Les synoviocytes jouent un rôle crucial dans la pathogénèse des maladies articulaires chroniques, et particulièrement dans la phase de destruction ostéoarticulaire en devenant résistants à l’apoptose. Une première étude a mise en évidence une efficacité antiproliférative du cadmium minéral sur ces synoviocytes. Une preuve de concept d’un nouveau produit thérapeutique intra-articulaire à base de cadmium a été élaborée. Cette préparation pharmaceutique innovante, développée pour éviter la dissémination du cadmium minéral dans l’organisme, contenait des nanoparticules à base de cadmium, administrable sous forme liquide à température ambiante et se gélifiait à la température corporelle, en formant des micelles contenant des nanoparticules, ne traversant ainsi pas la cavité synoviale. Initialement, la reproductibilité de l’effet antiprolifératif du cadmium entre la forme minérale et les nanoparticules a été vérifiée dans un modèle in vitro de synoviocytes humains atteints de polyarthrites rhumatoïdes. Une captation différente des nanoparticules selon l’environnement inflammatoire ou pathologique des synoviocytes a été ensuite expliquée par la modification accrue de leurs morphologies. Similairement, l’effet de l’inflammation sur les propriétés physiques des vésicules, sécrétées par les synoviocytes, ont consolidé le choix des caractéristiques de la formulation. Les essais sur des modèles d’arthrite chez le rat ont permis de démontrer l’efficacité de cette nouvelle préparation originale, facilement injectable en intra-articulaire, en réduisant les scores cliniques avec une unique injection. Cette thérapie locale peut être une technique rapide et réalisable en ambulatoire / Synoviocytes play a crucial role in the pathogenesis of chronic joint diseases, particularly in the osteoarticular destruction phase by becoming resistant to apoptosis. A first study has demonstrated an antiproliferative efficacy of cadmium mineral on these synoviocytes. A proof of concept of a new intra-articular cadmium-based therapeutic product has been developed. This innovative pharmaceutical preparation, developed to prevent the spread of mineral cadmium in the body, contained cadmium-based nanoparticles, which can be administered in liquid form at room temperature and gelled at body temperature, forming micelles containing nanoparticles, thus crossing the synovial cavity. Initially, the reproducibility of the antiproliferative effect of cadmium between the mineral form and the nanoparticles was verified in an in vitro model of human synoviocytes with rheumatoid arthritis. A different uptake of nanoparticles according to the inflammatory or pathological environment of synoviocytes was then explained by the massive modification of their morphologies. Similarly, the effect of inflammation on the physical properties of the vesicles, secreted by synoviocytes, consolidated the choice of the characteristics of the formulation.Tests on arthritis models in rats have demonstrated the effectiveness of this new original preparation, easily injectable intra-articular, reducing clinical scores with a single injection. This local therapy can be a quick technique and achievable in outpatient

ObjectifsL’objectif de ce travail a été d’évaluer la faisabilité d’utiliser le gel LeGoo pour occlure temporairement les artères coronaires afin de réaliser des pontages coronariens à cœur battant initialement chez le porc puis chez l’humain. Les objectifs secondaires ont été d’étudier l’impact de l’injection du gel sur l’endothélium et le myocarde.MéthodesLa première étude a eu pour but d’évaluer la possibilité de réaliser chez le cochon des pontages coronariens sur l’artère interventriculaire antérieure ou l’artère coronaire droite avec une artère thoracique interne, et d’évaluer la fonction endothéliale des artères coronariennes au niveau de la zone d’injection du gel.La deuxième étude a analysé chez le porc la fonction endothéliale des artères thoraciques internes au niveau de la zone d’occlusion par du gel LeGoo chez le porc.Après l’obtention du marquage CE, la troisième étude a permis de prouver la faisabilité de l’utilisation de LeGoo dans la réalisation de pontages coronariens à cœur battant chez l’humain et d’évaluer l’impact myocardique de cette utilisation.La dernière étude était une étude randomisée, multicentrique, internationale, comparant l’utilisation du gel pour la réalisation des anastomoses, versus les occlusions conventionnelles par élastiques péri-coronaires. RésultatsPour la première étude, 14 cochons ont été pontés à cœur battant et sacrifiés à la 3ème h (n=8) ou au 3ème jour (n=6). L’étude de la réactivité endothéliale n’a pas mis en évidence de différence entre les artères coronaires occluses par le gel et l’artère coronaire circonflexe qui servait de témoin. L’endothélium ne présentait pas de lésions histologiques en microscopie. Les mêmes résultats ont été obtenus dans la deuxième étude, sur les 9 artères thoraciques internes qui avaient été occluses durant 15 minutes avec le gel LeGoo.Les premières utilisations humaines ont permis de réaliser 99 anastomoses chez 50 patients. Le taux de satisfaction sur la qualité de l’hémostase obtenue a été de 91%. Un patient a présenté une arythmie, qui a nécessité de dissoudre le gel et de mettre en place un shunt intra-coronaire. Un autre patient a présenté un infarctus du myocarde à J1 lié à une sténose sur l’artère thoracique interne en amont de l’anastomose, nécessitant une réfection du pontage. Les autres complications étaient identiques aux séries de la littérature.Au cours de l’étude randomisée, les temps d’anastomoses étaient plus courts dans le groupe LeGoo que dans le groupe élastiques (12,8 ± 4,7 min vs 15,4 ± 6 min, p<0,001). Les écarts étaient de 2 minutes environ pour les territoires antérieurs et de 4 minutes pour les territoires latéraux et postérieurs. Le taux de satisfaction pour l’hémostase était de 88% avec le gel alors qu’il était de 60% avec les élastiques (p<0,0001). Les autres critères péri- opératoire étaient statistiquement identiques. Conclusions L’utilisation du gel LeGoo (Poloxamer 407) permet de réaliser des anastomoses en diminuant les temps d’occlusion et de manière sécuritaire sans altérer les fonctions de l’endothélium coronarien. / ObjectifsThe objective of this work is to assess the feasibility of using the LeGoo gel to occlude the coronary arteries temporarily, to facilitate the performance of coronary bypass (off-pump technique), initially in pigs then in human. A Secondary objective was to evaluate the impact of the injection on the endothelium and myocardium.MethodesThe first study evaluated in pigs the feasibility of using LeGoo, while performing coronary bypass on the left anterior descending or on the right coronary artery and to evaluate the endothelial function of coronary arteries occluded by the gel.The second study analyzed endothelial function of internal thoracic arteries, in the area occluded by the gel.After obtaining the CE mark, a third study demonstrated the feasibility of the utilisation of LeGoo for temporary coronary artery occlusion during the performance of beating heart coronary bypass surgery in human.The last study was a randomized, multicenter and international clinical study that compared the gel with conventional vessel loop during the performance of off-pump coronary artery bypass anastomoses.ResultsIn the first study 14 pigs received coronary bypass and were sacrificed after 3 hours (n=8) or 3 days (n=6). The study of endothelial reactivity did not reveal any difference between the coronary arteries occluded by the gel and the circumflex coronary artery, which served as a control. The endothelium showed no histological damage. Identical observations were made on the 9 internal thoracic arteries, used in the second study and occluded during 15 minutes by a LeGoo plug.In the first human use, 99 anatomoses were performed in 50 patients. The level of satisfaction on the quality of haemostasis was 91%. One patient presented arrhythmia which required the introduction of an intracoronary shunt after rapid dissolution of the gel. Another patient had a myocardial infarct on day 1 associated with stenosis on the internal thoracic artery upstream of the anastomosis, requiring a refection of this bypass (new off pump procedure). Other complications were identical to what is reported in the literature.In the randomised study, anastomoses times were shorter in LeGoo group than with vessel loops (12,8 ± 4,7 min vs 15,4 ± 6 min, p<0,001). The differences were 2 minutes for anterior bypass and 4 minutes for the lateral and posterior territories.The satisfaction rate of haemostasis was 88% with the gel against it was 60.7% with the vessel loop (p<0,0001). Other peri-operative measurements were statistically identical between the 2 groups.ConclusionsLeGoo (a poloxamer based formulation) can be used safely for the performance of coronary anastomoses. Anastomotic times are shorter than with traditional vessel loops, without any alteration of the endothelial function.