La maladie cardiovasculaire (MCV) représente encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès et d’hospitalisation au Canada. Parmi les facteurs de risque de la MCV, la dyslipidémie est l’un des plus importants. En effet, des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol transporté par les lipoprotéines de faibles densités (c-LDL), de triglycérides, ainsi que des concentrations faibles de cholestérol transporté par les lipoprotéines de hautes densités (c-HDL) ont été à maintes reprises identifiées comme des facteurs de risque indépendants de la MCV. Plusieurs facteurs héréditaires et environnementaux ont été associés aux concentrations de lipides plasmatiques. Toutefois, les facteurs héréditaires permettraient d’expliquer la plus grande proportion de la variabilité interindividuelle du bilan lipidique, particulièrement pour le c-HDL. Malgré l’étude de plusieurs millions de modifications génétiques, les principales causes moléculaires responsables de la forte héritabilité des concentrations de c-HDL demeurent pour l’instant encore inconnues. Afin d’expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de lipides plasmatiques, plusieurs hypothèses ont été avancées. La présente thèse de doctorat se concentre sur celle suggérant que l’étude de la méthylation de l’ADN, une modification épigénétique considérée comme un facteur héréditaire non traditionnel, permettrait d’identifier de nouveaux fondements moléculaires associés aux dyslipidémies. Dans un premier temps, nous avons analysé la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes du métabolisme lipoprotéique chez des sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), un modèle humain de la MCV. Grâce à cette approche, nous avons pu démontrer que la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes candidats (ABCA1, ABCG1, CETP, LIPC, LPL et PLTP) était associée à la variabilité du bilan lipidique, ainsi qu’avec les antécédents de maladies coronariennes athérosclérotiques. Dans un deuxième temps, une étude de la méthylation à l’échelle du génome d’un sous-groupe de patients HF nous a permis d’identifier de nouveaux loci associés à la concentration de c-HDL. Nous avons notamment observé que la méthylation de l’ADN du promoteur des gènes TNNT1 et ADRB3 était non seulement associée aux concentrations de c-HDL, mais également avec d’autres facteurs de risque de la MCV. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que la méthylation de l’ADN contribue à la variabilité du bilan lipidique à jeun de patients atteints d’HF et que l’étude des modifications épigénétiques pourrait aider à expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de c-LDL, de c-HDL et de triglycérides plasmatiques.

La maladie cardiovasculaire (MCV) représente encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès et d’hospitalisation au Canada. Parmi les facteurs de risque de la MCV, la dyslipidémie est l’un des plus importants. En effet, des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol transporté par les lipoprotéines de faibles densités (c-LDL), de triglycérides, ainsi que des concentrations faibles de cholestérol transporté par les lipoprotéines de hautes densités (c-HDL) ont été à maintes reprises identifiées comme des facteurs de risque indépendants de la MCV. Plusieurs facteurs héréditaires et environnementaux ont été associés aux concentrations de lipides plasmatiques. Toutefois, les facteurs héréditaires permettraient d’expliquer la plus grande proportion de la variabilité interindividuelle du bilan lipidique, particulièrement pour le c-HDL. Malgré l’étude de plusieurs millions de modifications génétiques, les principales causes moléculaires responsables de la forte héritabilité des concentrations de c-HDL demeurent pour l’instant encore inconnues. Afin d’expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de lipides plasmatiques, plusieurs hypothèses ont été avancées. La présente thèse de doctorat se concentre sur celle suggérant que l’étude de la méthylation de l’ADN, une modification épigénétique considérée comme un facteur héréditaire non traditionnel, permettrait d’identifier de nouveaux fondements moléculaires associés aux dyslipidémies. Dans un premier temps, nous avons analysé la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes du métabolisme lipoprotéique chez des sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), un modèle humain de la MCV. Grâce à cette approche, nous avons pu démontrer que la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes candidats (ABCA1, ABCG1, CETP, LIPC, LPL et PLTP) était associée à la variabilité du bilan lipidique, ainsi qu’avec les antécédents de maladies coronariennes athérosclérotiques. Dans un deuxième temps, une étude de la méthylation à l’échelle du génome d’un sous-groupe de patients HF nous a permis d’identifier de nouveaux loci associés à la concentration de c-HDL. Nous avons notamment observé que la méthylation de l’ADN du promoteur des gènes TNNT1 et ADRB3 était non seulement associée aux concentrations de c-HDL, mais également avec d’autres facteurs de risque de la MCV. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que la méthylation de l’ADN contribue à la variabilité du bilan lipidique à jeun de patients atteints d’HF et que l’étude des modifications épigénétiques pourrait aider à expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de c-LDL, de c-HDL et de triglycérides plasmatiques.

La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.