substance active et notamment celles hydrophiles. Toutefois, les formulations développées devront être efficaces in vivo tout en minimisant les effets toxiques par l’utilisation d’huiles plus biocompatibles. Pour une libération rapide de substances actives, les timbres de microaiguilles représentent une avenue très prometteuse notamment pour les médicaments innovants de nature peptidique. Leur efficacité pour la libération de GHRP-6 et de leurs dérivés azapeptides devra être confirmée lors d’études in vivo (pharmacocinétique, pharmacodynamique, biodistribution), ce qui pourrait constituer une avancée dans l’administration de thérapie à base de peptides pour la gestion de l’inflammation chronique. / The development of novel transcutaneous drug delivery systems has gained increasing interest, with the focus on overcoming the stratum corneum barrier and efficiently transport therapeutic agents through the skin. Although oral administration is the most favorable route for patients, low bioavailability is often reported for certain drugs and especially for biopharmaceuticals. Accordingly, the skin represents an accessible and convenient site for drug absorption, but has yet to fully achieve its potential as an alternative to oral delivery. The design of parenteral sustained drug delivery systems capable of controlling long-term delivery of drugs and reducing the frequency of drug administration could present an attractive treatment option. Among in situ forming implants, in situ forming organogels offer many advantages such as controlled-release of a wide variety of drug molecules over a longer period of time, including lipophilic active substances trapped within gelled oil solutions. However, if the objective is the rapid administration of active substances, minimally invasive, dissolving microneedle patches would be of great interest due to their self-administration, their safety and their ability to deliver peptide-based drugs. Despite the beneficial effects of these two new delivery systems, the exact roles of the composition of organogels and geometrical parameters of microneedles on drug delivery are largely understudied. The first main objective of this thesis was to determine the effect of the composition of in situ forming organogels with respect to the organogelator concentration (12-hydroxystearic acid, 12-HSA) and the addition of a nonionic surfactant (polysorbate 80) to the system on the release rate of a hydrophilic (acyclovir) and a lipophilic (clotrimazole) active substances. In addition, the toxic effects of these organogels of different compositions on human foreskin fibroblasts were also studied. To do so, 12-HSA-based organogel systems forming a depot in the subcutaneous tissue have been developed using a small amount of water-miscible organic solvent (N-methyl-2-pyrrolidone) as an agent that can partially inhibit gelation, thus enhancing injectability of the formulations. Upon contact with aqueous medium, 12-HSA molecules precipitated simultaneously immobilizing the oil and the active substance therein. An increase in the concentration of 12-HSA led to an increase in the resistance of the gel to deformation thanks to the formation of a complex three-dimensional network structure. However, the addition of polysorbate 80 to the system resulted in fluid-matrix organogel (weak gel) decreasing the syringability of the formulations while increasing the erosion of the gel on the surface. The latter phenomenon is also intensified with a lower concentration of 12-HSA. 12-HSA organogels have been shown to significantly decrease acyclovir release rates for a longer time period in vitro and ex vivo through excised pig skin compared to clotrimazole formulations. Cellular cytotoxicity was dependent on the concentration of 12-HSA and the type of cell culture used. Indeed, the cytotoxic effects were higher by increasing the concentration of 12-HSA in the implant for a higher sensitivity in the three-dimensional cell culture than in the two-dimensional one. However, these results seem to be influenced by the type of oil used and its cytotoxic potential. The second main objective of this thesis was to determine the effect of dissolving pyramidal microneedles height on the release rate of a model peptide, the growth hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6). For this purpose, the microneedles were prepared by micromolding process using two water-soluble biocompatible polymers approved by the Food and Drug Agency (FDA), poly(vinyl alcohol) (PVA) and polyvinylpyrrolidone (PVP). The microneedle patches allowed the microneedles to efficiently penetrate pig skin while releasing the encapsulated molecule at the interface between the epidermis and upper dermis. The quantification of GHRP-6 in different matrices (skin, microneedles, plasma) was achieved using a robust and sensitive analytical method using ultra performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry. Ex vivo GHRP-6 release studies on pig skin showed that the release rate of GHRP-6 was higher over time for high-height microneedle (800 µm vs. 500 µm) while increasing the amount of GHRP-6 loaded in microneedles. In conclusion, these results suggest that 12-HSA organogels could constitute a promising approach as a sustained-release dosage form of active substances and in particular hydrophilic ones. However, the formulations developed must be effective in vivo while minimizing toxic effects through the use of more biocompatible oils. For a rapid release of drugs, microneedle patches represent a very promising avenue, in particular for emerging peptide drugs. Their efficacy for the release of GHRP-6 and azapeptide derivatives of GHRP-6 needs to be confirmed using in vivo studies (pharmacokinetic, pharmacodynamic, biodistribution), which may represent a breakthrough in the transdermal delivery of therapeutic peptides for the management of chronic inflammation.
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Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36

Proulx, Caroline 07 1900 (has links)
Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis. In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis. A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions. The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators. Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor. Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined. Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.
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Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36

Proulx, Caroline 07 1900 (has links)
Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis. In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis. A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions. The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators. Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor. Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined. Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.

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