Das Glioblastom (GBM) repräsentiert den am schwierigsten zu behandelnden primären soliden Tumor des Zentralnervensystems dar, trotz der intensiv wachsenden Zahl von Studien zu seinen molekularen und zellulären Eigenschaften. Obwohl die GBM-Therapie aggressiv ist und chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie umfasst, ist ein Wiederauftreten des Tumors unvermeidlich. Die GBM-Behandlungsresistenz ist mit genetischer und zellulärer Heterogenität sowie phänotypischer Plastizität verbunden. Um das Verständnis der Heterogenität des Glioblastoms zu vertiefen, haben wir maßgeschneiderte genetische Tracing-Strategien für subtypspezifische Transkriptionszustände aus Glioblastom-Patientensignaturen entwickelt. In GBM-Zellen ermöglichte uns unsere neuartige Technologie, intrinsische und nicht-zellautonome Bestimmungsfaktoren von Zellzuständen zu identifizieren. In vitro und in vivo konnten wir zeigen, dass sich der mesenchymale GBM-Subtyp als adaptive Identität in Gegenwart von Mikroumgebungssignalen ausbildet und durch Entzündungs- und Differenzierungsprogramme reguliert wird. Wir haben gezeigt, dass die Ausbildung eines mesenchymalen Zellzustand adaptiv und reversibel ist und durch verschiedene Auslöser wie externer Signaltransduktion und ionisierende Strahlung mit teilweise überlappenden transkriptionellen Signaturen eingenommen werden kann. Insbesondere konnten wir mithilfe synthetischer Locus-Kontrollregionen (sLCRs) eine Interaktion zwischen Zellen des angeborenen Immunsystems und Glioma-Zellen aufdecken, wodurch die Tumorzellen in einen mesenchymalen Zustand versetzt wurden, der mit einer erhöhten Resistenz gegen Chemotherapie verbunden ist. Hier bauen wir auf diesem innovativen Ansatz auf, um Übergänge von Zellzuständen in komplexen biologischen Umgebungen zu verfolgen, mit einem Schwerpunkt auf der zellulären Wechselwirkung zwischen gesunden und Tumorzellen im Zusammenhang mit phänotypischer Plastizität und therapeutischer Resistenz. Darüber hinaus bietet diese Methode ein breites translationales Potenzial für die Anwendung auf andere Forschungsgebiete, einschließlich der Entwicklungsbiologie oder der regenerativen Medizin. / Glioblastoma (GBM) remains the most difficult primary solid tumor of the central nervous system despite the intensively growing body of research on its molecular and cellular characteristics. Whereas GBM treatment is aggressive and involves surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy, tumor recurrence is unavoidable. GBM treatment resistance is associated with genetic and cellular heterogeneity, as well as phenotypic plasticity. To improve understanding of Glioblastoma heterogeneity, we developed custom genetic tracing strategies for subtype-specific transcriptional states from Glioblastoma patient signatures. In GBM cells, our novel technology enabled us to identify intrinsic and non-cell autonomous determinants of cell fate commitment. In vitro and in vivo, we discovered that the mesenchymal GBM adapts in the presence of microenvironmental signaling and is regulated by inflammatory and differentiation programs. We demonstrated that cell fate commitment towards a mesenchymal state is adaptive and reversible and occurs through partially overlapping transcriptional responses, including external signaling and ionizing radiation. Importantly, using synthetic locus control regions (sLCRs), we were able to uncover crosstalk between innate immune cells and glioma-initiating cells, directing the tumor cells into a mesenchymal state linked to increased resistance to chemotherapy. Here, we build on this innovative approach to trace cell fate transitions in complex biological settings, with a focus on the cellular crosstalk between malignant and non-tumor cells in the context of phenotypic plasticity and therapeutic resistance. Beyond that, this method offers the broad translational potential to be applied to other fields of research, including developmental biology or regenerative medicine.

Le capricorne asiatique Anoplophora glabripennis est un exemple d’insecte ayant bénéficié du commerce international depuis l’Asie pour envahir une partie de l’Amérique du Nord où il est présent depuis les années 1990, et de l’Europe où sa présence a été détectée au début des années 2000. Cette espèce hautement polyphage se développe dans les arbres urbains et peut causer leur mort, soulignant l’importance du contrôle de sa population. En utilisant une approche pluridisciplinaire sur la base du modèle A. glabripennis, cette thèse vise à apporter de nouveaux éléments pour la compréhension globale des invasions biologiques. Dans un premier temps, j’ai cherché à retracer son cheminement dans le monde. Dans un second temps, j’ai cherché à savoir si certaines de ses caractéristiques biologiques avaient contribué au succès de son invasion. Enfin, j’ai abordé la question de l’impact écologique d’A.glabripennis en me focalisant sur les modifications de la faune de xylophages que sa présence aurait pu entrainer. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis de mettre en évidence une invasion complexe incluant plusieurs introductions ainsi qu’un scénario de tête de pont entre l’Amérique du Nord et l’Europe. Il apparait également que certains traits de l’espèce ont contribué à modeler son schéma de distribution. Sa résistance au stress thermique notamment a probablement favorisé son installation sous des climats variés. Par ailleurs, la dispersion naturelle d’A. glabripennis semble très limitée, mais mes résultats indiquent que l’espèce n’est pas restreinte par ses capacités physiologiques pour disperser. Enfin, l’étude préliminaire des faunes envahies ne révèle pas pour le moment d’effet de l’espèce sur les autres Cérambycidés. Au regard des autres cas d’invasion documentés, le cas d’A.glabripennis souligne donc la diversité des caractéristiques des espèces devenant invasives, et confirme la difficulté d’en dresser un portrait type. / The Asian longhorned Beetle Anoplophora glabripennis provides a good example of insects that benefited from international trade from Asia. It partly invaded North America, where it has been present since the 1990s, and Europe where its presence was detected in the early 2000s. This highly polyphagous species develops in urban trees and can cause their death, highlighting the importance of its management. The aim of this thesis was to use a multidisciplinary approach to study the invasion of A. glabripennis in order to bring new elements to the global understanding of biological invasions. I therefore first wanted to retrace its invasion route through the world. Secondly, I sought to know whether some of its biological characteristics had contributed to the success of its invasion. Finally, I addressed the question of the ecological impact of A. glabripennis by focusing on the alterations of the xylophagous fauna that its presence could have caused. The results obtained in this thesis revealed a complex invasion which includes several introductions as well as a bridgehead scenario between North America and Europe. It also appeared that some traits of the species contributed to shaping its distribution pattern. Notably, its resistance to thermal stress probably favored its installation in various climates. Furthermore, the natural dispersion of A. glabripennis seems very limited, but my results indicated that the species is not limited by its physiological capacities to disperse. Finally, the preliminary study of the invaded fauna did not reveal any effects of the species on the other Ceramycidae for the moment. In the light of the other cases of invasion documented, the case of A. glabripennis highlights the diversity of the characteristics of species becoming invasive, and confirms the difficulty of drawing a typical portrait.