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Este trabalho foi realizado com o objetivo de aplicar o Modelo de Tavakoli, que é um modelo de gerência de pavimentos para vias urbanas, para análise de priorização de vias urbanas em cidade de médio porte. Para isso se utilizou um estudo de campo previamente realizado pela Prefeitura Municipal de Suzano e pelo Laboratório de Mecânica de Pavimentos da Universidade de São Paulo no município de Suzano, no ano de 2007, com o qual foi criado um banco de dados das vias do município. Naquele estudo foi empregado o modelo HDM-4 do Banco Mundial para a priorização de intervenções de manutenção nas vias públicas. No presente trabalho buscou-se elaborar um estudo comparativo entre aquela solução e a solução atingida pelo modelo de Tavakoli para um mesmo conjunto de vias. Para este trabalho o Modelo de Tavakoli foi adaptado para planilhas eletrônicas e aplicado em um conjunto de seções de pavimentos, permitindo a determinação de uma lista de prioridades de intervenções. Posteriormente, essas intervenções foram simuladas para o mesmo conjunto de vias, buscando a priorização dos serviços, com o modelo HDM-4 versão 1.0. Através deste trabalho foi possível concluir que os dois critérios estudados podem ser úteis para gerenciar vias urbanas, pois priorizaram as intervenções necessárias nas vias urbanas analisadas. Foi possível verificar que o Modelo de Tavakoli se revelou mais conservador, por ser um critério fechado, com um índice de prioridades dependendo diretamente do índice da condição do pavimento e do volume diário médio de tráfego, afetando diretamente a classificação das seções. No Modelo HDM-4 a classificação das seções e os valores de irregularidade não tiveram uma sincronia, pois o HDM-4 é um modelo de critérios abertos, que permite ao usuário acrescentar vários parâmetros, e com estes foi possível reproduzir uma situação um pouco mais próxima da realidade. / This study was conceived in order to apply the Tavakoli Model, which is a pavement management system for urban roads, aiming the analysis of prioritization of urban streets in a mid-sized city. A field study previously conducted by Suzano City and the Pavements Mechanics Laboratory of the University of São Paulo in Suzano City in 2007 was used, from which was created a database of the towns streets. In that study, the Highway Design and Management (HDM-4) Model of the World Bank was employed for prioritizing maintenance work on public roads. In this study it was sought to develop a comparative study between the mentioned solution and the one reached by Tavakolis Model in the same set of roads. In this research the Tavakoli Model was adapted for the spreadsheets and applied to a set of pavement sections, allowing the determination of a priority list of interventions including the specific type of intervention for each segment. Subsequently, these same types of strategies or interventions were simulated for the same set of paths, seeking the prioritization, with HDM-4 Model version 1.0. Through this research it was possible to conclude that both criteria studied can be useful for managing urban roads, because they prioritized the necessary interventions in the urban roads analyzed. The Tavakoli Model proved to be more conservative, on account of being a closed criterion, with a priority index depending directly on the pavement condition index and average daily volume of traffic, affecting the classification of the sections directly as well. In the HDM-4 Model, the classification of the sections and values of the International Roughness Index did not match, due to HDM-4 being an open criteria model, which allows the user to add several parameters, and they can lead to more realistic report.

Os modelos de previsão de desempenho de pavimentos são importantes ferramentas utilizadas pelos sistemas de gerência, essenciais para o planejamento das atividades de manutenção e reabilitação, assim como para a estimativa dos recursos necessários para a preservação das rodovias. Este trabalho tem por objetivo comparar modelos de desempenho de pavimentos, desenvolvidos por análises empíricas e empírico-mecanísticas, que predizem a evolução da condição de pavimentos flexíveis, ao longo do tempo e/ou tráfego acumulado. Os modelos de desempenho analisados foram desenvolvidos por pesquisadores e órgãos rodoviários brasileiros e internacionais, inclusive os modelos de deterioração utilizados pelo programa computacional de gerência de pavimentos desenvolvido pelo Banco Mundial, o HDM–4 (Highway Development and Management). A pesquisa está baseada na comparação do desempenho real de seções de pavimentos rodoviários, obtido a partir da base de dados dos experimentos LTPP (Long-Term Pavement Performance) do FHWA (Federal Highway Administration), com o comportamento previsto pelos modelos de desempenho desenvolvidos por Queiroz (1981), Paterson (1987), Marcon (1996) e Yshiba (2003). Neste trabalho, a análise do comportamento das seções de teste LTPP-FHWA é feita utilizando-se uma programação fatorial que, através da análise de variância (ANOVA), permite a determinação do nível de significância de fatores pré- selecionados (variáveis independentes: tráfego, idade e número estrutural corrigido) bem como a modelagem do desempenho dos pavimentos dessas seções (variáveis dependentes: irregularidade longitudinal e deformação permanente). / The pavement performance prediction models are important tools used for pavement management, essential for the planning of maintenance and rehabilitation activities, as well as for budgeting. The aim of this work is to compare performance prediction models developed through empirical and empirical-mechanistic analyses, which predict the evolution of the condition of flexible pavements, throughout the time and/or accumulated traffic. The performance prediction models analyzed were developed by researchers and Brazilian and international road agencies, including the deterioration models used by the pavement management comuputer program HDM-4 (Highway Development and Management), developed by the World Bank. The research is based on the comparison of the real performance of pavement of sections, obtained from the data base of the LTPP Program (Long-Term Pavement Performance) of FHWA (Federal Highway Administration), with the behavior predicted by deterioration models developed by Queiroz (1981), Paterson (1987), Marcon (1996) and Yshiba (2003). In this work, the analysis of the behavior of the LTPP-FHWA test sections is made through a factorial programming. Analysis of Variance (ANOVA) allows the determination of the level of significance of pre-selected factors (independent variables: traffic, age and pavement structure) and the development of performance prediction models (dependent variables: roughness and rutting).

Este trabalho foi realizado com o objetivo de aplicar o Modelo de Tavakoli, que é um modelo de gerência de pavimentos para vias urbanas, para análise de priorização de vias urbanas em cidade de médio porte. Para isso se utilizou um estudo de campo previamente realizado pela Prefeitura Municipal de Suzano e pelo Laboratório de Mecânica de Pavimentos da Universidade de São Paulo no município de Suzano, no ano de 2007, com o qual foi criado um banco de dados das vias do município. Naquele estudo foi empregado o modelo HDM-4 do Banco Mundial para a priorização de intervenções de manutenção nas vias públicas. No presente trabalho buscou-se elaborar um estudo comparativo entre aquela solução e a solução atingida pelo modelo de Tavakoli para um mesmo conjunto de vias. Para este trabalho o Modelo de Tavakoli foi adaptado para planilhas eletrônicas e aplicado em um conjunto de seções de pavimentos, permitindo a determinação de uma lista de prioridades de intervenções. Posteriormente, essas intervenções foram simuladas para o mesmo conjunto de vias, buscando a priorização dos serviços, com o modelo HDM-4 versão 1.0. Através deste trabalho foi possível concluir que os dois critérios estudados podem ser úteis para gerenciar vias urbanas, pois priorizaram as intervenções necessárias nas vias urbanas analisadas. Foi possível verificar que o Modelo de Tavakoli se revelou mais conservador, por ser um critério fechado, com um índice de prioridades dependendo diretamente do índice da condição do pavimento e do volume diário médio de tráfego, afetando diretamente a classificação das seções. No Modelo HDM-4 a classificação das seções e os valores de irregularidade não tiveram uma sincronia, pois o HDM-4 é um modelo de critérios abertos, que permite ao usuário acrescentar vários parâmetros, e com estes foi possível reproduzir uma situação um pouco mais próxima da realidade. / This study was conceived in order to apply the Tavakoli Model, which is a pavement management system for urban roads, aiming the analysis of prioritization of urban streets in a mid-sized city. A field study previously conducted by Suzano City and the Pavements Mechanics Laboratory of the University of São Paulo in Suzano City in 2007 was used, from which was created a database of the towns streets. In that study, the Highway Design and Management (HDM-4) Model of the World Bank was employed for prioritizing maintenance work on public roads. In this study it was sought to develop a comparative study between the mentioned solution and the one reached by Tavakolis Model in the same set of roads. In this research the Tavakoli Model was adapted for the spreadsheets and applied to a set of pavement sections, allowing the determination of a priority list of interventions including the specific type of intervention for each segment. Subsequently, these same types of strategies or interventions were simulated for the same set of paths, seeking the prioritization, with HDM-4 Model version 1.0. Through this research it was possible to conclude that both criteria studied can be useful for managing urban roads, because they prioritized the necessary interventions in the urban roads analyzed. The Tavakoli Model proved to be more conservative, on account of being a closed criterion, with a priority index depending directly on the pavement condition index and average daily volume of traffic, affecting the classification of the sections directly as well. In the HDM-4 Model, the classification of the sections and values of the International Roughness Index did not match, due to HDM-4 being an open criteria model, which allows the user to add several parameters, and they can lead to more realistic report.

A dissertação tem como objetivo verificar e analisar a influência das características geométricas de trechos de rodovia no custo total dos usuários, em termos de custo de operação dos veículos e custo do tempo de viagem, com a utilização do programa computacional HDM-4 (Highway Development and Management). Para esta análise, foi realizado um estudo de caso para o qual foram criados sete trechos representativos das classes de geometria consideradas pelo HDM-4 e dezenove trechos com características geométricas que permitissem uma análise de sensibilidade dos parâmetros relacionados às curvaturas vertical e horizontal das vias. Foram selecionados, ainda, quatro trechos da rodovia Washington Luiz (SP-310), representativos de rodovias com distintas características geométricas. A simulação foi realizada fixando-se um cenário de fatores que compõem o modelo HDM-4: tipo de fluxo de tráfego, classe da rodovia, composição e volume de tráfego, tipo e condição do pavimento, dentre outros. O estudo de caso permitiu a quantificação dos efeitos da geometria sobre todas as parcelas que compõem os custos dos usuários. Foram calculados os custos de terraplenagem e pavimentação para diferentes curvaturas verticais com a finalidade de comparação dos custos de melhorias no projeto de rodovias existentes com os benefícios decorrentes dessas intervenções. Os resultados obtidos mostraram que a geometria pode ter grande influência nos custos totais dos usuários e, portanto, seus efeitos devem ser considerados em projetos de construção e de manutenção de rodovias, possibilitando maiores benefícios à sociedade. / The main goal of the master dissertation is to verify and to analyze the influence of geometric characteristics of road sections on highway users’ costs, in terms of vehicle operation costs and costs associated to travel time, using the software HDM-4 (Highway Development and Management). The study was initiated with the creation of seven sections representing the HDM-4 highway geometric classes, and nineteen sections with geometric characteristics defined to allow a sensitivity analysis of parameters associated to vertical and horizontal alignments. Four sections were selected from Washington Luiz highway (SP-310), representing highways with distinct geometric characteristics. The computer simulations were performed considering a scenario that includes: traffic flow pattern, road class, average daily traffic and traffic composition, pavement type and condition, among others. The study calculated the effects of highway geometry on each component of users’ costs. The costs of earth work and paving were calculated aiming at the comparison between costs of geometric improvements and benefits associated to that. The results showed that highway geometry may have a great influence on users’ costs and, therefore, its effects must be considered in highway construction and maintenance projects assuring more benefits to society.

Rubber asphalt has been used in Brazil as early as 2001. Among the fabrication processes of rubber asphalt, the most widely used in Brazil is the terminal blend. However, the use of field-blended rubber asphalt has been around in the United States for decades, especially in the state of Arizona. This process results in a highly viscous material with enhanced engineering properties, but requires specific equipment that is typically installed at the job site, or close to the supplying asphalt plant. Thus, keeping in mind the possible technological advantages of using a field blended rubber asphalt mixture and the lack of information regarding this technique in Brazil, there is a necessity to develop studies to assess the performance of this type of material in our environmental conditions and axle loading configurations. Therefore, a laboratory study was conducted to determine the rheological properties of a field-blended rubber asphalt and compare them to those of typical binders used in Brazil (an AC 30/45 penetration grade and a binder modified with SBS, an elastomeric polymer). Binder permanent deformation was determined using the Multiple Stress Creep and Recovery (MSCR) test, whereas binder fatigue behavior was determined using the Time Sweep and Linear Amplitude Sweep (LAS) tests. Subsequently, the permanent deformation and fatigue behavior of a gap-graded mixture using the field-blended rubber asphalt were assessed in the laboratory and in the field. The permanent deformation of the mixture was determined in the laboratory using the LCPC wheel track test, whereas the fatigue behavior was determined using the four point bending flexural test. A test section was built after the rehabilitation job of highway RJ-122, where a field-blended rubber asphalt mixture was first used in the country. The mixture performance was studied in situ through accelerated pavement tests using a full scale, large mobile traffic simulator. The results were used to model the performance of the structure with the rubber asphalt mixture by means of the Highway Development and Management Model (HDM-4) cracking and permanent deformation models, calibrated to local conditions. Accelerated pavement tests were validated through periodic pavement monitoring campaigns conducted for four years in a test section in Highway RJ-122. The field-blended rubber asphalt showed a good performance in terms of permanent deformation and fatigue determined in the laboratory at the binder and mixture levels, which confirms what was verified in the field. / No Brasil, o asfalto-borracha vem sendo utilizado desde meados de 2001. Dentre os processos de fabricação do asfalto-borracha, o mais utilizado no Brasil é o asfalto-borracha estocável ou terminal blend. Contudo, o asfalto-borracha do tipo não estocável (field blend) vem sendo bastante difundido nos Estados Unidos há décadas, principalmente no estado do Arizona. Este processo resulta em um asfalto-borracha de alta viscosidade, com alto desempenho, porém requer um equipamento de fabricação de asfalto-borracha específico, instalado no canteiro de obras, ou muito próximo à usina de asfaltos fornecedora da obra. Tendo em vista as possíveis vantagens tecnológicas do asfalto-borracha field blend e o conhecimento ainda pequeno sobre esta técnica no Brasil, há a necessidade de desenvolver estudos para a avaliação deste tipo de material frente às condições climáticas e de solicitação pelas cargas viárias em nosso país. Para tanto, foi realizado um estudo em laboratório para verificar as propriedades reológicas de um asfalto-borracha field blend e compará-las com as características de ligantes típicos empregados no Brasil (um CAP 30-45 e um ligante modificado por polímero elastomérico do tipo SBS). Elegeu-se o Multiple Stress Creep and Recovery (MSCR) para verificar a deformação permanente e o Time Sweep e Linear Amplitude Sweep (LAS) para verificar o comportamento na fadiga dos ligantes. Na sequência, determinou-se a deformação permanente e o comportamento à fadiga de uma mistura asfáltica descontínua (gap-graded) empregando o asfalto-borracha field blend em laboratório e no campo. A deformação permanente da mistura foi verificada por meio do simulador de tráfego LCPC, enquanto a vida de fadiga foi determinada utilizando o ensaio de flexão em viga (4 pontos). Por fim, foi construída uma seção teste após a conclusão da obra de restauração dos pavimentos da rodovia RJ-122, local onde se elegeu a utilização desta tecnologia pela primeira vez no país. O desempenho da mistura foi estudado in loco com o emprego de ensaios acelerados do pavimento utilizando-se o simulador de tráfego linear móvel em tamanho real. Os resultados obtidos foram utilizados para modelar o desempenho da estrutura com o revestimento asfáltico constituído pela mistura com o asfalto-borracha por meio dos modelos de trincamento e de deformação permanente do Highway Development and Management Model (HDM-4), podendo-se verificar o desempenho desta mistura calibrado para as condições locais. Os ensaios acelerados foram validados em campo por meio de campanhas de monitoramento periódicas realizadas ao longo de quatro anos na rodovia RJ-122. Pelos ensaios de laboratório no ligante e na mistura foi possível concluir que o asfalto-borracha field blend apresenta um bom desempenho quanto à deformação permanente e à fadiga, corroborando o que foi verificado no campo.

A dissertação tem como objetivo verificar e analisar a influência das características geométricas de trechos de rodovia no custo total dos usuários, em termos de custo de operação dos veículos e custo do tempo de viagem, com a utilização do programa computacional HDM-4 (Highway Development and Management). Para esta análise, foi realizado um estudo de caso para o qual foram criados sete trechos representativos das classes de geometria consideradas pelo HDM-4 e dezenove trechos com características geométricas que permitissem uma análise de sensibilidade dos parâmetros relacionados às curvaturas vertical e horizontal das vias. Foram selecionados, ainda, quatro trechos da rodovia Washington Luiz (SP-310), representativos de rodovias com distintas características geométricas. A simulação foi realizada fixando-se um cenário de fatores que compõem o modelo HDM-4: tipo de fluxo de tráfego, classe da rodovia, composição e volume de tráfego, tipo e condição do pavimento, dentre outros. O estudo de caso permitiu a quantificação dos efeitos da geometria sobre todas as parcelas que compõem os custos dos usuários. Foram calculados os custos de terraplenagem e pavimentação para diferentes curvaturas verticais com a finalidade de comparação dos custos de melhorias no projeto de rodovias existentes com os benefícios decorrentes dessas intervenções. Os resultados obtidos mostraram que a geometria pode ter grande influência nos custos totais dos usuários e, portanto, seus efeitos devem ser considerados em projetos de construção e de manutenção de rodovias, possibilitando maiores benefícios à sociedade. / The main goal of the master dissertation is to verify and to analyze the influence of geometric characteristics of road sections on highway users’ costs, in terms of vehicle operation costs and costs associated to travel time, using the software HDM-4 (Highway Development and Management). The study was initiated with the creation of seven sections representing the HDM-4 highway geometric classes, and nineteen sections with geometric characteristics defined to allow a sensitivity analysis of parameters associated to vertical and horizontal alignments. Four sections were selected from Washington Luiz highway (SP-310), representing highways with distinct geometric characteristics. The computer simulations were performed considering a scenario that includes: traffic flow pattern, road class, average daily traffic and traffic composition, pavement type and condition, among others. The study calculated the effects of highway geometry on each component of users’ costs. The costs of earth work and paving were calculated aiming at the comparison between costs of geometric improvements and benefits associated to that. The results showed that highway geometry may have a great influence on users’ costs and, therefore, its effects must be considered in highway construction and maintenance projects assuring more benefits to society.

Rubber asphalt has been used in Brazil as early as 2001. Among the fabrication processes of rubber asphalt, the most widely used in Brazil is the terminal blend. However, the use of field-blended rubber asphalt has been around in the United States for decades, especially in the state of Arizona. This process results in a highly viscous material with enhanced engineering properties, but requires specific equipment that is typically installed at the job site, or close to the supplying asphalt plant. Thus, keeping in mind the possible technological advantages of using a field blended rubber asphalt mixture and the lack of information regarding this technique in Brazil, there is a necessity to develop studies to assess the performance of this type of material in our environmental conditions and axle loading configurations. Therefore, a laboratory study was conducted to determine the rheological properties of a field-blended rubber asphalt and compare them to those of typical binders used in Brazil (an AC 30/45 penetration grade and a binder modified with SBS, an elastomeric polymer). Binder permanent deformation was determined using the Multiple Stress Creep and Recovery (MSCR) test, whereas binder fatigue behavior was determined using the Time Sweep and Linear Amplitude Sweep (LAS) tests. Subsequently, the permanent deformation and fatigue behavior of a gap-graded mixture using the field-blended rubber asphalt were assessed in the laboratory and in the field. The permanent deformation of the mixture was determined in the laboratory using the LCPC wheel track test, whereas the fatigue behavior was determined using the four point bending flexural test. A test section was built after the rehabilitation job of highway RJ-122, where a field-blended rubber asphalt mixture was first used in the country. The mixture performance was studied in situ through accelerated pavement tests using a full scale, large mobile traffic simulator. The results were used to model the performance of the structure with the rubber asphalt mixture by means of the Highway Development and Management Model (HDM-4) cracking and permanent deformation models, calibrated to local conditions. Accelerated pavement tests were validated through periodic pavement monitoring campaigns conducted for four years in a test section in Highway RJ-122. The field-blended rubber asphalt showed a good performance in terms of permanent deformation and fatigue determined in the laboratory at the binder and mixture levels, which confirms what was verified in the field. / No Brasil, o asfalto-borracha vem sendo utilizado desde meados de 2001. Dentre os processos de fabricação do asfalto-borracha, o mais utilizado no Brasil é o asfalto-borracha estocável ou terminal blend. Contudo, o asfalto-borracha do tipo não estocável (field blend) vem sendo bastante difundido nos Estados Unidos há décadas, principalmente no estado do Arizona. Este processo resulta em um asfalto-borracha de alta viscosidade, com alto desempenho, porém requer um equipamento de fabricação de asfalto-borracha específico, instalado no canteiro de obras, ou muito próximo à usina de asfaltos fornecedora da obra. Tendo em vista as possíveis vantagens tecnológicas do asfalto-borracha field blend e o conhecimento ainda pequeno sobre esta técnica no Brasil, há a necessidade de desenvolver estudos para a avaliação deste tipo de material frente às condições climáticas e de solicitação pelas cargas viárias em nosso país. Para tanto, foi realizado um estudo em laboratório para verificar as propriedades reológicas de um asfalto-borracha field blend e compará-las com as características de ligantes típicos empregados no Brasil (um CAP 30-45 e um ligante modificado por polímero elastomérico do tipo SBS). Elegeu-se o Multiple Stress Creep and Recovery (MSCR) para verificar a deformação permanente e o Time Sweep e Linear Amplitude Sweep (LAS) para verificar o comportamento na fadiga dos ligantes. Na sequência, determinou-se a deformação permanente e o comportamento à fadiga de uma mistura asfáltica descontínua (gap-graded) empregando o asfalto-borracha field blend em laboratório e no campo. A deformação permanente da mistura foi verificada por meio do simulador de tráfego LCPC, enquanto a vida de fadiga foi determinada utilizando o ensaio de flexão em viga (4 pontos). Por fim, foi construída uma seção teste após a conclusão da obra de restauração dos pavimentos da rodovia RJ-122, local onde se elegeu a utilização desta tecnologia pela primeira vez no país. O desempenho da mistura foi estudado in loco com o emprego de ensaios acelerados do pavimento utilizando-se o simulador de tráfego linear móvel em tamanho real. Os resultados obtidos foram utilizados para modelar o desempenho da estrutura com o revestimento asfáltico constituído pela mistura com o asfalto-borracha por meio dos modelos de trincamento e de deformação permanente do Highway Development and Management Model (HDM-4), podendo-se verificar o desempenho desta mistura calibrado para as condições locais. Os ensaios acelerados foram validados em campo por meio de campanhas de monitoramento periódicas realizadas ao longo de quatro anos na rodovia RJ-122. Pelos ensaios de laboratório no ligante e na mistura foi possível concluir que o asfalto-borracha field blend apresenta um bom desempenho quanto à deformação permanente e à fadiga, corroborando o que foi verificado no campo.

Des études menées au laboratoire avaient démontré un rôle critique de l’inflammasome NLRP3 dans l’asthme allergique en réponse à l’ovalbumine en absence d’adjuvant. Mes travaux de thèse ont porté sur le rôle de NLRP3 et de la caspase-1 dans un modèle murin d’inflammation pulmonaire induite par l’allergène d’acarien HDM. Nous avons montré un rôle régulateur de la caspase-1 dépendant de l’inflammasome NLRP3 et la molécule adaptatrice ASC mais pas de l’inflammasome NLRC4. Cette régulation de la réponse allergique se caractérise par une augmentation de l’infiltration des éosinophiles, de l’hyperréactivité bronchique et de la production des cytokines de type Th2 telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13 et l’IL-33 dans les poumons. Nous avons montré que les mécanismes responsables de cette régulation sont associés à l’IL-33 produite par les macrophages et que la neutralisation de l’IL-33 par administration locale de la protéine de fusion au récepteur ST2 (muST2-Fc) atténue les caractéristiques de l’asthme allergique. Ces résultats suggèrent que l’activation de la caspase-1 réduit la production d’IL-33 in vivo et régule ainsi la réponse l’inflammation pulmonaire induite par HDM et la réponse Th2. D’autre part, nous nous sommes intéressés au rôle de la Protéine Kinase C thêta (PKC-θ) dans ce même modèle d’inflammation pulmonaire. Nous avons démontré que PKC-θ joue non seulement un rôle protecteur dans l’asthme allergique mais également un rôle critique pour la prolifération et l’activation des cellules lymphoïdes innées (ILC2). D’autre part, l’inhibition de PKC-θ in vivo par administration orale de son inhibiteur spécifique C20 (BIX02656) atténue l’inflammation pulmonaire et la production d’IL-5 et d’IL-13. Nous suggérons que PKC-θ est impliquée dans la différenciation des Th2 et des ILC2 via un mécanisme dépendant des facteurs de transcription IRF4 et NFAT-1. Au total, mes travaux de thèse mettent en exergue deux molécules IL-33 et PKC-θ qui pourraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles. / Studies from our laboratory have shown a critical role of NLRP3 inflammasome in response to ovalbumin allergen. In the present study we investigate the role of NLRP3 and caspase-1 in a mouse model of pulmonary inflammation induced by HDM. We have shown a regulatory role of caspase-1 dependant of the NLRP3 inflammasome and the adaptator molecule ASC but not NLRC4. The regulation of the allergic response is characterized by an increase of eosinophilia, bronchial hyperreactivity and Th2 cytokines production (IL-4, IL-5, IL-13 and IL-33) in lungs. We have shown that mechanisms responsible of this regulation are associated with IL-33 production by macrophages and that neutralization of IL-33 by local administration of a fusion protein of the ST2 receptor (muST2-Fc) reduce characteristics of asthma. These results suggest that caspase-1 activation reduce IL-33 production in vivo regulating lung inflammation and Th2 response induced by HDM. Moreover, we investigate the role of the Protein Kinase C theta (PKC-θ) in allergic airway inflammation. We have demonstrated that PKC-θ plays a protective role in allergic asthma but is critical for the activation and proliferation of innate lymphoid cells (ILC2). In addition, in vivo inhibition by oral administration of PKC-θ specific inhibitor C20 (BIX02656) reduces pulmonary inflammation with IL-5 and IL-13 production. We suggest that PKC-θ is implicated in Th2 and ILC2 differenciation by a mechanism dependant on transcription factors IRF4 and NFAT-1. Finally, my thesis projects describe IL-33 and PKC-θ as potential therapeutic targets for allergic lung inflammation.

"The stiffness of scaffolds used in surgical ventricular restoration may play an important role in the degree to which they facilitate regeneration of functional cardiac tissue. The stiffness of the scaffold influences the phenotype of cells which are present in it as well as their ability to deform the scaffold. The goal of this study was to evaluate in vitro methods to characterize and alter the stiffness of new scaffold materials. Membrane inflation testing, an in vitro mechanical testing method, was evaluated in this study because of its ease of use and the similar mode of loading which it shares with scaffolds implanted in vivo. The structural stiffness of two scaffold materials, urinary bladder matrix and Dacron, were determined in vivo and using membrane inflation testing. Despite higher tensions and lower area stretch ratios for scaffolds tested using membrane testing, similar changes in structural stiffness between the two materials were found for both methods (5.6 ± 3.3 fold in vivo, 5.0 ± 1.0 in vitro). This finding demonstrated that membrane inflation testing is a useful in vitro method for measuring changes in structural stiffness between scaffold materials with a level of sensitivity similar to that which is measured in vivo. Membrane inflation testing was used to assess the effectiveness of altering scaffold stiffness through exposure to various cell culture conditions. Incubation of a biological membrane in cell culture media resulted in a drastic decrease in the elastic modulus from its initial value (3.55 ± 0.52 MPa) after 2 weeks (1.79 ± 0.30 MPa), 4 weeks (1.04 ± 0.09 MPa), and 10 weeks (0.014 ± 0.01 MPa). When fibroblasts were cultured on the scaffolds for 10 weeks an increase in elastic modulus (0.134 ± 0.05 MPa) over scaffolds incubated in culture media for the same amount of time was observed. The increase in elastic modulus due to the presence of fibroblasts was accompanied by an increase in the percentage of collagen in the samples (54.1 ± 5.1 % without fibroblasts, 83.2 ± 5.1 % with fibroblasts). Contrary to expectation, addition of ascorbic acid to the media to increase production of collagen by the fibroblasts resulted in a decrease in elastic modulus (0.030 ± 0.01 MPa) compared to scaffolds cultured with fibroblasts in standard media and a decrease in the amount of enzymatically degraded collagen (40.8 ± 4.7 % without ascorbic acid, 21.1 ± 3.3 % with ascorbic acid). Regeneration of cardiac tissue after a myocardial infarction is a complicated process which is influenced by a myriad of different factors. Future studies investigating the exact role which substrate stiffness has on regeneration will be essential to the development of improved cardiac scaffolds. Characterization of the stiffness of these scaffolds by membrane inflation and manipulation through exposure to cell culture conditions are powerful approaches to facilitate future studies."