Thesis (Ph. D.)--James Cook University, 2005. / Title from PDF title page (viewed on Dec. 3, 2006). Includes bibliographical references (p. 150-204).

Thesis (Ph. D.)--University of New South Wales, 2004. / Title from PDF title page (viewed on Mar. 25, 2006). Includes bibliographical references (p. 264-286).

Thesis (Ph.D.) -- University of Western Sydney, 2006. / A thesis presented to the University of Western Sydney, College of Health and Science, School of Biomedical and Health Sciences, in fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy. Includes bibliography.

Thesis (Ph.D.)--University of Western Sydney, Hawkesbury, 2004. / A thesis presented to the University of Western Sydney, Hawkesbury, Centre for Advanced Food Research, in fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy. Includes bibliographies.

Functional constipation (FC) is a major gastrointestional (GI) disorder which affects about 14% population worldwide. However, due to efficacy and safety concerns, more than 50% FC patients are not completely satisfied with current conventional therapies, thus alternative therapies are needed. A substantial part of FC patients have symptom of slow colonic motility, while therapy targeting a single pathway cannot benefit all of them. In this thesis, we searched for novel FC therapeutics from two distinct sources, both of which can improve colonic motility significantly: (1) MaZiRenWan (MZRW), an herb formula from Traditional Chinese Medicine (TCM); and (2) Spexin (SPX), a newly identified neuropeptide that is deregulated in FC. On the basis of efficacy validation for MZRW by randomized, placebo-controlled clinical studies, we investigated the bioactive compounds and pharmacological actions of MZRW. Firstly, a machine-learning based method, namely MOST, was developed to relate bioactive compounds with their mechanism-of-action targets. MOST demonstrated good performance in 7-fold cross-validation (over 87% accuracy) and temporal validation (over 76% accuracy). In the case laxative effect, MOST predicted that acetylcholinesterase (ACHE) was the mechanism-of-action target of aloe-emodin; in vivo studies validated this prediction. Secondly, we analyzed the bioactive compounds and mechanism-of-actions of MZRW with combination of UPLC-QTOF-MS/MS, clustering analysis, organ bath, and MOST approaches. 97 compounds were identified in MZRW extract, and 35 of them can be found in plasma and feces samples of rats with oral administration of MZRW. Chemical space analysis suggested that these compounds can be classified into component groups, while the corresponding pharmacology can be studied with representative compounds. Emodin, amygdalin, albiflorin, honokiol, and naringin were shown to induce spontaneous contractions of rat colonic smooth muscle in vitro. Biological targets in ACh-, estrogen-, prostaglandin-, cannabinoid-, and purine signaling pathways are able to explain the prokinetic effects of representative compounds and component groups. Pharmacological actions of MZRW are mixture of five classic paradigms. Thirdly, the latest results of three-armed, randomized and controlled clinical study showed that MZRW demonstrated comparable efficacy with the first line drug Senna, the first line drug for constipation in HK, during treatment period, both were better than placebo; and the efficacy was more sustainable in follow-up period when comparing that of Senna and placebo. These data suggested the unique pharmacological profile of MZRW for FC. With pharmacometabolomic analysis, we found that change of oleamide is negatively correlated (pearson r = -0.59, p<0.001) with improvement of Complete Spontaneous Bowel Movement (CSBM) in MZRW group, but not in Senna or placebo group. Oleamide is up-regulated in FC patients compared with healthy controls, and MZRW can significantly reduce oleamide in FC patients (n=30), healthy human volunteers (n=23), and in normal mice (n=12) serum, ileum, and colon. The regulation of oleamide by MZRW is possibly via augmenting FAAH-mediated degradation. Lastly, we investigated the possibility to use SPX, the newly identified, FC-associated neuropeptide to change GI motility. The deregulation of SPX has been found in several disorders including FC, however, the metabolic instability of SPX prevent it to be directly used in clinical practices. Our investigation through combination of molecular dynamics (MD) simulations and NMR analysis suggested a β-turn-helix-β-turn (βαβ) conformation for human spexin (hSPX) adopts in solution. Consistent with this conformation, cyclic analogues of hSPX with a disulfide bond between residue 1 and 13, LH101 (CWTPQAMLYLKGCQ-NH2), activated both GalR2 (EC50=1.19 μM) and GalR3 (EC50=1.56 μM) with potency comparable to wild type, and that the acetylation at the N-terminal, LH101(Ac) raises the potency EC50=0.38 μM on GalR2 and EC50=0.39 μM on GalR3. The serum half lives of LH101 (t1/2=355.7 min) and LH101(Ac) (t1/2=1973.7 min) were significantly longer than the wild type (t1/2=66.5 min), and LH101(Ac) induces the contractions of mice intestinal segment in vitro and attenuates the oleamide-induced slow GI motility in vivo. Collectively, our studies in MZRW suggested that estrogen and oleamide signaling pathways are potential new targets to develop novel therapeutics for FC, while lead compounds targeting these pathways could be found from MZRW. The final study suggested CSAs have potential to be developed as new FC therapy by targeting the galanin receptor associated pathway.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-02-29Bitstream added on 2014-06-13T20:13:51Z : No. of bitstreams: 1 carvalho_kim_me_botib.pdf: 473702 bytes, checksum: cf335e6c7efaff94811da0dd6fc60b36 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A úlcera péptica é causada por um desequilíbrio entre os fatores protetores e lesivos da mucosa. A expansão global no consumo de álcool e DAINEs têm contribuído para um aumento da incidência da doença na população. Um dos maiores problemas relativo à úlcera péptica consiste na recidiva da mesma após a terapêutica, justificando-se a busca por novos tratamentos mais eficazes. Relatos científicos mostram que os óleos essenciais derivados das plantas possuem uma variedade de atividades biológicas, tais como ansiolíticos, antioxidantes, antiinflamatórios e antiulcerogênicos. Baseando-se nessa premissa resolvemos avaliar a atividade gastroprotetora do monoterpeno geraniol. Os resultados do estudo mostraram que o geraniol na dose de 7,5 mg/Kg foi efetivo no modelo de úlcera induzida por etanol absoluto com 70% de proteção. Essa ação gastroprotetora mostrou-se dependente da presença de óxido nítrico, dos grupamentos sulfidrilas e do aumento na produção de muco gástrico. No modelo de úlcera gástrica induzida por indometacina o geraniol não teve ação antiulcerogênica, sugerindo-se que a proteção desse monoterpeno esteja associada à metabólitos da via da COX, tais como: as prostaglandinas. No modelo de úlcera induzida por etanol em ratos pré-tratados com indometacina, os resultados indicaram que a gastroproteção do geraniol está relacionada com as PGs, uma vez que na presença de um inibidor da COX, ele perdeu sua proteção. Os dados apontam ainda para uma atividade antioxidante, comprovada no modelo de isquemia e reperfusão, onde o geraniol conferiu uma proteção à mucosa gástrica de 71%, e no modelo de úlcera duodenal induzida por cisteamina cuja proteção observada foi de 68%. No modelo de ligadura de piloro observou-se a ausência de atividade antisecretória gástrica e verificou-se... / A peptic ulcer is caused by an imbalance between the protective and the agressive factors of the mucosa. The global expansion in the consumption of alcohol and NSAIDs have contributed to an increased incidence of disease in the population. One of the biggest problems relative on peptic ulcer is recurrence of it after the treatment, justifying the search for new more effective treatments. Scientific reports show that essential oils derived from plants have a variety of biological activities, such as anxiolytics, antioxidants, anti-inflammatory and antiulcerogenics. Based on this assumption we decided to evaluate the gastroprotective activity of the monoterpene geraniol. The study results showed that geraniol at a dose of 7.5 mg/Kg was effective in the model of ulcer induced by absolute ethanol with 70% protection. This gastroprotective action was dependent on the presence of nitric oxide, sulfhydryl groups (SHs) and increased production of gastric mucus. In the model of gastric ulcer indomethacin-induced geraniol (7.5 mg / kg) did not had antiulcerogenic action, suggesting that protection this monoterpene is associated with metabolites of the COX pathway, such as prostaglandins. In the model of ethanol-induced ulcer in rats pretreated with indomethacin the results indicated that the geraniol's gastroprotection is related to the prostaglandins, since in the presence of a COX inhibitor, it lost its protection. The results also point to an antioxidant activity, proven in the model of ischemia and reperfusion, where geraniol gave a protection to the gastric mucosa of 71% and the model of duodenal ulcer cysteamine-induced whose protection observed was 68%. In the pylorus ligation model was observed the absence of gastric antisecretory activity and was verified through the model of activated charcoal that this monoterpene... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Aulus Cavalieri Carciofi / Banca: Lilian Rose Marques de Sá / Banca: Luciana Domingues de Oliveira / Resumo: A relação entre o envelhecimento e os componentes da dieta, carboidratos e proteínas, microbiota e produtos de fermentação no intestino, histologia e imunidade intestinal e imunidade sistêmica, são pontos importantes para a nutrição de cães, mas muito pouco estudados. Neste estudo foram analisados os efeitos da idade e das fontes de proteína e carboidrato sobre a digestibilidade dos nutrientes, produtos de fermentação, pH, microbiota e IgA das fezes, parâmetros imunológicos sanguíneos e histologia da mucosa gastrointestinal de cães. O ensaio seguiu esquema fatorial 3 x 2, com três rações e duas idades, gerando seis tratamentos experimentais. Foram empregados três blocos de 12 cães cada, sendo seis cães adultos (2,6 ± 0,9 anos) e seis idosos (10,2 ± 1,0 anos) com duas repetições por tratamento em cada bloco, totalizando seis repetições (cães) por tratamento. As rações experimentais foram: dieta com fibra insolúvel não fermentável a base de cana-de-açúcar (FC) e farinha de vísceras de frango; dieta com 30% de farelo de soja (FS), em substituição a farinha de vísceras de frango; dieta com fibra fermentável e parcialmente solúvel a base de polpa de beterraba (PBe). Os dados obtidos foram avaliados por análise de variância pelo procedimento MIXED do SAS, considerando-se os efeitos de bloco, animal e ração e suas interações. Médias foram comparadas pelo teste de Tukey (P<0,05). Os resultados de histologia da mucosa do trato digestivo foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis e o pós-teste de Dunn (P<0,05). Na dieta PBe houve interação entre idade e os coeficientes de digestibilidade aparente (CDA), sendo estes menores para os idosos (P<0,05). As contagens de colônias de anaeróbios totais, aeróbios totais, Lactobacillus spp e Bifidobacterium apresentaram interação idade e dieta (P<0,05). Para estas bactérias cães adultos alimentados com ... / Abstract: A relação entre o envelhecimento e os componentes da dieta, carboidratos e proteínas, microbiota e produtos de fermentação no intestino, histologia e imunidade intestinal e imunidade sistêmica, são pontos importantes para a nutrição de cães, mas muito pouco estudados. Neste estudo foram analisados os efeitos da idade e das fontes de proteína e carboidrato sobre a digestibilidade dos nutrientes, produtos de fermentação, pH, microbiota e IgA das fezes, parâmetros imunológicos sanguíneos e histologia da mucosa gastrointestinal de cães. O ensaio seguiu esquema fatorial 3 x 2, com três rações e duas idades, gerando seis tratamentos experimentais. Foram empregados três blocos de 12 cães cada, sendo seis cães adultos (2,6 ± 0,9 anos) e seis idosos (10,2 ± 1,0 anos) com duas repetições por tratamento em cada bloco, totalizando seis repetições (cães) por tratamento. As rações experimentais foram: dieta com fibra insolúvel não fermentável a base de cana-de-açúcar (FC) e farinha de vísceras de frango; dieta com 30% de farelo de soja (FS), em substituição a farinha de vísceras de frango; dieta com fibra fermentável e parcialmente solúvel a base de polpa de beterraba (PBe). Os dados obtidos foram avaliados por análise de variância pelo procedimento MIXED do SAS, considerando-se os efeitos de bloco, animal e ração e suas interações. Médias foram comparadas pelo teste de Tukey (P<0,05). Os resultados de histologia da mucosa do trato digestivo foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis e o pós-teste de Dunn (P<0,05). Na dieta PBe houve interação entre idade e os coeficientes de digestibilidade aparente (CDA), sendo estes menores para os idosos (P<0,05). As contagens de colônias de anaeróbios totais, aeróbios totais, Lactobacillus spp e Bifidobacterium apresentaram interação idade e dieta (P<0,05). Para estas bactérias cães adultos alimentados ... / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-29Bitstream added on 2014-06-13T20:11:35Z : No. of bitstreams: 1 000735684.pdf: 2208916 bytes, checksum: fc893d8186bcdfad48c0cff2054427eb (MD5) / A relação entre o envelhecimento e os componentes da dieta, carboidratos e proteínas, microbiota e produtos de fermentação no intestino, histologia e imunidade intestinal e imunidade sistêmica, são pontos importantes para a nutrição de cães, mas muito pouco estudados. Neste estudo foram analisados os efeitos da idade e das fontes de proteína e carboidrato sobre a digestibilidade dos nutrientes, produtos de fermentação, pH, microbiota e IgA das fezes, parâmetros imunológicos sanguíneos e histologia da mucosa gastrointestinal de cães. O ensaio seguiu esquema fatorial 3 x 2, com três rações e duas idades, gerando seis tratamentos experimentais. Foram empregados três blocos de 12 cães cada, sendo seis cães adultos (2,6 ± 0,9 anos) e seis idosos (10,2 ± 1,0 anos) com duas repetições por tratamento em cada bloco, totalizando seis repetições (cães) por tratamento. As rações experimentais foram: dieta com fibra insolúvel não fermentável a base de cana-de-açúcar (FC) e farinha de vísceras de frango; dieta com 30% de farelo de soja (FS), em substituição a farinha de vísceras de frango; dieta com fibra fermentável e parcialmente solúvel a base de polpa de beterraba (PBe). Os dados obtidos foram avaliados por análise de variância pelo procedimento MIXED do SAS, considerando-se os efeitos de bloco, animal e ração e suas interações. Médias foram comparadas pelo teste de Tukey (P<0,05). Os resultados de histologia da mucosa do trato digestivo foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis e o pós-teste de Dunn (P<0,05). Na dieta PBe houve interação entre idade e os coeficientes de digestibilidade aparente (CDA), sendo estes menores para os idosos (P<0,05). As contagens de colônias de anaeróbios totais, aeróbios totais, Lactobacillus spp e Bifidobacterium apresentaram interação idade e dieta (P<0,05). Para estas bactérias cães adultos alimentados com... / A relação entre o envelhecimento e os componentes da dieta, carboidratos e proteínas, microbiota e produtos de fermentação no intestino, histologia e imunidade intestinal e imunidade sistêmica, são pontos importantes para a nutrição de cães, mas muito pouco estudados. Neste estudo foram analisados os efeitos da idade e das fontes de proteína e carboidrato sobre a digestibilidade dos nutrientes, produtos de fermentação, pH, microbiota e IgA das fezes, parâmetros imunológicos sanguíneos e histologia da mucosa gastrointestinal de cães. O ensaio seguiu esquema fatorial 3 x 2, com três rações e duas idades, gerando seis tratamentos experimentais. Foram empregados três blocos de 12 cães cada, sendo seis cães adultos (2,6 ± 0,9 anos) e seis idosos (10,2 ± 1,0 anos) com duas repetições por tratamento em cada bloco, totalizando seis repetições (cães) por tratamento. As rações experimentais foram: dieta com fibra insolúvel não fermentável a base de cana-de-açúcar (FC) e farinha de vísceras de frango; dieta com 30% de farelo de soja (FS), em substituição a farinha de vísceras de frango; dieta com fibra fermentável e parcialmente solúvel a base de polpa de beterraba (PBe). Os dados obtidos foram avaliados por análise de variância pelo procedimento MIXED do SAS, considerando-se os efeitos de bloco, animal e ração e suas interações. Médias foram comparadas pelo teste de Tukey (P<0,05). Os resultados de histologia da mucosa do trato digestivo foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis e o pós-teste de Dunn (P<0,05). Na dieta PBe houve interação entre idade e os coeficientes de digestibilidade aparente (CDA), sendo estes menores para os idosos (P<0,05). As contagens de colônias de anaeróbios totais, aeróbios totais, Lactobacillus spp e Bifidobacterium apresentaram interação idade e dieta (P<0,05). Para estas bactérias cães adultos alimentados ...

Orientador: Clélia Akiko Hiruma-Lima / Banca: Marcos José Salvador / Banca: Luiz Claudio Di Stasi / Resumo: A úlcera péptica é causada por um desequilíbrio entre os fatores protetores e lesivos da mucosa. A expansão global no consumo de álcool e DAINEs têm contribuído para um aumento da incidência da doença na população. Um dos maiores problemas relativo à úlcera péptica consiste na recidiva da mesma após a terapêutica, justificando-se a busca por novos tratamentos mais eficazes. Relatos científicos mostram que os óleos essenciais derivados das plantas possuem uma variedade de atividades biológicas, tais como ansiolíticos, antioxidantes, antiinflamatórios e antiulcerogênicos. Baseando-se nessa premissa resolvemos avaliar a atividade gastroprotetora do monoterpeno geraniol. Os resultados do estudo mostraram que o geraniol na dose de 7,5 mg/Kg foi efetivo no modelo de úlcera induzida por etanol absoluto com 70% de proteção. Essa ação gastroprotetora mostrou-se dependente da presença de óxido nítrico, dos grupamentos sulfidrilas e do aumento na produção de muco gástrico. No modelo de úlcera gástrica induzida por indometacina o geraniol não teve ação antiulcerogênica, sugerindo-se que a proteção desse monoterpeno esteja associada à metabólitos da via da COX, tais como: as prostaglandinas. No modelo de úlcera induzida por etanol em ratos pré-tratados com indometacina, os resultados indicaram que a gastroproteção do geraniol está relacionada com as PGs, uma vez que na presença de um inibidor da COX, ele perdeu sua proteção. Os dados apontam ainda para uma atividade antioxidante, comprovada no modelo de isquemia e reperfusão, onde o geraniol conferiu uma proteção à mucosa gástrica de 71%, e no modelo de úlcera duodenal induzida por cisteamina cuja proteção observada foi de 68%. No modelo de ligadura de piloro observou-se a ausência de atividade antisecretória gástrica e verificou-se... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: A peptic ulcer is caused by an imbalance between the protective and the agressive factors of the mucosa. The global expansion in the consumption of alcohol and NSAIDs have contributed to an increased incidence of disease in the population. One of the biggest problems relative on peptic ulcer is recurrence of it after the treatment, justifying the search for new more effective treatments. Scientific reports show that essential oils derived from plants have a variety of biological activities, such as anxiolytics, antioxidants, anti-inflammatory and antiulcerogenics. Based on this assumption we decided to evaluate the gastroprotective activity of the monoterpene geraniol. The study results showed that geraniol at a dose of 7.5 mg/Kg was effective in the model of ulcer induced by absolute ethanol with 70% protection. This gastroprotective action was dependent on the presence of nitric oxide, sulfhydryl groups (SHs) and increased production of gastric mucus. In the model of gastric ulcer indomethacin-induced geraniol (7.5 mg / kg) did not had antiulcerogenic action, suggesting that protection this monoterpene is associated with metabolites of the COX pathway, such as prostaglandins. In the model of ethanol-induced ulcer in rats pretreated with indomethacin the results indicated that the geraniol's gastroprotection is related to the prostaglandins, since in the presence of a COX inhibitor, it lost its protection. The results also point to an antioxidant activity, proven in the model of ischemia and reperfusion, where geraniol gave a protection to the gastric mucosa of 71% and the model of duodenal ulcer cysteamine-induced whose protection observed was 68%. In the pylorus ligation model was observed the absence of gastric antisecretory activity and was verified through the model of activated charcoal that this monoterpene... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo: O presente trabalho foi delineado para investigar a freqüência de infecção pelo Helicobacter em cães oriundos do Biotério Central da UNESP - Campus de Botucatu - e a incidência da espécie Helicobacter pylori(Hp) nos animais. Os animais utilizados foram capturados em várias cidades, desconhecendo-se seus hábitos alimentares até a captura, mas é provável que foram pertencentes ou conviveram com pessoas de classe sócio-econômica de baixo poder aquisitivo, onde a incidência de Hp em seres humanos é mais elevada. Foram utilizados os métodos de teste rápido da urease, teste imunocromatográfico (kit H. pylori one step teste) e o método histoquímico de coloração pelo Giemsa. A coleta de material foi feita em 109 caninos sem raça definida, sendo 49 machos e 60 fêmeas. O sangue foi retirado da veia jugular e as amostras gástricas e duodenais foram obtidas por endoscopia (61/109) e pela técnica aberta (48/109). As análises, pelo teste rápido da urease e coloração pelo Giemsa, mostraram que, em 97,96% dos machos (48/49) e em 100% das fêmeas (60/60), foi detectada reação positiva para Helicobacter, sendo 99,08% (108/109) na totalidade dos animais. Não foram observadas alterações estatisticamente significativas entre os dois sexos... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The present work was delineated to investigate the infection frequency for Helicobacter in dogs originating from Central Animal House of UNESP - Campus of Botucatu - and the incidence of the species pylori in the animals. The used animals were captured in several towns, being ignored their alimentary habits until the capture, but it is probable that they belonged or they lived together with people of socioeconomic class of low purchasing power, where the incidence of H. pylori in humans is higher. The methods used were of fast urease test, immunocromatograph test (kit H. pylori one step test) and histochemical coloration method for Giemsa. The material collection was made in 109 mongrel dogs, being 49 males and 60 females. The blood was removed of the jugular vein and the gastric and duodenal samples were obtained by endoscopy (61/109) and by the open technique (48/109). The analyses for the fast test of the urease and coloration for Giemsa showed that, in 97,96% of the males (48/49) and in 100% of the females (60/60), positive reaction was detected for Helicobacter, being 99,08% (108/109) in the totality of the animals. No statistically significant alterations significant were observed between the two sexes... (Complete abstract, click electronic address below) / Orientador: Luiz Eduardo Naresse / Coorientador: Rogério Saad Hossne / Mestre