A utilização de metodologias Bayesianas tem se tornado freqüuente nas aplicações em Genética, em particular em mapeamento de QTLs usando marcadores moleculares. Mapear um QTL implica em identificar sua posição no genoma, bem como seus efeitos genéticos. A abordagem Bayesiana combina, através do Teorema de Bayes, a verossimilhança dos dados fenotípicos com distribuições a priori atribuídas a todos os parâmetros desconhecidos (número, localização e efeito do QTL) induzindo distribuições a posteriori a respeito dessas quantidades. Métodos de mapeamento Bayesiano podem tratar o número desconhecido de QTLs como uma variável aleatória, resultando em complicações na obtençãao da amostra aleatória da distribuição conjunta a posteriori, uma vez que a dimensão do espaço do modelo pode variar. O Método MCMC com Saltos Reversíveis (MCMC-SR), proposto por Green(1995), é excelente para explorar distribuições a posteriori nesse contexto. O método proposto foi avaliado usando dados simulados no WinQTLCart, onde o maior objetivo foi avaliar diferentes prioris atribuídas para o número de QTLs. / The use of Bayesian methodology in genetical applications has grown increasingly popular, in particular in the analysis of quantitative trait loci (QTL) for studies using molecular markers. In such analyses the aim is mapping QTLs, estimating their locations in the genome and their genotypic effects. The Bayesian approach proceeds by setting up a likelihood function for the phenotype and assigning prior distributions to all unknowns in the problem (number of QTL, chromosome, locus, genetics effects). These induce a posterior distribution on the unknown quantities that contains all of the available information for inference of the genetic architecture of the trait. Bayesian mapping methods can treat the unknown number of QTL as a random variable, which has several advantages but results in the complication of varying the dimension of the model space. The reversible jump MCMC algorithm offers a powerful and general approach to exploring posterior distributions in this setting. The method was evaluated by analyzing simulated data, where the major goal was evaluate if different priors distributions on the QTL numbers.

A utilização de metodologias Bayesianas tem se tornado freqüuente nas aplicações em Genética, em particular em mapeamento de QTLs usando marcadores moleculares. Mapear um QTL implica em identificar sua posição no genoma, bem como seus efeitos genéticos. A abordagem Bayesiana combina, através do Teorema de Bayes, a verossimilhança dos dados fenotípicos com distribuições a priori atribuídas a todos os parâmetros desconhecidos (número, localização e efeito do QTL) induzindo distribuições a posteriori a respeito dessas quantidades. Métodos de mapeamento Bayesiano podem tratar o número desconhecido de QTLs como uma variável aleatória, resultando em complicações na obtençãao da amostra aleatória da distribuição conjunta a posteriori, uma vez que a dimensão do espaço do modelo pode variar. O Método MCMC com Saltos Reversíveis (MCMC-SR), proposto por Green(1995), é excelente para explorar distribuições a posteriori nesse contexto. O método proposto foi avaliado usando dados simulados no WinQTLCart, onde o maior objetivo foi avaliar diferentes prioris atribuídas para o número de QTLs. / The use of Bayesian methodology in genetical applications has grown increasingly popular, in particular in the analysis of quantitative trait loci (QTL) for studies using molecular markers. In such analyses the aim is mapping QTLs, estimating their locations in the genome and their genotypic effects. The Bayesian approach proceeds by setting up a likelihood function for the phenotype and assigning prior distributions to all unknowns in the problem (number of QTL, chromosome, locus, genetics effects). These induce a posterior distribution on the unknown quantities that contains all of the available information for inference of the genetic architecture of the trait. Bayesian mapping methods can treat the unknown number of QTL as a random variable, which has several advantages but results in the complication of varying the dimension of the model space. The reversible jump MCMC algorithm offers a powerful and general approach to exploring posterior distributions in this setting. The method was evaluated by analyzing simulated data, where the major goal was evaluate if different priors distributions on the QTL numbers.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Um estudo sugere que o fenótipo da periodontite agressiva localizada está ligado a região 1q25. O objetivo do presente estudo foi aperfeiçoar o mapeamento genético da periodontite agressiva na região cromossômica supracitada em famílias clinicamente bem caracterizadas segregando a doença. A hipótese deste estudo é que variações genéticas localizadas no cromossomo 1 entre as regiões 1q 24.2 e 1q 31.3 contribuem para o fenótipo da periodontite agressiva. Como objetivos específicos, determinamos o modo de herança da periodontite agressiva através de análise de segregação, e verificamos a existência de ligação e/ou associação entre a região 1q 24.2-1q 31.3 e a periodontite agressiva. A análise de segregação foi executada no programa SEGREG do pacote SAGE versão 5.4.2 com base nos dados dos pedigrees das primeiras 74 famílias recrutadas neste estudo, totalizando 475 indivíduos (média de 6.4 indivíduos por família) de origem geográfica similar. Assumiu-se a herança Mendeliana como um locus autossômico com 2 alelos A e B, onde o alelo A estava associado ao fenótipo relevante. Cinco modos de transmissão (não homogêneo, Mendeliano homogêneo, homogêneo geral, semigeral, heterogêneo geral) foram testados assumindo que a prevalência da periodontite agressiva é de 1% sob o Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Foram coletadas amostras de saliva de 54 das 74 famílias recrutadas, totalizando 371 amostras de saliva para a extração do DNA genômico. 21 polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) foram selecionados dentro da região proposta e analisados por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os genótipos foram obtidos pelo método TaqMan. A análise não paramétrica de ligação familial foi executada com o Programa Merlin. As detecções de transmissão (associação) foram executadas com os programas FBAT e PLINK. O modo de herança mais adequado para cada teste de susceptibilidade dos alelos executado foi o modelo semigeral (p=0,31). Este modelo de transmissão sugere que os alelos de risco para a periodontite agressiva são transmitidos pelos pais heterozigotos, fornecendo suporte para a hipótese que variantes genéticas exercem um papel importante na patogênese da periodontite agressiva e que poucos loci com efeitos relativamente pequenos contribuem para a doença, independente da interação com fatores ambientais. Os resultados mostram uma associação estatisticamente significante entre os SNPs rs1935881 (G>A) e rs1342913 (A>G) localizados no gene FAM5C e a periodontite agressiva (p=0,03). O sequenciamento das regiões codificantes de FAM5C não apresentaram mutação, mas foram encontradas duas mutações em íntrons do gene FAM5C próximas aos SNPs rs57694932 (A>G) e rs10494634 (A>T). Estas variantes não estão associadas a periodontite agressiva nesta população. Por outro lado, o haplótipo rs1935881-rs1342913 está associado a periodontite agressiva (p=0,009). Os resultados deste estudo suportam a hipótese de que o gene FAM5C contido na região 1q 24.2 a 1q 31.3 contribui para a etiopatogenia da periodontite agressiva e, portanto, pode ser sugerido como gene candidato. / It has been suggested that the localized aggressive periodontitis phenotype is linked to the region 1q25. The aim of this study was to fine map the chromosome interval suggested as containing a localized aggressive periodontitis locus in clinically well characterized group of families segregating aggressive periodontitis. The hypothesis of this study is that genetic variation located between 1q24.2 to 1q31.3 contributes to the phenotype of aggressive periodontitis. As specific aims, we evaluated the inheritance mode of aggressive periodontitis performing segregation analysis and, we tested the presence of linkage and or association between the target region of chromosome 1 and aggressive periodontitis. Segregation analysis was performed in pedigree data from the first 74 families, comprised of 475 individuals (average of 6.4 individuals per family) with similar geographic origin by the use of the SEGREG program of SAGE v.5.4.2. Mendelian inheritance was assumed to be through an autosomal locus with two alleles A and B, where the A allele was associated with the relevant phenotype. Five inheritance modes (homogeneous no transmission, homogeneous Mendelian transmission, homogeneous general transmission, semi-general transmission, heterogeneous general transmission) were tested assuming the prevalence of aggressive periodontitis as 1% and no deviations from Hardy-Weinberg equilibrium. Saliva samples were collected from 54 families, 371 individuals and DNA was extracted from this biological material. Twenty-one single nucleotide polymorphisms (SNPs) were selected and analyzed by standard polymerase chain reaction. The genotypes were obtained by the TaqMan method. The non-parametric analysis of familial linkage was performed with Merlin software. Analyses of transmission detection (association) were performed by FBAT and PLINK programs. The most parsimonious mode of inheritance in each susceptibility type tested was the semi-general transmission mode (p=0,31). This mode suggests an excess of risk alleles being transmitted from heterozygous parents. This result provides strong support for the hypothesis that genetic factors play a role in aggressive periodontitis and that a few loci, each with relatively small effects, contribute to aggressive periodontitis, with or without interaction with environmental factors. We found a statistically significant association between the SNPs rs1935881 (G>A) and rs1342913 (A>G) in the FAM5C gene and aggressive periodontitis (p=0.03). Sequence analysis of FAM5C coding regions did not disclose any mutations, but two variants in intronic regions of FAM5C gene: rs57694932 (A>G) and rs10494634 (A>T) were found. The two variants are not associated with aggressive periodontitis in this population. A stronger association could has seen between aggressive periodontitis and the haplotypes rs1935881-rs1342913 (p=0.009). This study supports the hypothesis that FAM5C gene might contribute to aggressive periodontitis and then, could be suggested as a candidate gene.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Um estudo sugere que o fenótipo da periodontite agressiva localizada está ligado a região 1q25. O objetivo do presente estudo foi aperfeiçoar o mapeamento genético da periodontite agressiva na região cromossômica supracitada em famílias clinicamente bem caracterizadas segregando a doença. A hipótese deste estudo é que variações genéticas localizadas no cromossomo 1 entre as regiões 1q 24.2 e 1q 31.3 contribuem para o fenótipo da periodontite agressiva. Como objetivos específicos, determinamos o modo de herança da periodontite agressiva através de análise de segregação, e verificamos a existência de ligação e/ou associação entre a região 1q 24.2-1q 31.3 e a periodontite agressiva. A análise de segregação foi executada no programa SEGREG do pacote SAGE versão 5.4.2 com base nos dados dos pedigrees das primeiras 74 famílias recrutadas neste estudo, totalizando 475 indivíduos (média de 6.4 indivíduos por família) de origem geográfica similar. Assumiu-se a herança Mendeliana como um locus autossômico com 2 alelos A e B, onde o alelo A estava associado ao fenótipo relevante. Cinco modos de transmissão (não homogêneo, Mendeliano homogêneo, homogêneo geral, semigeral, heterogêneo geral) foram testados assumindo que a prevalência da periodontite agressiva é de 1% sob o Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Foram coletadas amostras de saliva de 54 das 74 famílias recrutadas, totalizando 371 amostras de saliva para a extração do DNA genômico. 21 polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) foram selecionados dentro da região proposta e analisados por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os genótipos foram obtidos pelo método TaqMan. A análise não paramétrica de ligação familial foi executada com o Programa Merlin. As detecções de transmissão (associação) foram executadas com os programas FBAT e PLINK. O modo de herança mais adequado para cada teste de susceptibilidade dos alelos executado foi o modelo semigeral (p=0,31). Este modelo de transmissão sugere que os alelos de risco para a periodontite agressiva são transmitidos pelos pais heterozigotos, fornecendo suporte para a hipótese que variantes genéticas exercem um papel importante na patogênese da periodontite agressiva e que poucos loci com efeitos relativamente pequenos contribuem para a doença, independente da interação com fatores ambientais. Os resultados mostram uma associação estatisticamente significante entre os SNPs rs1935881 (G>A) e rs1342913 (A>G) localizados no gene FAM5C e a periodontite agressiva (p=0,03). O sequenciamento das regiões codificantes de FAM5C não apresentaram mutação, mas foram encontradas duas mutações em íntrons do gene FAM5C próximas aos SNPs rs57694932 (A>G) e rs10494634 (A>T). Estas variantes não estão associadas a periodontite agressiva nesta população. Por outro lado, o haplótipo rs1935881-rs1342913 está associado a periodontite agressiva (p=0,009). Os resultados deste estudo suportam a hipótese de que o gene FAM5C contido na região 1q 24.2 a 1q 31.3 contribui para a etiopatogenia da periodontite agressiva e, portanto, pode ser sugerido como gene candidato. / It has been suggested that the localized aggressive periodontitis phenotype is linked to the region 1q25. The aim of this study was to fine map the chromosome interval suggested as containing a localized aggressive periodontitis locus in clinically well characterized group of families segregating aggressive periodontitis. The hypothesis of this study is that genetic variation located between 1q24.2 to 1q31.3 contributes to the phenotype of aggressive periodontitis. As specific aims, we evaluated the inheritance mode of aggressive periodontitis performing segregation analysis and, we tested the presence of linkage and or association between the target region of chromosome 1 and aggressive periodontitis. Segregation analysis was performed in pedigree data from the first 74 families, comprised of 475 individuals (average of 6.4 individuals per family) with similar geographic origin by the use of the SEGREG program of SAGE v.5.4.2. Mendelian inheritance was assumed to be through an autosomal locus with two alleles A and B, where the A allele was associated with the relevant phenotype. Five inheritance modes (homogeneous no transmission, homogeneous Mendelian transmission, homogeneous general transmission, semi-general transmission, heterogeneous general transmission) were tested assuming the prevalence of aggressive periodontitis as 1% and no deviations from Hardy-Weinberg equilibrium. Saliva samples were collected from 54 families, 371 individuals and DNA was extracted from this biological material. Twenty-one single nucleotide polymorphisms (SNPs) were selected and analyzed by standard polymerase chain reaction. The genotypes were obtained by the TaqMan method. The non-parametric analysis of familial linkage was performed with Merlin software. Analyses of transmission detection (association) were performed by FBAT and PLINK programs. The most parsimonious mode of inheritance in each susceptibility type tested was the semi-general transmission mode (p=0,31). This mode suggests an excess of risk alleles being transmitted from heterozygous parents. This result provides strong support for the hypothesis that genetic factors play a role in aggressive periodontitis and that a few loci, each with relatively small effects, contribute to aggressive periodontitis, with or without interaction with environmental factors. We found a statistically significant association between the SNPs rs1935881 (G>A) and rs1342913 (A>G) in the FAM5C gene and aggressive periodontitis (p=0.03). Sequence analysis of FAM5C coding regions did not disclose any mutations, but two variants in intronic regions of FAM5C gene: rs57694932 (A>G) and rs10494634 (A>T) were found. The two variants are not associated with aggressive periodontitis in this population. A stronger association could has seen between aggressive periodontitis and the haplotypes rs1935881-rs1342913 (p=0.009). This study supports the hypothesis that FAM5C gene might contribute to aggressive periodontitis and then, could be suggested as a candidate gene.