Univ., Diss.--Würzburg, 2001.

Twenty-nine hospitalized patients suffering acute exacerbations of schizophrenia were treated for 2 weeks with fixed daily oral doses of haloperidol prospectively calculated to achieve a haloperidol plasma concentration of either 8-18 ng/ml or 25-35 ng/ml. Reduced haloperidol as well as haloperidol concentrations were assayed to determine if the former enhanced the predictability of response. Week 2 haloperidol plasma concentrations were negatively correlated to clinical response as measured by the percentage change in the BPRS score from baseline (r=-0.43, P<0.05). In contrast, week 2 plasma concentrations of reduced haloperidol, total haloperidol (haloperidol+reduced haloperidol), and reduced haloperidol/haloperidol ratio did not correlate with the change in the BPRS score. Chi-square analysis concluded that patients with ratios greater than one were no less likely to be treatment responders (<25% improvement in BPRS from baseline and week 2 BPRS <55) than those with ratios less than one. Although these data lend additional support to reports of a curvilinear relationship between haloperidol plasma concentration and clinical response, they also suggest that reduced haloperidol plasma concentrations are of no value in predicting treatment response.

Zugl.: Koblenz, Landau (Pfalz), Univ., Diss., 2006

Universiẗat, Diss.--Koblenz-Landau, 2006.

MARTIN, Ana Luíza de Aguiar Rocha. Efeitos comportamentais e neuroquímicos induzidos pelo etanol em camundongos e suas relações com o sistema colinérgico e dopaminérgico. 2011. 78 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-09-24T11:56:24Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_alarmartin.pdf: 1193813 bytes, checksum: e9b6f09fb40e9ca4a6950bd16dff2f7c (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-09-24T11:58:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_alarmartin.pdf: 1193813 bytes, checksum: e9b6f09fb40e9ca4a6950bd16dff2f7c (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-24T11:58:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_alarmartin.pdf: 1193813 bytes, checksum: e9b6f09fb40e9ca4a6950bd16dff2f7c (MD5) Previous issue date: 2011 / Ethanol is an agent with nonspecific action, which may interfere in various neurotransmitter systems. Atropine is an alkaloid with blocking action of the cholinergic system, used in cholinergic intoxication and other with cardiac involvement. The neuroleptic, haloperidol, is an antagonist of dopaminergic pathways, mainly by blocking the D2 receptor, used in the treatment of schizophrenia in both acute and chronic psychoses and maniac psychotic episodes. Several studies have reported the interaction between the dopaminergic and cholinergic pathway and their interaction separately with the ethanol. This study investigated the behavioral and neurochemical effects produced in the striatum induced by subchronic treatment with ethanol in presence and absence of atropine or haloperidol. Swiss mice were used, females, weighing between 25 - 30g. The animals were treated with distilled water (control), ethanol (1 or 3g/kg, po) or pre-treated with haloperidol (0.5 mg / kg, ip) or atropine (0.5 mg / kg, ip), this application was thirty minutes before administration of ethanol or distilled water daily for seven days. Thirty minutes after the last drug administration intraperitoneally or sixty minutes after the last oral administration, the animals were subjected to behavioral tests of open field and track rod (locomotors activity), hole board and plus maze (anxiety activity) and then sacrificed with dissection of the striatum for determination of monoamines (norepinephrine, dopamine and its metabolic acid 3, 4-dihydroxyphenylacetic) or the concentration of acetylcholinesterase. Ethanol showed a stimulating effect in depressing the lower dose and higher dose, especially in tests of locomotors activity. When associated with a higher dose, haloperidol showed, in most cases the potentiating effect of ethanol, since atropine in some tests only showed a tendency to reverse this effect only associated with ethanol at the lowest dose, although not observed in all parameters of evaluated. However, the effect produced a modest increase in the concentrations of dopamine in the striatum, but when associated with blockers, a reduction of these levels was more pronounced when the association was made with ethanol at the highest dose. In the evaluation of the enzyme acetylcholinesterase, all substances used, combined or not, reduced more than 60% levels this enzyme, being more evident in the administration of atropine alone, or the authorities which showed a significant reduction in the concentration of AD, also showed reduced AChE, showing the interaction of these two systems, suggesting them as possible targets of action of drug development which contribute to the treatment of alcoholism / O etanol tem influência sobre diversos sistemas de neurotransmissores. Vários estudos têm relatado a interação entre a via dopaminérgica e colinérgica e a interação delas isoladamente com os efeitos do etanol. O bloqueador colinérgico atropina, que é um alcalóide muito utilizado no caso de intoxicações colinérgica e comprometimento cardíaco e o haloperidol, é neuroléptico, antagonista das vias dopaminérgicas, principalmente pelo bloqueio do receptor D2, utilizado no tratamento da esquizofrenia, tanto na fase aguda como crônica, psicoses e episódios maníacos psicóticos são fármacos utilizados para o estudo desses sistemas. Este trabalho objetivou estudar os efeitos comportamentais e neuroquímicas produzidos em corpo estriado induzidos pelo tratamento subcrônico com etanol na presença e ausência de atropina ou haloperidol. Foram utilizados camundongos Swiss, fêmeas, com peso variando entre 25 – 30g. Os animais foram tratados com água destilada (controle), etanol (1 ou 3g/kg, v.o) ou pré tratados com haloperidol (0,5mg/kg, i.p) ou atropina (0,5mg/kg, i.p), essa aplicação foi feita trinta minutos antes da administração do etanol ou água destilada diariamente durante sete dias.Trinta minutos após a última administração das drogas por via intraperitoneal ou sessenta minutos após a última administração por via oral, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de campo aberto e rota rod (atividade locomotora), placa perfurada e plus maze (atividade de ansiedade) e, posteriormente, sacrificados com dissecação do corpo estriado para determinação dos níveis de monoaminas (norepinefrina, dopamina e seu metabólico ácido 3, 4-dihidroxifenilacético) e a atividade da acetilcolinesterase. O etanol apresentou efeito estimulante na menor dose e depressor na maior dose, principalmente nos testes de atividade locomotora. Quando associado à maior dose, o haloperidol apresentou, na maioria das vezes o efeito potencializador do etanol, já a atropina apenas em alguns testes mostrou uma tendência de reversão desse efeito apenas associado ao etanol na menor dose, embora não observado em todos os paramentos avaliados. Além disso, o efeito produziu um discreto aumento nos níveis de dopamina no corpo estriado, porém quando associado aos bloqueadores, houve redução desses níveis, sendo mais acentuada quando essa associação foi feita com o etanol na maior dose. Na avaliação da atividade da enzima acetilcolinesterase, todas as substâncias utilizadas associadas ou não, provocaram a redução de mais de 60% na atividade desta enzima, sendo mais evidente na administração isolada de atropina, ou seja, as administrações que apresentaram redução significativa da concentração de DA, apresentaram também a atividade da AchE reduzida, evidenciando a interação desses dois sistemas, sugerindo-os como possíveis alvos de ação no desenvolvimento de medicamento que coadjuvem no tratamento do alcoolismo

OLIVEIRA, Gersilene Valente de. Vitaminas B1, B6, B12 e Complexo B na prevenção da discinesia orofacial induzida por haloperidol em ratos: avaliação comportamental e mecanismos associados. 2015. 120 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-23T11:46:26Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-23T13:08:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-23T13:08:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_gvoliveira.pdf: 1674290 bytes, checksum: 228729dd06081b0ef7e89c28e47625d3 (MD5) Previous issue date: 2015 / Tardive dyskinesia (TD) is characterized by involuntary movements, mostly at lower face, near the mouth, with convulsion that can be light or hard. Is one severe disorder related, but restricted the antipsychotic therapy. Antipsychotic treatments above all the class of typical, like haloperidol (HAL) increase the risk of TD. The pathophysiology of TD is associated to a instability in neurotransmission system, such as dopaminergic and cholinergic, among others, as well as with oxidative instability mainly in brain areas related to the control of movement, as the striatum. B vitamins, in turn, show antioxidants effect and are cofactors to enzymes related to the synthesis of neurotransmitters. In this context, the present study aimed to determine the preventive effects of B1, B6, B12 vitamins or B complex against orofacial dyskinesia (OD) induced by HAL in rats. To do this male Wistar rats were intraperitoneally administered HAL (1 mg/kg, i.p.) for 21 days or concomitantly received HAL, B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) or B12 (0,6 mg/kg) vitamin subcutaneously alone or in association. B complex consisted in the mix of 3 vitamins in equal proportions. One group of animals was administered with clozapine (25 mg/kg), an atypical antipsychotic not related to the development of OD. Behavioral tests were performed at the 1st, 7th and 21st days of drugs administration. The behavioral tests performed were locomotor activity, catalepsy and chewing vacuous movements. At 21st day the animals were sacrificed and had their brain areas dissected for neurochemical analysis. The results showed that HAL increased catalepsy time at 7th day and OD at 21st day. Administration of B vitamins (B1:B6:B12) alone or in association, together with HAL, prevented the development of OD and in a lower extension, catalepsy. Preventive effect of B vitamins was accompanied by restoration of the levels of reduced glutathione (GSH) and lipid peroxidation. Beyond the antioxidant effects, B vitamins increased the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) in all brain areas studied, with the maximum increase of activity observed in the hippocampus of animals co-administered with B12 vitamins and B vitamins cocktail. Clozapine did not induce OD and increase in the activity of AChE. Analysis of the expression of receptors and enzymes related to the synthesis of neurotransmitters in striatum by PCR-RT revealed that HAL increased the expression of the dopaminergic receptors D1 and D2 and reduce an expression of the muscarinic receptors M1. Haloperidol decreased the expression of tyrosine hydroxylase (TH), a limiting step for the synthesis of dopamine. Taken together the results suggest that B vitamins prevented changes induced by HAL, presenting thus a promising role as a preventive approach against HAL-induced OD. / A Discinesia tardia (DT) é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente na parte inferior da face, próximos da boca, com espasmos que podem ser leves ou severos. É uma alteração motora grave relacionada, mas não restrita à terapia antipsicótica. Tratamentos com antipsicóticos principalmente os da classe dos típicos, como o haloperidol (HAL) aumentam os riscos de DT. A fisiopatologia da DT é associada a um desequilíbrio em sistemas de neurotransmissão, dentre eles dopaminérgico e colinérgico, bem como com desequilíbrio oxidativo, principalmente em áreas cerebrais relacionadas ao controle do movimento, como o corpo estriado. As vitaminas (vit.) B, por sua vez, apresentam efeitos antioxidantes sendo cofatores para enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores. Neste contexto, o presente trabalho teve como objetivo determinar os efeitos preventivos das vit. B1, B6, B12 ou Complexo B na discinesia orofacial (DO) induzida por HAL em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos tratados por via intraperitoneal com HAL (1 mg/kg, i.p.) por 21 dias ou concomitantemente com HAL e as vit. B1 (60 mg/kg), B6 (60 mg/kg) ou B12 (0,6 mg/kg) por via subcutânea, sozinhas ou em associação (complexo B). O complexo B consistiu na mistura das 3 vitaminas em iguais proporções. Um grupo de animais foi administrado clozapina (25 mg/kg), um antipsicótico atípico não relacionado ao desenvolvimento de DO. Os testes comportamentais foram realizados após 30 minutos no 1º, 7º e 21º dias de administração das fármacos e consistiram na determinação da atividade locomotora, catalepsia e movimentos de mastigação no vazio. No 21° dia os animais foram sacrificados e retiradas áreas cerebrais para as análises neuroquímicas e de expressão para tirosina hidroxilase (TH), receptores dopaminérgicos D1 e D2 e receptor muscarínico M1. Os resultados mostraram que o HAL aumentou o tempo de catalepsia no dia 7 e causou DO no dia 21. A administração das vit. B (B1: B6: B12) sozinhas ou em associação, juntamente com HAL, preveniu o desenvolvimento de DO e em menor extensão da catalepsia. O efeito preventivo das vit. B foi acompanhado por restauração dos níveis de glutationa reduzida (GSH) e peroxidação lipídica. Além dos efeitos antioxidantes, as vit. B aumentaram a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) em todas as áreas cerebrais estudadas, com o incremento máximo de atividade observada no hipocampo de animais co-tratados com vit. B12 e coquetel de vit. B. A clozapina não induziu DO e aumentou a atividade AChE semelhante para os grupos co-administrados com vit. B e HAL. A análise da expressão de receptores e enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores no corpo estriado por PCR-RT revelou que o HAL foi capaz de aumentar a expressão de receptores dopaminérgicos D1 e D2 e reduzir a expressão dos receptores muscarínicos M1. A expressão da tirosina hidroxilase (TH), passo limitante para a síntese de dopamina, se apresentou reduzida pelo HAL. Os dados sugerem que as vitamina do complexo B são capazes de prevenir as alterações induzidas pelo HAL apresentando, portanto, um papel promissor na prevenção de DO associada ao uso desta fármaco.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T12:47:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337783.pdf: 2225698 bytes, checksum: 7b03b0121c39912a4e324777e978a374 (MD5) Previous issue date: 2015 / Em um estudo utilizando as linhagens LEW e SHR foi descrita a região do cromossomo 4, Anxrr16. O estudo mostrou que essa região influencia a locomoção central no teste do Campo Aberto. A fim de melhor compreender a importância da região Anxrr16 nos comportamentos, foi desenvolvida uma linhagem congênica a partir das linhagens SHR e LEW, chamada SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16). O gene da alfa-sinucleína (Snca) localizado na região do Anxrr16 codifica uma proteína que inibe a atividade do transportador da dopamina e a síntese da dopamina nos neurônios dopaminérgicos. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da região diferenciada entre as linhagens SHR e SLA16, Anxrr16, na regulação do sistema dopaminérgico em comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade. Foram utilizados animais das linhagens SHR e SLA16, que receberam o tratamento com duas doses de agonista D2, Quimpirole (1.5 mg/kg e 3mg/kg), e duas doses do antagonista preferencial do receptor D2, Haloperidol (0.25 mg/kg e 0.5 mg/kg). Os tratamentos foram administrados IP e através de microinjeções na região ventral do hipocampo. O tratamento periférico com Quimpirole mostrou efeitos farmacogenéticos nas linhagens SHR e SLA16, provocando uma diminuição da locomoção total dos animais das duas linhagens no LCE, ou da linhagem SLA16 no CA. Ele também parece influenciar nos comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade aumentando a preferência pelas áreas aversivas nos testes comportamentais avaliados. Já o tratamento no hipocampo ventral causou uma diminuição da locomoção dos animais das duas linhagens no CA e LCE. O tratamento periférico com Haloperidol provocou efeitos farmacogenéticos específicos nas linhagens SHR e SLA16, diminuindo somente a locomoção da linhagem SLA16 no CA, enquanto que o tratamento no hipocampo ventral não influenciou a locomoção ou os comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade. Os resultados sugerem que os receptores dopaminérgicos D2 destas linhagens influenciam nos comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade quando estimulados com agonistas IP. A região diferencial (Anxrr16) entre as linhagens SHR e SLA16 pode conter genes reguladores do sistema dopaminérgico que causaram o efeito farmacogenético encontrado, em resposta a drogas que atuam no receptor D2.<br> / Abstract : In a study using the LEW and SHR strains was described that the region of chromosome 4, Anxrr16, influences the central locomotion in the Open Field test. In order to better understand the importance of Anxrr16 region on behaviors, a congenic strain from SHR and LEW rats, named SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16), was developed. The gene of alpha-sinuclein localized in the Anxrr16 region codified a protein (Snca) that inhibits the dopamine transporter activity and the dopamine synthesis in dopaminergic neurons. The aim of this work was investigated the role of the Anxrr16 region on the regulation of the dopaminergic system in anxiety/emotionality related behaviors. Animals of SHR and SLA16 strains were treated with two dose of agonist of D2 receptor, Quimpirole (1.5 mg/kg and 3.0 mg/kg) and two dose of antagonist of D2 receptor, Haloperidol (0.25 mg/kg and 0.5 mg/kg). Treatments were administered through IP injection and microinjected in ventral hippocampus. Peripheral treatment with the D2 agonist showed pharmacogenetic effects in SHR and SLA16 strains, causing, in general, decreased mobility of the strains in EPM or in the SLA15 strain in the OF. It also appears to influence behaviors related to anxiety/emotionality since the preference for aversive areas was increased. Treatment in the ventral hippocampus caused a decrease of locomotion of both strains in both behavior tests. Peripheral treatment with the dopamine D2 receptor antagonist caused a pharmacogenetic effect decreasing the locomotion only in SLA16 animals in the OF whereas treatment in the ventral hippocampus did not influence the behavior or locomotion related to anxiety/ emotionality. The results suggest that dopamine D2 receptor of these strains influence behaviors related to anxiety/emotionality when stimulated with agonists IP. The differential region (Anxrr16) between SHR and SLA16 strains possibly contain genes, regulating the dopaminergic system that caused the pharmacogenetic effect found in response to drugs that act on the D2 receptor.

Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado Académico de Doctor en Bioquímica / La depresión mayor es uno de los desórdenes del ánimo más comunes. Aunque no se conoce la etiología de la depresión, se ha establecido que esta condición podría producirse como consecuencia de la interacción de los genes y el ambiente. Además, se ha propuesto que en episodios depresivos existe una deficiencia de la neurotransmisión serotoninérgica y/o noradrenérgica en el sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con esto, los tratamientos farmacológicos para esta patología aumentan la biodisponibilidad de serotonina (5-HT) o noradrenalina (NA), a través del bloqueo de su recaptura por los terminales nerviosos en distintas estructuras del SNC. El aumento en 5-HT o NA ocurre rápidamente, sin embargo, los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con antidepresivos perciben una mejoría sólo tras varias semanas. Por otra parte, los eventos estresantes a lo largo de la vida inician una serie de respuestas fisiológicas que subsecuentemente pueden transformarse en patológicas. Esta última evidencia sugiere la participación de los mecanismos de respuesta al estrés en los desórdenes depresivos. La respuesta al estrés se encuentra bajo el control del eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal (HHS), el cual regula la secreción de Glucocorticoides (GCs). Alrededor del 50% de los pacientes depresivos poseen niveles elevados de GCs. La depresión afecta ciertas regiones del SNC, como el hipocampo, una estructura que posee receptores a GCs (GRs) y que está relacionada con procesos de memoria y aprendizaje. Se ha demostrado que la activación persistente de los GRs reduce la neuroplasticidad hipocampal, y además afecta la capacidad celular para sobrellevar condiciones adversas (reducción en la resiliencia celular). Por el contrario, los antidepresivos son capaces de incrementar la expresión hipocampal de genes neuroprotectores, que se sabe modulan la resiliencia celular y la neuroplasticidad. Además, los antidepresivos mejoran la capacidad de regulación por retroalimentación que ejercen los GCs sobre el eje HHS, disminuyendo de esta forma los niveles de GCs. De acuerdo con esto, si el estrés crónico afecta la función del eje HHS, aumentando los niveles de GCs, afectando de esta manera la función hipocampal a través de una disminución en la resiliencia celular, y si estos efectos inducen características similares a la depresión, es posible postular la siguientes hipótesis: i) En animales de experimentación, el estrés crónico por restricción de movimiento induce conductas similares a la depresión, efecto que es prevenido por el antidepresivo Desipramina; y ii) El antidepresivo promueve cambios en marcadores de resiliencia celular al interior del hipocampo, como ERK1/2, CREB y BCL 2, y además induce cambios en factores tróficos como BDNF y TGF [beta]1. Para estudiar esta hipótesis, ratas macho Sprague- Dawley fueron sometidas a 2,5h diarias de estrés por restricción de movimiento durante 14 días. Estos animales fueron inyectados crónicamente con una solución salina, Desipramina (DMI) 10mg/kg, i.p., o Haloperidol (HAL) 50ug/kg s.c. Este último fármaco corresponde a un antipsicótico que se utilizó para evaluar si los efectos de DMI sobre la conducta correspondían a aquellos reportados para antidepresivos y no a acciones diferentes. El estrés crónico por restricción de movimiento redujo la ganancia de peso, efecto que no fue prevenido por el tratamiento con DMI ni con HAL. De igual forma, el estrés crónico indujo mayores niveles de GCs, efecto que fue parcialmente prevenido por el tratamiento con DMI pero no por el HAL. Con respecto a los efectos del estrés sobre la conducta, los animales estresados crónicamente mostraron conductas similares a la depresión, incluyendo 1) reducción de la preferencia por una solución de sacarosa al 1% como agua de bebida, lo cual asemeja una conducta de anhedonia; 2) reducción en la adquisición de respuestas condicionadas, lo cual se relaciona con deficiencias en las capacidades cognitivas; 3) falla en el escape en la prueba de evitación activa y 4) aumento en la inmovilidad en la prueba de natación forzada, comportamientos que son indicativos de desesperanza aprendida. Estas conductas fueron prevenidas de manera específica por el tratamiento crónico con DMI pero no con HAL. Estos cambios sugieren que el estrés crónico afecta el SNC, y por lo tanto se estudiaron a continuación cambios en marcadores de resiliencia celular en el hipocampo. Estudios de inmunoblot en extractos de proteínas hipocampales revelaron que el estrés incrementó los niveles de P-ERK1/2 y P-CREB. La administración de DMI previno el incremento en P-ERK1/2 inducido por el estrés, pero no el de P-CREB. La evaluación por inmunohistoquímica mostró que, mientras el estrés no modificó los niveles de P-CREB en el área CA y el giro dentado (GD) del hipocampo, estos niveles sí se encontraron aumentados luego del tratamiento sólo con DMI a animales estresados. El HAL redujo la inmunoreactividad relativa de P CREB en cada subárea del hipocampo, independiente de la condición de estrés. Además, la DMI no previno la reducción de los niveles de ARNm de BCL-2 asociada al estrés en el hipocampo. Sin embargo, los análisis de inmunoblot mostraron un aumento en los niveles de proteína de BCL-2 sólo en los animales estresados, efecto que fue prevenido por DMI. Con respecto al ARNm de BDNF, hubo una reducción del transcrito total de BDNF por efecto del estrés, efecto que fue prevenido por DMI, pero no por HAL, solamente en el área CA3. El estrés también disminuyó los niveles de ARNm de TGF [beta]1 en todas las subáreas hipocampales, efecto que fue completamente prevenido por el tratamiento con DMI, pero no con HAL. Estos resultados sugieren una compleja relación entre el comportamiento, fosforilación de ERK1/2 y CREB, la expresión de BCL-2 y BDNF. Además, esta es la primera vez que se demuestra que la expresión del ARNm de TGF [beta]1 se disminuye por el estrés, y que este efecto es prevenido por DMI. Estos datos sugieren que dentro de las acciones de DMI se podría incluir la inducción de TGF [beta]1, para promover cambios que favorezcan la resiliencia celular, o para mejorar la neurotransmisión de NA en el hipocampo. Se ha descrito que algunas citoquinas modulan la liberación de NA en el hipocampo, probablemente a través de efectos sobre el receptor inhibitorio presináptico [alfa]2. Por lo tanto, se evaluaron los efectos del estrés y el tratamiento con DMI sobre la actividad inhibitoria de [alfa]2, así como el efecto de TGF [beta]1 sobre el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo recientemente cargados con 3H NA. El tratamiento crónico con DMI a los animales sin estresar redujo el efecto del antagonista [alfa]2Yohimbina (Yoh), y produjo que el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo se volviera insensible al agonista [alfa]2 Clonidina (Clo), cuando fueron estimuladas con K+ 25mM. Además, el estrés crónico redujo el efecto de Yoh, sin embargo, se observó un aumento en el efecto de Clo sobre la liberación hipocampal de 3H. Un patrón similar se observó en animales sometidos a restricción de movimiento y tratados con DMI. Estos datos sugieren que el estrés crónico y el tratamiento crónico con DMI inducen cambios diferenciales en la sensibilidad presináptica de [alfa]2, probablemente como resultado de una interacción compleja entre más de un sistema de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato y GABA), sobre el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo cargados con 3H NA. Más aún, TGF [beta]1 afecta este eflujo de 3H. En animales control sin estresar, TGF [beta]1 disminuyó la el eflujo de 3H, pero en ratas control tratadas con DMI, y en animales estresados con o sin tratamiento con DMI, el TGF [beta]1 aumentó el eflujo de 3H. Estos efectos no pueden ser relacionados directamente con una modulación de la actividad [alfa]2 presináptica, como se ha sugerido para otras citoquinas, más aún, es probable que TGF [beta]1 module sus efectos modificando la conductancia de iones como Ca2+ y/o K+. Los resultados presentados sugieren que la DMI modula la expresión de ciertos marcadores relacionados con la resiliencia celular, tal como TGF [beta]1, y también afecta la excitabilidad de las células al interior del hipocampo, siendo el último efecto un importante mediador en la acción antidepresiva de DMI.

Würzburg, Universität, Thesis (doctoral), 2001.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-05-24T17:26:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337783.pdf: 2225698 bytes, checksum: 7b03b0121c39912a4e324777e978a374 (MD5) Previous issue date: 2015 / Em um estudo utilizando as linhagens LEW e SHR foi descrita a região do cromossomo 4, Anxrr16. O estudo mostrou que essa região influencia a locomoção central no teste do Campo Aberto. A fim de melhor compreender a importância da região Anxrr16 nos comportamentos, foi desenvolvida uma linhagem congênica a partir das linhagens SHR e LEW, chamada SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16). O gene da alfa-sinucleína (Snca) localizado na região do Anxrr16 codifica uma proteína que inibe a atividade do transportador da dopamina e a síntese da dopamina nos neurônios dopaminérgicos. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da região diferenciada entre as linhagens SHR e SLA16, Anxrr16, na regulação do sistema dopaminérgico em comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade. Foram utilizados animais das linhagens SHR e SLA16, que receberam o tratamento com duas doses de agonista D2, Quimpirole (1.5 mg/kg e 3mg/kg), e duas doses do antagonista preferencial do receptor D2, Haloperidol (0.25 mg/kg e 0.5 mg/kg). Os tratamentos foram administrados IP e através de microinjeções na região ventral do hipocampo. O tratamento periférico com Quimpirole mostrou efeitos farmacogenéticos nas linhagens SHR e SLA16, provocando uma diminuição da locomoção total dos animais das duas linhagens no LCE, ou da linhagem SLA16 no CA. Ele também parece influenciar nos comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade aumentando a preferência pelas áreas aversivas nos testes comportamentais avaliados. Já o tratamento no hipocampo ventral causou uma diminuição da locomoção dos animais das duas linhagens no CA e LCE. O tratamento periférico com Haloperidol provocou efeitos farmacogenéticos específicos nas linhagens SHR e SLA16, diminuindo somente a locomoção da linhagem SLA16 no CA, enquanto que o tratamento no hipocampo ventral não influenciou a locomoção ou os comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade. Os resultados sugerem que os receptores dopaminérgicos D2 destas linhagens influenciam nos comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade quando estimulados com agonistas IP. A região diferencial (Anxrr16) entre as linhagens SHR e SLA16 pode conter genes reguladores do sistema dopaminérgico que causaram o efeito farmacogenético encontrado, em resposta a drogas que atuam no receptor D2.<br> / Abstract : In a study using the LEW and SHR strains was described that the region of chromosome 4, Anxrr16, influences the central locomotion in the Open Field test. In order to better understand the importance of Anxrr16 region on behaviors, a congenic strain from SHR and LEW rats, named SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16), was developed. The gene of alpha-sinuclein localized in the Anxrr16 region codified a protein (Snca) that inhibits the dopamine transporter activity and the dopamine synthesis in dopaminergic neurons. The aim of this work was investigated the role of the Anxrr16 region on the regulation of the dopaminergic system in anxiety/emotionality related behaviors. Animals of SHR and SLA16 strains were treated with two dose of agonist of D2 receptor, Quimpirole (1.5 mg/kg and 3.0 mg/kg) and two dose of antagonist of D2 receptor, Haloperidol (0.25 mg/kg and 0.5 mg/kg). Treatments were administered through IP injection and microinjected in ventral hippocampus. Peripheral treatment with the D2 agonist showed pharmacogenetic effects in SHR and SLA16 strains, causing, in general, decreased mobility of the strains in EPM or in the SLA15 strain in the OF. It also appears to influence behaviors related to anxiety/emotionality since the preference for aversive areas was increased. Treatment in the ventral hippocampus caused a decrease of locomotion of both strains in both behavior tests. Peripheral treatment with the dopamine D2 receptor antagonist caused a pharmacogenetic effect decreasing the locomotion only in SLA16 animals in the OF whereas treatment in the ventral hippocampus did not influence the behavior or locomotion related to anxiety/ emotionality. The results suggest that dopamine D2 receptor of these strains influence behaviors related to anxiety/emotionality when stimulated with agonists IP. The differential region (Anxrr16) between SHR and SLA16 strains possibly contain genes, regulating the dopaminergic system that caused the pharmacogenetic effect found in response to drugs that act on the D2 receptor.