L’obésité représente un problème de santé publique majeur, avec une prévalence en augmentation. Celle-ci peut s’accompagner de complications métaboliques telles que le diabète de type 2, l’hypertension artérielle, et les dyslipidémies. La chirurgie bariatrique constitue l’alternative thérapeutique de choix chez les patients obèses. La cholestérolémie est clairement améliorée chez les patients opérés, mais différemment en fonction des techniques chirurgicales pratiquées suggèrant que les mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées varient selon les méthodes chirurgicales. Notre travail réalisé chez un modèle murin, a mis en évidence une baisse de la chlolestérolémie après roux en y gastric bypass (RYGB) plus importante qu’après une sleeve gastrectomie. Le RYGB induit une augmentation de l’excrétion fécale du cholestérol via une stimulation de l’excrétion transintestinale du cholestérol (TICE) et une réduction de la capacité intestinale à absorber le cholestérol. Dans ce contexte, et en élargissant dans la prise en charge de l’hypercholestérolémie, le TICE semble être une cible thérapeutique intéressante. Parallèlement à ce travail, nous avons étudié en collaboration avec l’INSERM U913 (Dr Neunlist), l’effet précoce de la sleeve gastrectomie sur la barrière intestinale. La sleeve induit des modifications de la perméabilité et de l'expression des protéines des jonctions serrées. Ces changements accroissent la translocation du LPS dans le plasma, favorisant ainsi un état pro-inflammatoire adipocytaire. L’effet tardif de la sleeve sur la perméabilité intestinale reste à être déterminé. / Obesity is a major public health issue, with increasing prevalence. Metabolic complications such as type 2 diabetes, hypertension and dyslipidemia are frequently associated with morbid obesity. Bariatric surgery represents the therapeutic alternative of choice for these patients. Clinical studies show thatplasma cholesterol is clearly improved after surgery. Interestingly, the magnitude of reduction depends on the surgical techniques used suggesting that cellular and molecular mechanisms involved are different. Using mouse models,we demonstrated that Roux en Y Gastric Bypass (RYGB) strongly lowers plasma cholesterol compared to sleeve gastrectomy. RYGB increases fecal cholesterol excretion via the stimulation of trans intestinal cholesterol excretion (TICE) and a reduction of intestinal cholesterol absorption. In this context, and expanding in the management of hypercholesterolemia, TICE seems to be an interesting therapeutic target.In parallel with this work, we assessed, in collaboration with members of INSERM unit 913 (Dr Neunlist), the short-term effect of sleeve gastrectomy on intestinal barrier. We show that sleeve gastrectomy induces significant modifications of intestinal para and transcellular permeability by altering the expression of proteins involved in tight junctions. These changes favor plasma LPS translocation promoting a low grade pro-inflammatory state in adipose tissue. These effects of sleeve gastrectomy on intestinal permeability remain to be assessed after a longer post-surgical period.

Proefschrift Maastricht. / Lit.opg.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands en Duits.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / L'obésité est une maladie complexe qui cause de nombreux troubles physiopathologiques. La chirurgie bariatrique représente le meilleur traitement connu à ce jour contre l'obésité sévère. Parmi les chirurgies, celles dites hypoabsorptives telles que la dérivation gastrique Roux-en-Y (RYGB), la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale (BPD-DS), la dérivation duodéno-iléale simple avec gastrectomie verticale (SADI-S) sont les plus efficaces. Cependant les mécanismes impliqués dans les bénéfices métaboliques et la perte de poids à la suite de ces chirurgies restent mal compris. Le but de ce travail était d'approfondir la compréhension des mécanismes en nous focalisant sur (1) les rôles clés de certains acteurs intestinaux et moléculaires que sont le microbiote intestinal et ses produits dérivés tels que les acides gras à chaînes courtes (AGCC) et à chaînes ramifiées (AGCR) et (2) les liens entre les changements du microbiote intestinal et de l'endocannabinoïdome (eCBome). Des rats Wistar mâles nourris soit avec un régime standard de moulée de laboratoire, soit avec un régime riche en graisse ont été utilisés. Le poids corporel, la prise alimentaire, les niveaux de glucose, d'insuline et des hormones gastro-intestinales, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et peptide tyrosine tyrosine (PYY) ont été mesurés. La composition du microbiote intestinal ainsi que le contenu fécal et cécal en acides gras AGCC/R ont été étudiés avant et après les chirurgies. Les concentrations des médiateurs de l'eCBome ainsi que l'expression des gènes de l'eCBome ont été mesurées dans les différentes régions de l'intestin grêle. Comparées à la chirurgie restrictive gastrectomie verticale (SG), les chirurgies RYGB, BPD-DS, SADI-S ont entraîné une diminution du poids corporel, de la masse adipeuse, une amélioration du métabolisme du glucose et une augmentation des hormones GLP-1 et PYY. Ces effets étaient associés à des altérations du microbiote intestinal à la fois dans les fèces et dans les anses intestinales des rats nourris avec un régime standard ou avec un régime riche en graisse. Dans le premier cas, sous un régime riche en fibre et faible en graisse, nous avons observé une augmentation des proportions des bactéries du genre Bifidobacterium et une baisse des proportions des Clostridiaceae et des Peptostreptococcaceae. Dans le second cas, sous un régime riche en graisse, nous avons observé une hausse de l'abondance des Enterobacteriaceae, Sutterella et Clostridium. Ces changements dans la composition bactérienne de l'intestin ont donné lieu à une hausse de la production de propionate, butyrate, isobutyrate et isovalérate, laquelle fut associée à une augmentation de la sécrétion de PYY et aux effets métaboliques bénéfiques des chirurgies. D'autre part, les changements du microbiote intestinal étaient associés à des altérations des niveaux des médiateurs de l'eCBome qui, tous deux étaient corrélés aux améliorations des chirurgies BPD-DS et SADI-S. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent un rôle clé du microbiote intestinal, des acides gras à chaîne courte et ramifiée et des médiateurs de l'eCBome tels que l'oleoyléthanolamide (OEA) dans les bénéfices des chirurgies hypoabsorptives. / Obesity is a complex disease that causes many pathophysiological disorders. Bariatric surgery represents the best treatment for severe obesity. Among the obesity surgeries, the hypoabsorptive ones, namely Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), biliopancreatic diversion with duodenal switch (BPD-DS), single-anastomosis duodeno-ileal bypass with sleeve gastrectomy (SADI-S) are the most effective. However, the mechanisms involved in the metabolic benefits and weight loss following these surgeries remain poorly understood. The aim of this work was to further delineate the mechanisms where by hypoabsorptive bariatric procedures affect energy homeostasis by focusing on (1) the roles of intestinal and molecular players, namely the gut microbiota, its derivated products, including short-chain and branched-chain fatty acids (SCFAs and BCFAs), and (2) the links between changes in the gut microbiota and the eCBome. Male Wistar rats were fed either low-fat or high-fat diets. Body weight, food intake, glucose and insulin levels, gastrointestinal hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and peptide tyrosine tyrosine (PYY) were measured. The composition of the intestinal microbiota as well as the fecal and cecal contents of B/SCFAs were studied before and after the surgeries. The concentrations of eCBome mediators as well as the expression of the eCBome genes were measured in the different regions of the small intestine. Compared to the vertical sleeve gastrectomy (SG), RYGB, BPD-DS, SADI-S surgeries resulted in decreased body weight and fat mass, improved glucose metabolism and increased GLP-1 and PYY hormones. These effects were associated with alterations in the gut microbiota in the feces and in the small intestines of rats fed low-fat diet or high-fat diet. In the former, we observed an increase in the proportions of bacteria of the genus Bifidobacterium and a decrease in the proportions of Clostridiaceae and Peptostreptococcaceae. In the latter, we observed an increase in the abundance of Enterobacteriaceae, Sutterella and Clostridium. These changes in the bacterial composition of the gut resulted in increased production of propionate, butyrate, isobutyrate and isovalerate, which were associated with an increased PYY secretion and the beneficial metabolic effects of surgery. Notably, changes in the gut microbiota were associated with altered levels of eCBome mediators, and both were correlated with metabolic improvements of the BPD-DS and SADI-S surgeries Overall, our results suggest a key role of the gut microbiota, SCFAs and BCFAs, and eCBome mediators such as oleoylethanolamide (OEA) in the benefits of hypoabsorptive surgeries

La problématique de l’obésité a progressé au cours des dernières décennies et elle est aujourd’hui un enjeu important de santé publique à travers le monde. Un fait plus inquiétant encore; de plus en plus d’individus présentent une forme plus sévère de l’obésité s’exposant ainsi aux complications physiques et psychologiques qui en découlent. Pour une majorité de ces individus qui souffrent d’obésité sévère (Indice de masse corporelle : IMC > 40 kg/m²), les traitements conventionnels de perte de poids s’avèrent la plupart du temps inefficaces. Pour cette raison, plusieurs se tournent vers la chirurgie bariatrique pour améliorer leur condition. Depuis 2013, la gastrectomie verticale par laparoscopie (GL) est la technique chirurgicale la plus pratiquée dans le domaine bariatrique au Canada et au Québec. Bien qu’elle occasionne de faibles taux de complications et de bons résultats de perte de poids à court terme, il semble qu’elle s’accompagne d’une reprise de poids chez certains patients après deux ans post-chirurgie. Selon certains chercheurs, ce regain de poids serait en partie expliqué par les comportements alimentaires adoptés par les patients en période postopératoire. La présente étude avait donc pour objectif principal d’approfondir la compréhension de l’effet de la GL sur certains comportements et attitudes alimentaires à huit mois post-chirurgie. Pour ce faire, 76 individus ayant reçu la GL (55 femmes et 21 hommes), présentant un âge moyen de 41 ans et un IMC moyen de 48.1 kg/m², ont été recrutés à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (IUCPQ) et invités à remplir des questionnaires évaluant les comportements alimentaires avant et huit mois après la chirurgie. Les résultats des analyses de corrélation indiquent que les comportements alimentaires que présentent les participants avant et après la chirurgie ne seraient pas liés au pourcentage d’excès de poids perdu (PEP) à huit mois. Des analyses de corrélation montrent néanmoins un changement intéressant dans les patrons de relation qui lient la dépendance alimentaire (DA), la susceptibilité à la faim et la restriction; la DA et la susceptibilité à la faim étant associées négativement à la restriction en période préopératoire, alors qu’elles le sont positivement huit mois postopératoires. Les analyses de variances à mesures répétées (ANOVAS) montrent une diminution significative de la dépendance alimentaire (DA), de la désinhibition, de la restriction et de la susceptibilité à la faim huit mois après la chirurgie, alors que la préoccupation par rapport au poids demeure inchangée. Cela suggère que la perte de poids engendrée par la chirurgie ne modifie pas, du moins à court terme, les préoccupations que les patients entretiennent par rapport à leur corps et à leur poids. Une perception de soi profondément ancrée, ou encore la crainte éventuelle de reprendre du poids pourraient être en lien avec ces préoccupations, ce qui évoque l’importance d’offrir un soutien aux patients en période postopératoire.