Breast cancer is the most common type of cancer diagnosed in Canadian women, with metastatic spread contributing to the majority of cancer-related deaths. The liver is the third most frequent site of breast cancer metastasis, but not much is known about the hepatic microenvironment's role in regulating the growth and survival of metastatic cells in the liver. In order to elucidate these interactions, we used laser capture microdissection and microarray analysis to compare gene expression patterns of liver metastases and primary tumors. We employed liver-aggressive 4T1 breast cancer cells derived from an in vivo selection process to generate mammary tumors and liver metastases in female Balb/c mice. Mice with liver metastases were kept for three different time periods post-injection to assess the changes in gene expression during metastatic development. Laser capture microdissection was used to isolate cores and margins of tumors and liver metastases, as well as tumor-adjacent and –distal normal liver. Transcription profiling revealed significant gene expression changes within breast cancer cells growing in the fat pad and the liver microenvironments. We identified a set of immune-related genes overexpressed in the liver metastases that may represent putative myeloid/granulocytic cell markers. Lcn2 and S100a8/S100a9 were found to be exclusively expressed in the immune compartment of liver metastases, particularly within smaller lesions. Since concurrent studies in our laboratory have revealed a similar recruitment of Gr1+/NE+ cells around breast cancer liver metastases, Lcn2 and S100a8/a9 represent interesting avenues with which to investigate the role that these infiltrating cell types play in supporting breast cancer liver metastasis. / Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme au Canada. Les métastases demeurent la principale cause de décès associée au cancer du sein. Chez ces patients, le foie est le troisième site le plus fréquent pour la formation de métastases. À ce jour, très peu est connu concernant les interactions éventuelles entre le microenvironnement hépatique et les cellules cancéreuses qui y croissent. Pour ce faire, nous avons utilisé un processus de sélection in vivo pour générer, à partir des cellules 4T1, des sous-populations de cellules murines de cancer du sein. Ainsi, les cellules obtenues ont pour caractéristique principale de former des tumeurs mammaires mais surtout de préférentiellement former des métastases hépatiques dans les souris Balb/c. Dans le but de déterminer les changements d'expression des gènes qui se produisent pendant le processus de développement des métastases au foie, nous avons initialement collecté des tumeurs primaires et des métastases hépatiques après trois différentes périodes de temps. Par la suite, nous avons utilisé la microdissection par capture laser pour isoler différentes régions dans les tumeurs ou les métastases, soit le centre des lésions, la périphérie des lésions ou des régions de foie non cancéreuses adjacentes ou distales aux lésions. L'analyse de l'expression des gènes a révélé de nombreuses différences dans l'expression des gènes entre les tumeurs mammaires et les métastases hépatiques. Ainsi, en comparant les métastases hépatique aux tumeurs primaires, nous avons identifié la surexpression d'un ensemble de gènes normalement exprimés par les cellules myéloïdes ou granulocytaires. Parmi ces gènes, Lcn2 et S100a8/S100a9 sont exprimé exclusivement par les cellules immunitaires présentes au niveau des métastases, surtout au niveau des plus petites lésions. Considérant que des études conduites dans notre laboratoire ont également démontré un recrutement similaire de cellules immunitaire Gr1+/NE+ (neutrophiles) au niveau des métastases au foie, il appert que Lcn2 et S100a8/a9 représentent des candidats intéressants pour l'étude des interactions entre système immunitaire et cellules cancéreuses pour le développement de métastases hépatiques dérivées du cancer du sein.

Introduction: Colon cancer surgery is associated with high morbidity, particularly in seniors. There is currently a lack of tools for accurately assessing vulnerable patients at risk of postoperative adverse events. The aim of this study was to identify predictors of severe postoperative complications in seniors undergoing colon cancer surgery based on recent health service use data. Methods: A historical prospective cohort of colon cancer patients aged ≥ 65 years was assembled from hospitalization data provided by Quebec's provincial healthcare insurance provider (2000–2006). For each patient, health administrative claims were used to document domains of the Comprehensive Geriatric Assessment tool. 30-day postoperative severe complications were assessed using the Clavien-Dindo classification (grades III-V). A multivariate Cox model was used to evaluate associations between complications and patient characteristics. Results: 3,789 patients were included (median age: 76; female 54.3%). 24.2% of cases were emergency procedures. Postoperative complications were observed in 29% of the cohort. Grade III, IV, or V complication were experienced in 17.3%, 12.6%, and 5% of the cohort, respectively (median time to first complication: 6 days). The incidence of postoperative emergency room visits and readmissions were 17.8% and 11.3%, respectively. Multivariate analysis indicated that the following variables were significantly associated with complications: male gender (HR = 1.28, CI = 1.13-1.45), age ≥ 85 years (HR = 1.25, CI = 1.03-1.52), ≥ 10 active medications prescribed in the 6 months preceding surgery (HR = 1.24, CI = 1.03-1.49), recent care for renal insufficiency or cardiovascular disease (HR = 1.43, CI = 1.02-1.99; HR = 1.25, CI = 1.10 – 1.43), and emergency procedures (HR = 1.39, CI = 1.22-1.59). Conclusion: A large number of newly prescribed medications, recent care for renal insufficiency or cardiovascular disease, and emergency procedures were associated with severe postoperative complications. This study demonstrates the potential of developing assessment tools using recent health service use to identify vulnerable seniors at risk of postoperative complications. / Introduction: La chirurgie pour un cancer du colon est associée à un taux élevé de morbidité, particulièrement chez les personnes âgées. Il y a présentement un manque d'outils d'évaluation pour les patients vulnérables à risque de complications postopératoires. Le but de cette étude était d'identifier des prédicteurs de complications postopératoires graves chez les personnes âgées subissant une chirurgie pour cancer du colon, basé sur des données provenant de statistiques récentes sur l'utilisation des services de santé.Méthodes: Une cohorte prospective historique de patients atteints de cancer du colon âgés de 65 ans ou plus a été assemblée à partir de données d'hospitalisation provenant du fournisseur d'assurance de soins de santé de la province du Québec (2000-2006). Les réclamations administratives pour soins de santé de chaque patient ont été utilisées pour documenter les sections de l'Outil d'évaluation gérontologique (Comprensive Geriatric Assessment). Les complications postopératoires graves à 30 jours ont été évaluées à l'aide de la classification Clavien-Dindo (échelons III-V). Les associations entre complications et les caractéristiques des patients ont été évalués à l'aide d'un modèle Cox.Résultats: 3,789 patients ont été inclus (âge médian : 76; 54,3% féminin). 24,2% des cas étaient des chirurgies d'urgence. Des complications postopératoires ont été décelées dans 29% de la cohorte. Des complications d'échelon III, IV ou V ont été décelées dans 17.3%, 12.6% et 5% de la cohorte, respectivement (délai médian avant la première complication : 6 jours). Le taux d'incidence de visites postopératoires en salle d'urgence et de réadmission était de 17.8% et 11.3%, respectivement. Certaines variables furent associées de manière significative aux complications grâce à une analyse multivariée : sexe masculin (RR = 1.28, ICI = 1.13-1.45), âge ≥ 85 ans (RR = 1.25, IC = 1.03-1.52), plus de 10 médicaments actifs prescrits dans les 6 mois précédent la chirurgie (RR = 1.24, IC = 1.03-1.49), soins récents pour insuffisance rénale ou maladie cardiovasculaire (RR = 1.43, IC = 1.02-1.99; RR = 1.25, IC = 1.10 – 1.43), et chirurgie d'urgence (RR = 1.39, IC = 1.22-1.59).Conclusions: Une quantité importante de medicaments nouvellement prescrits, des soins récents pour insuffisance rénale ou maladies cardiovascuaires, et des chirurgies d'urgence ont tous été associés avec des complications postopératoires graves. Cette étude démontre la pertinence du développement d'outils d'évaluation basées sur des données provenant de statistiques d'utilisation des services de santé, dans le but d'identifier des populations âgées vulnérables à risque de complications postopératoires.

Objective: To advance robotic surgery simulation in gynecologic oncology by: (1) conducting a randomized controlled trial of a virtual reality, proficiency-based robotic simulation curriculum to teach robotic suturing and (2) developing an inanimate model for training in the procedure of robotic pelvic lymphadenectomy. Methods: (1) Residents and attending surgeons in surgical specialties were randomized to a proficiency-based virtual reality robotic simulation curriculum or usual clinical work over 5 weeks. Ability to perform robotic suturing of an inanimate model of the vaginal cuff with the actual da Vinci® robot was assessed at baseline and after the intervention period. (2) Using anatomic texts and virtual model of the anatomy of the human pelvis, an inanimate model for training in robotic pelvic lymphadenectomy was developed using low-cost materials. The model was robotically dissected by three gynecologic oncologists and two gynecologic oncology fellows all of whom rated the model post-dissection using a structured rating scale.Results: (1) As compared to controls, the training group showed a trend to greater improvement in ability to perform robotic suturing of an inanimate model of the vaginal cuff as assessed by a global rating scale and a statistically significantly greater improvement in total knots performed. (2) The pelvic lymphadenectomy model was rated favorably for both anatomic realism and potential as a training tool. Discussion: Participation in a virtual reality robotic surgery training curriculum shows a trend to improving ability to perform inanimate tasks with the actual da Vinci® robot, suggesting a translational benefit. A high fidelity training model of robotic pelvic lymphadenectomy has been developed using low-cost materials. Both projects help to advance surgical simulation in gynecologic oncology, the first at the level of basic task training and the second in advanced techniques. / Objectifs: Améliorer la simulation chirurgicale en gynécologie oncologique par: (1) un essai randomisé contrôlé pour évaluer un curriculum de simulation en réalité virtuelle pour enseigner l'enseignement des sutures (2) développement d'un modèle anatomique pour simuler la technique de curage ganglionnaire pelvienne. Méthodes: (1) Résidents et chirurgiens étaient randomisés au curriculum d'entrainement en simulation robotique (réalité virtuelle) ou groupe témoin pendant 5 semaines. L'habileté à la suture robotique avec le da Vinci® pour faire la fermeture de la voûte vaginale était évaluée avant et après l'intervention. (2) En utilisant les livres anatomiques et un modèle virtuelle de l'anatomie du pelvis, un modèle inanimé pour l'entrainement en curage ganglionnaire par voie robotique a été créé. Le modèle était disséqué et par la suite évalué par trois gynécologues oncologues et deux fellows en gynécologie oncologie. Résultats: (1) Le groupe d'entrainement a mieux amélioré que le groupe témoin en le nombre total de noeuds fait et a montré une tendance à une plus grande amélioration en évaluation avec une échelle standardisé. (2) Le modèle de curage ganglionnaire pelvienne a eu des résultats favorables aux évaluations par les médecins qui ont fait la dissection. Discussion: L'essai randomisé démontre qu'il y a au moins une tendance pour l'entrainement en réalité virtuelle d'améliorer l'habileté de faire les exercices avec le robot da Vinci®. Un modèle de curage ganglionnaire pelvienne avec une fidélité élevée a été créé avec des bonnes évaluations. Les deux projets aident à avancer la simulation en gynécologie oncologie, le premier en technique de base et la deuxième en techniques avancées.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an inflammatory disease of the lungs caused by cigarette smoke exposure; COPD is also now the third leading cause of death worldwide. Controlling lung inflammation is a priority in COPD patients, but currently-available medications offer little relief. Thus, new therapeutic targets represent a major unmet need. Previously, the aryl hydrocarbon receptor (AHR) has been shown to suppress cigarette smoke-induced inflammation. The AHR is a ligand-activated transcription factor, and well-established for its response to xenobiotic ligands. AHR-mediated suppression of smoke-induced inflammation requires the NF-κβ family member RELB. To date, nothing is known about the expression of AHR or RELB in subjects with COPD. Therefore, we investigated the expression of the AHR and RELB in human lung fibroblasts derived from Control (Non-smoker), Smoker and COPD subjects, as well as the mechanism through which they repress the production of the inflammatory protein cycloxygenase-2 (COX-2) in response to cigarette smoke extract (CSE). There was reduced AHR expression in COPD subjects, which was associated with increased expression of COX-2 protein (but not mRNA) in quiescent COPD fibroblasts. Inhibition of AHR activity in lung fibroblasts by the pharmacological AHR antagonist CH-223191 increased COX-2 protein induction by CSE. Mechanistically, this increase in COX-2 protein corresponded with increased cytoplasmic shuttling of the RNA binding protein HUR which is known to prolong the half-life of RNA transcripts - including COX-2. HUR was observed to be cytoplasmically-localized in lung tissue from COPD subjects, but not Control, suggesting altered regulation of HUR in COPD subjects. Another protein associated with the suppressive function of the AHR- RElB, was reduced in both Smoker and COPD lung fibroblasts, suggesting cigarette smoke may contribute to the reduced expression. siRNA-knockdown of RELB increased the production of Cox-2 mRNA in response to CSE or IL-1β, supporting that RELB contributes to the suppression of Cox-2. We hypothesized this may be due to miR-146a, an anti-inflammatory microRNA (miRNA) which targets Cox-2 mRNA for degradation. miR-146a basal expression was not significantly different between the subject groups. However, only Control fibroblasts increased miR-146a expression in response to CSE. siRNA knockdown of RELB abrogated the expression of miR-146a in response to IL-1β, but not CSE, suggesting RELB repression of Cox-2 mRNA does not involve miR-146a, but that RELB may regulate miR-146a under certain stimuli. Collectively, these data support the regulatory role of AHR and RELB in cigarette smoke-induced inflammation, and thus represent promising new cellular targets with the potential for controlling inflammation characteristic of COPD. / La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie inflammatoire chronique des poumons causée par l'exposition à la fumée de cigarette, maintenant au troisième rang des causes de mortalité mondiaux. Le contrôle de l'inflammation pulmonaire est hautement prioritaire pour les patients atteints de MPOC, mais les médicaments actuellement disponibles ne réduisent guère cette inflammation. Les nouvelles cibles thérapeutiques restent donc un important besoin non satisfait. La RAH est bien établi comme une réponse à des ligands xénobiotiques toxiques. La suppression par l'entremise de RAH de l'inflammation causée par la fumée de cigarette nécessite un membre de la famille NFκβ. Jusqu'à date, rien n'est connu de l'expression de RAH ou RELB parmi les patients atteints de MPOC. Par conséquent nous avons examiné ci-dessus la relation entre l'expression de RAH et RELB dans les fibroblastes de poumon humains dérivés des sujets témoins (non-fumeurs), fumeurs, et sujets atteints de MPOC, ainsi que le mécanisme par lequel ils répriment la production de la protéine inflammatoire cyclo-oxygénase 2 (COX-2) en réponse à l'extrait de la fumée de cigarette (EFC). L'expression des protéines RAH a été réduite parmi les fibroblastes des sujets atteints de MPOC, qui était aussi associée avec une expression accrue de la protéine COX-2 (mais pas ARNm) parmi les fibroblastes quiescents. L'inhibition de l'activité de RAH dans les fibroblastes pulmonaires par l'antagoniste pharmacologique CH-223191 a augmenté l'induction de COX-2 par EFC. Mécaniquement, cette augmentation de la protéine COX-2 a correspondu avec un accroissement du transport cytoplasmique de la protéine de liaison d'ARN HUR, qui est connu pour prolonger la demi-vie des transcrits d'ARN, y compris COX-2. Il a été observé que HUR est cytoplasmiquement localisé dans le tissu pulmonaire des sujets atteints de MPOC, mais non pas les témoins, suggérant une régulation altérée de HUR parmi les sujets atteints de MPOC. Une autre protéine associée avec cette fonction de suppression de la RAH=RElB a été réduite parmi les fibroblastes pulmonaires des sujets-fumeurs et sujets atteints de COP, suggérant que la fumée de cigarette puisse contribuer à cette expression réduite. pARNi (ou siRNA) anéantissement de RELB accroissait la production de COX-2 ARNm en réponse à CSE ou IL-1, appuyant l'observation que RELB contribue à la suppression de COX-2. Nous avons formulé l'hypothèse que cela pourrait être du à miR-146a, un micro-ARN (miARN) qui cible COX-2 mRNA pour dégradation. L'expression basale de miR-146a ne fut pas significativement différente parmi les divers groupes de sujets. Pourtant seulement les fibroblastes des sujets témoins ont accru l'expression de miR-146 en réponse à l'EFC. pARNi (ou siRNA) anéantissement de RELB a abrogé l'expression de miR-146 en réponse à IL-1β, mais pas l'EFC, suggérant que la répression par RELB de COX-2 ARNm n'entraîne pas miR-146a, mais que RELB pourrait réglementer miR-146a soumis à certains stimuli. Collectivement, ces données étayent le rôle régulateur de RAH et RELB dans l'inflammation induite par la fumée de cigarette, et donc représentent de nouvelles cibles cellulaires prometteuses, pleines de potentiel de contrôler l'inflammation caractéristique de MPOC.

Chronic pain in juvenile idiopathic arthritis is poorly understood. Although there is a link between pain and disease activity, pain is also modulated by other factors. The psychosocial functioning of the child is linked to his/her pain experience, however direction of causality is unknown. Furthermore, the potential association between parental coping and children's pain has never been explored. The objectives were to evaluate relationships between psychosocial functioning of the child, parental coping, and concurrent pain and future pain report at 6 months. The database "Determinants of outcomes for juvenile arthritis" from the Montreal Children's Hospital, including 95 patients, was used. Hierarchical multiple linear regression was performed. Psychosocial functioning of the child was identified as a correlate of pain, above and beyond disease activity, in the cross-sectional analysis. However, it did not predict future pain. Use of the parental coping pattern "social support" was associated with less concurrent pain. / La douleur chronique dans l'arthrite juvénile idiopathique demeure incomprise. Quoique qu'il y ait un lien entre la douleur et l'activité de la maladie, la douleur est modulée par d'autres facteurs. La fonction psychosociale de l'enfant est liée à son expérience de la douleur, mais la direction de la causalité est inconnue. De plus, l'association potentielle entre l'habileté d'adaptation parentale et la douleur des enfants n'a jamais été explorée. Les objectifs étaient d'évaluer les relations entre la fonction psychosociale de l'enfant, l'habileté d'adaptation parentale, et la douleur concomitante ainsi que la douleur future rapportée à 6 mois. La banque de données "Determinants of outcomes for juvenile arthritis" de l'Hôpital de Montréal pour enfants, qui inclut 95 patients, a été utilisée. La technique de régression linéaire multiple hiérarchique a été appliquée. Dans l'analyse transversale, la fonction psychosociale de l'enfant a été identifiée comme étant un corrélat de la douleur. Par contre, elle n'a pas contribué à prédire la douleur future. L'utilisation de la stratégie d'adaptation parentale "support social" est associée à une douleur concomitante moindre.

Introduction: The estimated incidence of biliary complications after OLT ranges from 10-40% but the absence of a standardized classification system prevents accurate documentation. We propose a structured classification for biliary complications following choledocho-choledochal anastomosis (CCA) at non living-related OLT. The classification is based on 3 major components and anatomic location: strictures (intrahepatic, common hepatic or anastomotic), leaks (anastomotic, non-anastomotic) and filling defects. The initial steps in proposing this classification are to test its reliability and validity. Methods: The study population consisted of OLT recipients from the McGill University Health Centre who underwent transplantation between 2004-2011. Reliability was determined using formal reliability testing including inter-rater reliability and test-retest reliability. The classification scheme was validated by analysis of the relationship between classification elements and important clinical outcomes (including diagnostic studies, need for revisional surgery, repeat transplantation, number of post-transplant hospital admissions, the total number of hospital admission days and graft and patient survival). Results: A total of 184 patients, including 76 patients with biliary complications, were included. Both inter-rater reliability and test-retest reliability showed high levels of agreement with kappa statistic greater than 0.8 for all classification elements. The proposed classification components showed a strong relationship with the selected clinical outcomes. Poorer clinical outcomes were observed with strictures when compared to leaks or filling defects. Within the differing types of strictures, increasing severity of the complications was demonstrated with higher level biliary lesions, further supporting validity of our classification method. The relationship between stricture components of the classification and days of hospital admission exemplifies the validation method; adjusted rate ratio (95% confidence interval) for days of hospital admission for anastomotic, common duct and bilateral intra-hepatic strictures was 2.01 (1.84- 2.18), 3.80 (3.42-4.21) and 7.05 (6.46- 7.70) respectively. Conclusions: The proposed classification of biliary complications shows excellent reliability and good construct validity. The significant difference in clinical outcomes between different classification components demonstrates the appropriateness of the chosen components. The classification components reflect the relative severity of the different complications, further supporting validity. Given small numbers in this preliminary study, larger numbers are needed to further validate the classification / Introduction: L'incidence estimée de complications biliaires après transplantation hépatique varie de 10-40%, mais l'absence d'un système de classification normalisé empêche une documentation précise. Nous proposons une classification structurée des complications biliaires après anastomose cholédocho-biliaire lors d'une greffe hépatique. La classification est basée sur trois éléments principaux et leur localisation anatomique: les sténoses (intra-hépatique, canal hépatique commun ou anastomose), les fuites (anastomose, non anastomotique) et les débris cannulaires. Les étapes initiales afin d'évaluer cette classification sont d'en mesurer la fiabilité et la validité. Méthodes: La population étudiée était composée de patients receveurs de greffe hépatique au Centre universitaire de santé McGill qui ont subi une transplantation entre 2004 et 2011. La fiabilité a été déterminée en utilisant des tests de fiabilité formelle, y compris la fiabilité « inter-évaluateurs » et la fiabilité « test-retest ». Le système de classification a été validé par l'analyse de la relation entre les éléments de classification et les résultats cliniques importants (y compris les études diagnostic, les chirurgies de révision, une re-transplantation, le nombre d'admissions à l'hôpital après la greffe, le nombre total de jours d'hospitalisation, et les durées de survie du greffon et du patient). Résultats: Un total de 184 patients, dont 76 patients présentant des complications biliaires, ont été inclus dans l'étude. La fiabilité inter-évaluateurs et la fiabilité test-retest ont montré des niveaux élevés d'accord avec valeurs de Kappa supérieures à 0,8 pour tous les éléments de la classification. Les composantes de la classification proposée ont montré une forte corrélation avec les résultats cliniques évalués. Les pires issues cliniques ont été observées plus souvent avec des sténoses qu'avec des fuites biliaires ou des débris dans le canal hépatique. En ce qui concerne la localisation des complications biliaires, une augmentation de la gravité des complications a été démontrée avec un niveau de lésion biliaire cranial, confirmant en sus la validité de la classification proposée. La relation entre les composantes des sténoses de la classification et le nombre de jours d'hospitalisation confirme la validation; les rapports de taux ajusté (intervalle de confiance à 95%) pour les jours d'hospitalisation quant à la localisation au niveau de l'anastomose, du canal hépatique commun ou en intra hépatique bilatéral: respectivement de 2,01 (1,84 à 2,18), 3,80 (3,42 à 4,21) et de 7,05 (6,46 à 7,70). Conclusions: La classification proposée des complications biliaires montre une excellente fiabilité et une très bonne validité. La différence significative entre les résultats cliniques reliés aux différentes composantes de la classification démontre la pertinence des composantes choisies. Ces composantes de la classification reflètent la gravité relative des différentes complications, ce qui soutient par surcroit la validité de la classification. Compte tenu du petit nombre de patients dans cette étude préliminaire, un plus grand nombre de patients sera nécessaire afin de valider d'avantage la classification.

Background: Kyphoplasty and Vertebroplasty are important tools for stabilizing spine fractures due to osteoporosis or cancer. However, cement leakage during these procedures, especially in the cases of posterior vertebral wall defects, is a major source of morbidity and degraded outcome. Aim: The goal of this work is twofold: 1) To create a reproducible and standardized posterior vertebral wall defect, cement leakage model and 2) To create and test an intravertebral membrane and placement system that is capable of blocking cement egress from cement injected into the vertebral body during vertebroplasty and kyphoplasty procedures. Materials and methods: Thirty artificial individual lumbar vertebrae models, made from polyurethane, were used for this study. Sawbones were divided in three groups of 10. Group A consisted of sawbones without posterior wall defect. Sawbones of group B and C, consisted of sawbones specially modified to represent vertebrae with posterior wall defect. Part 1: Using a custom made wooden jig standard kyphoplasty procedures were done in sawbones of group A and B under fluoroscopic control. The volume of injected cement was calculated using two methods. Firstly, by calculating the weight of the sawbone, before and after cement injections.Secondly, we calculated the volume of injected cement, using 3D CT volumetric study. Part 2: In ten sawbones with posterior wall defect (group C), the standard kyphoplasty procedure was modified. A new vertebroplasty system has been designed based on the existing Kyphoplasty™ instruments, which included a new membrane-trocar component. During the kyphoplasty procedures the membrane remained in situ, preventing cement leakage through the posterior wall defect. Following the cement injections, the sawbones were weighed and a blinded radiologic evaluated results using volumetric 3D CT scan. Results were analyzed using non parametric statistics for differences in amount of cement injected and the cement leakage between the vertebrae with and without the membrane. Results: Part 1: Macroscopically and under fluoroscopic control, cement leakage occurred through the posterior wall defect in all sawbones of group B. The mean volume of injected cement in group A sawbones was 3.10±0.623 cm3. In group B the mean volume of injected cement was 2.48±0.434 cm3. Statistical analysis, revealed that difference of the mean volume of injected cement in two groups reached statistical significance (P=0,0189). Part 2: In all tested analogs, the intravertebral membrane succeed on stopping posterior wall cement leakage, as confirmed fluoroscocpically and under direct vision. The mean volume of injected cement as calculated by measuring the weight of the sawbones before and after cement injection (minus the weight of the occlusion membrane), was 2.68±0.578 gr. We further investigated the differences of the volume of injected cement between the three groups of sawbones; One way ANOVA revealed that difference between the three groups was not statistical significant (P=0.025). 3D CT volumetric study revealed that the volumes of cement injected to the three groups of sawbones were 5.542±0.99, 5.240±1.22 and 5.209±1.304 cm3 for groups A, B and C respectively. Conclusions: We have successfully created a posterior vertebral wall defect model for the testing of the posterior leakage during the kyphoplasty procedures. Additionally, the newly developed occlusion membrane effectively prevented the cement leakage in all the tested analogs. Further testing is necessary before applying its use to the clinical practice. / Contexte:La kyphoplastie et la vertébroplastie sont des outils importants pour stabiliser les fractures vertébrales dues à l'ostéoporose ou le cancer. Cependant, des fuites de ciment au cours de ces procédures, en particulier dans les cas de défauts de la paroi vertébrales postérieures, est une source majeure de morbidité et des résultats dégradés.But: Le but de ce travail est double: 1) Créer un modèle reproductible et normalisée de la postérieure paroi vertébrale, modèle du ciment fuites et 2) Créer et tester une membrane intravertebral et de placement qui est capable de bloquer l'évacuation de ciment , injecté dans le corps vertébral, pendant des procédures de vertébroplastie et cyphoplastie. Matériaux et méthodes: Trente modèles artificiels individuels lombaires de vertèbres, fabriqués à partir de polyuréthane, ont été utilisés pour cette étude. Sawbones ont été divisés en trois groupes de 10. Groupe A se composait de sawbones sans postérieure défaut. Sawbones du groupe B et C, se composaient de sawbones spécialement modifiés pour représenter vertèbres à défaut de la paroi postérieure. Partie 1: Utilisation d'un gabarit en bois sur mesure,les procédures standards de cyphoplastie ont été appliquées aux sawbones du groupe A et B, sous contrôle fluoroscopique. Le volume de ciment injecté a été calculé en utilisant deux méthodes. Tout d'abord, en calculant les poids de la sawbone, avant et après l' injection du ciment Deuxièmement, nous avons calculé le volume de ciment injecté, en utilisant l'étude volumétrique 3D CT. Partie 2: En dix sawbones avec défaut paroi postérieure (groupe C), la procédure de kyphoplastie a été modifiée. Un nouveau système de vertébroplastie a été conçu basé sur les KyphoplastyTM instruments qui existaient déjà, et qui inclurent un nouveau composant, la membrane trocart. Pendant les procédures d'cyphoplastie la membrane reste in situ, ce qui empêche les fuites de ciment à travers le défaut de la paroi postérieure. Après les injections du ciment, les sawbones ont été pesés et évalués en aveugle radiologique résultats en utilisant volumétrique 3D CT scanner. Les résultats ont été analysés à l'aide des statistiques non paramétriques pour détecter des différences à la quantité du ciment injecté entre les vertèbres avec et sans la membrane. Résultats:Partie 1: macroscopiquement et sous contrôle fluoroscopique, les fuites de ciment ont eu lieu à travers le défaut de la paroi postérieure dans tous sawbones du groupe B. Le volume moyen de ciment injecté dans le groupe A était de 3,10 ± sawbones 0.623 cm3. Dans le groupe B, le volume moyen du ciment injecté était de 2,48 ± 0,434 cm3. L'analyse statistique a révélée que la différence du volume moyen du ciment injecté en deux groupes atteint une signification statistique (p = 0,0189). Partie 2: Dans tous les analogues testés, la membrane intravertebral réussit à arrêter la fuite du ciment de la paroi postérieure, comme il a été confirmé radioscopiquement et sous vision directe. Le volume moyen du ciment injecté, tel que calculé en mesurant le poids des sawbones avant et après l'injection de ciment était de 2,68 ± 0,578 gr. Nous avons également étudié les différences de volume du ciment injecté entre les trois groupes de carabin; ANOVA a révélée que la différence entre les trois groupes n'était pas statistiquement significative (P = 0,025). Une étude volumétrique 3D CT a révélée que les volumes du ciment injecté dans les trois groupes de sawbones étaient 5.542 ± 0.99, 5.240 ± 1.22 et 5.209 ± 1.304 cm3 respectivement pour les groupes A, B et C. Conclusions: Nous avons réussi à créer un modèle de défaut de la paroi vertébral postérieur pour l'évaluation de la fuite postérieure, pendant les procédures de cyphoplastie. En outre, la membrane d'occlusion, récemment développée, a efficacement empêché la fuite du ciment dans tous les analogues testés. Des analyses complémentaires sont nécessaires avant d'appliquer son utilisation à la pratique clinique.

Translational research, as defined by the National Institutes of Health, "includes two areas of translation. One is the process of applying discoveries generated during research in the laboratory, and in preclinical studies, to the development of trials and studies in humans. The second area of translation concerns research aimed at enhancing the adoption of best practices in the community". This thesis will present examples from my PhD work to illustrate both types of translation. One project describes work in preclinical models of diffuse large B-cell lymphoma treated with histone deacetylase inhibitors, alone and in combination with rituximab, which has been translated into a phase II clinical trial. Included in this work is a methods project, which aims to evaluate, and publish, our experiences with isolating biomaterials from lymph node biopsies in the setting of a clinical trial. This knowledge will, hopefully, contribute to enhancing "best practices" in the lymphoma community. A second project describes data from a clinical case study where a patient with acute myeloid leukemia was treated with an organic arsenical. This work has, in turn, prompted the initiation of preclinical projects in the lab and thus represents an example of translation from the clinic to the bench. Overall, the work presented here illustrates the full spectrum of translational research "from bench to bedside and back again". / La recherche translationnelle, telle que définie par le National Institutes of Health, comprend deux domaines de translation. D'une part, il s'agit du processus d'application des découvertes générées lors de la recherche, dans le laboratoire et dans les études précliniques, au développement d'essais et d'études chez les humains. D'autre part, il s'agit de la recherche ayant pour objectif d'améliorer l'adoption de bonnes pratiques dans la communauté. Cette thèse a pour but de vous présenter des exemples issus de mon travail de Ph.D afin d'illustrer ces deux domaines de translation. Le premier projet concerne l'étude de modèles précliniques de traitements de lymphomes diffus à grandes cellules B avec des inhibiteurs de déacétylases d'histones, seuls ou en combinaison avec rituximab, qui conduisit à un essai clinique de phase II. Est inclus dans cette partie un projet de méthode, ayant pour but d'évaluer et de publier notre expérience dans l'isolation de matériel biologique à partir de biopsies de ganglions lymphatiques dans le cadre d'un essai clinique. Nous espérons que ces informations contribueront à améliorer les bonnes pratiques dans le domaine du lymphome. Le second projet décrit des données provenant d'une étude de cas clinique où un patient ayant une leucémie myéloïde aigüe fut traité avec un composé organique à base d'arsenic. Cela, à son tour, conduisit à la naissance de projets précliniques dans le laboratoire et représente ainsi un exemple de translation des soins vers le laboratoire. Dans l'ensemble, le travail ici décrit illustre tous les aspects de la recherche translationnelle, « du laboratoire au chevet du patient, allers et retours ».

Background: Despite its low incidence, ovarian cancer is associated with very poor prognosis and this is common knowledge in the general population. There is limited knowledge about the levels of anxiety and depression in women who undergo diagnostic testing for suspected ovarian cancer. The setting of this study was the DOvE (Diagnosing Ovarian cancer Early) project, an ongoing study providing cancer antigen (CA125) testing and trans-vaginal ultrasound (TVUS) at dedicated diagnostic centres in Montreal for women with symptoms that have been found to be associated with ovarian cancer. Objectives: Our aim was to examine whether taking part in this program had an impact on depression and anxiety from baseline; in particular, we wanted to assess whether a false positive test had a persistent effect, defined as lasting 4 months or more, after women had been informed that the test was negative. Methods: 706 symptomatic women, 50 years or older, who took part in DOvE between July 2010 and September 2012, completed psychological questionnaires, the Beck Anxiety Inventory (BAI) and the Beck Depression Inventory-II (BDI-II) at two key points in the diagnostic process: at the clinic immediately before evaluation, and at follow-up (FU) visit, 4 months later. Results: While anxiety rates and scores were similar at initial assessment and follow-up visit, we saw a decrease in depression rates and scores over time (p<.001). There were no significant differences on demographic variables and anxiety/depression scores between the patients testing positive in the absence of disease (false positives) and those with negative results correctly diagnosed (true negatives). Women who had true negative results (77%) had a significantly lower score for depression at FU than at the beginning of the program (p<.001). Conclusions: Overall, taking part in DOvE did not appear to negatively affect women's medium term anxiety and depression scores. Moreover, participants appeared to benefit from the reassurance provided by negative result, which is of relevance in the context of a low incidence disease with a reputation for poor outcome. / Mise en Contexte: Malgré sa faible incidence, le cancer de l'ovaire est associé avec de très mauvais pronostique et c'est de notoriété publique dans la population générale. Les connaissances sont limitées sur les niveaux d'anxiété et de dépression chez les femmes qui subissent des tests de diagnostic pour la suspicion du cancer de l'ovaire. Cette étude a été menée dans le cadre de l'essai clinique DOvE (Diagnostic du cancer de l'ovaire précoce), un projet en cours fournissant le test de l'antigène du cancer (CA125) et l'échographie trans-vaginale (ÉTV) dans les centres de diagnostics spécialisés à Montréal, pour les femmes présentant des symptômes qui ont été considérés associée à un cancer de l'ovaire. Objectifs: Notre objectif était d'examiner si la participation à ce programme a eu un impact sur la dépression et l'anxiété initiale ; nous avons voulu évaluer en particulier si un test faussement positif a eu un effet persistant, définie comme une durée de 4 mois ou plus, après que les femmes ont été informées que le test a été négatif. Méthodes: 706 femmes symptomatiques, ayant 50 ans ou plus, qui ont participé à DOvE entre juillet 2010 et septembre 2012 ont été invitées à remplir des questionnaires psychologiques, le Beck Anxiety Inventory (BAI), le Beck Depression Inventory-II (BDI-II) en deux points clés dans le processus de diagnostic: à la clinique, immédiatement avant l'évaluation et à la visite de suivi, 4 mois plus tard. Résultats: Bien que les taux d'anxiété et les scores étaient similaires lors de l'évaluation initiale et la visite de suivi, nous avons vu une diminution du taux et du niveau de dépression dans le temps (p <.001). Il n'y avait pas de différence significative sur les variables démographiques et les scores d'anxiété / dépression entre les patientes testées positives dans l'absence de la maladie (faux positifs) et celles avec des résultats négatifs correctement diagnostiqués (vrais négatifs). Les femmes qui avaient de vrais résultats négatifs (77%) avaient un score significativement plus faible de la dépression au suivi qu'au début du programme (p <.001).Conclusions: Globalement, faire partie du DOvE ne semble pas affecter négativement au moyen terme les scores d'anxiété et de dépression des femmes. En outre, les participants ont semblé bénéficier de l'assurance fournie par un résultat négatif, ce qui donne de la pertinence dans le contexte d'une maladie de faible incidence avec une réputation de mauvais résultats.

Progranulin is a secreted glycoprotein that was initially identified and characterized in our laboratory. It has roles in cancer, immunomodulation, tissue repair and neurodegenerative disease. Progranulin acts like a growth factor, it stimulates cellular proliferation, migration and blunts apoptosis. We have hypothesized that one of progranulin's major roles is as a stimulatory regulatory protein during tissue remodeling. This is exemplified in a physiological context in wound healing, when progranulin is rapidly induced in the wound. Neither quiescent dermal fibroblasts nor vascular endothelia produces progranulin, however, in wounds both cell types show a rapid induction of progranulin expression once they are activated for tissue repair. Adding progranulin to dermal wounds increases the numbers of capillaries in the wound. Progranulin stimulates fibroblasts and endothelial cell to divide and migrate through collagen matrices. It also stimulates endothelial cells to form tubular structures in Matrigel, recapitulating the formation of luminal endothelial structures during angiogenesis in vivo. Progranulin is also present in endothelial cells in highly vascularized cancers and in the placenta. We proposed therefore that progranulin may regulate angiogenesis and vascular formation. A limitation to this hypothesis has been a lack of animal models with which to test the vascular roles of progranulin in vivo. Angiogenesis is a complex process with both positive and negative regulation. It could not, therefore be assumed that the ability of progranulin to stimulate endothelial cells in vitro applied also to the intact tissue in vivo. To address this criticism we constructed mice that express progranulin specifically in their endothelial cells. Since endothelial cells form well-defined structures in vivo, altered angiogenesis due to the targeted expression of progranulin could be assessed by abnormal growth or morphology of blood vessels in vivo. Briefly, we used a Tie2-promoter/enhancer vector to create an endothelial-specific Tie2-Pgrn targeting vector. Three Tie2-Pgrn lines were generated, designated PgrnHi, PgrnMid, and PgrnLo to reflect the Tie2-Pgrn copy number. The expression and endothelial specificity of the Tie2-Pgrn construct was confirmed by qRT-PCR and immunohistochemistry. All three Tie2-Pgrn mouse lines show increased mortality at birth, and show a negative linear correlation with Tie2-Pgrn copy number. Death of Tie2-Pgrn embryos occurred after E17.5 and continued for three days post partum, after which mice that survived tended to reach maturity and appeared normal. Affected blood vessels are highly expanded, thin-walled and typically show sparse coverage with mural cells. Hemorrhage is common, ranging from small focal hemorrhages to massive internal bleeding into the body cavities. There were no vascular abnormalities in E10.5 embryos, implying that the early vasculogenic phase of blood vessel development was not altered by targeted expression of progranulin in endothelial cells. The earliest vascular abnormalities were detected at E15.5, consisting of focal hemorrhage in the brain and skin. We conclude that the endothelial-specific targeting of progranulin confirms the hypothesis that progranulin is sufficient to influence vascular formation in vivo. / La progranuline est une glycoprotéine qui a initialement été identifiée et décrite dans notre laboratoire. Elle est impliquée dans le cancer, l'immunomodulation, la réparation des tissus et les maladies neurodégénératives et agit comme un facteur de croissance; de plus, elle stimule la prolifération et la migration cellulaires et atténue l'apoptose. Nous avons émis l'hypothèse que l'un des rôles importants de la progranuline est en tant que protéine de stimulation et réglementation lors du remodelage de tissus. Dans cette thèse nous démontrons dans un contexte physiologique lors de la guérison des plaies, characterisee par l'induction rapide de la progranuline dans la plaie. Ni les fibroblastes dermiques en repos, ni l'endothélium vasculaire ne produisent de la progranuline. Cependant, dans les plaies, ces deux types de cellules montrent une induction rapide de la progranuline une fois qu'elles ont été activées pour la réparation tissulaire. L'ajout de la progranuline aux plaies dermiques augmente le nombre de capillaires dans la plaie. La progranuline stimule la division des fibroblastes et des cellules endothéliales, ainsi que leur migration à travers les matrices de collagène. Elle incite également les cellules endothéliales à former des structures tubulaires sur le Matrigel, récapitulant la formation de structures luminales endothéliales lors de l'angiogenèse in vivo. De plus, la progranuline est présente dans les cellules endothéliales dans des cas de cancers très vascularisés et dans le placenta. Nous proposons donc que la progranuline puisse réglementer l'angiogénèse et la formation vasculaire. Une des limites de cette hypothèse est le manque de modèles animaux permettant de tester les rôles vasculaires de la progranuline in vivo. L'angiogénèse est un processus compliqué. Il ne peut donc pas être supposé que la capacité de la progranuline à stimuler les cellules endothéliales in vitro puisse être également appliquée au tissu intact in vivo. Pour répondre à cette critique, nous avons élevé des souris qui expriment la progranuline dans leurs cellules endothéliales. Étant donné que les cellules endothéliales forment des structures bien définies in vivo, l'angiogenèse modifiée en raison de l'expression ciblée de la progranuline pourrait être marquée par une croissance ou une morphologie anormales des vaisseaux sanguins in vivo. En bref, nous avons utilisé un vecteur Tie2-promoteur/amplificateur pour créer un vecteur spécifique à l'endothélium qui vise Tie2-Pgrn. Trois lignées Tie2-Pgrn ont été générées, désignées PgrnHi, PgrnMid, and PgrnLo pour refléter le nombre de copie de Tie2-Pgrn. L'expression et la spécificité endothéliales de la construction Tie2-Pgrn ont été confirmées par qRT-PCR et l'immunohistochimie. Les trois lignées de souris Tie2-Pgrn montrent une mortalité à la naissance, ainsi qu'une corrélation linéaire négative avec le nombre de copie Tie2-Pgrn. La mort des embryons Tie2-Pgrn a eu lieu après E17.5 et a continué pendant trois jours post partum, après quoi les souris qui ont survécu ont tendance à arriver à maturité et semblent normales. Les vaisseaux sanguins affectés sont très élargis, à paroi mince et présentent généralement une couverture clairsemée de cellules murales. L'hémorragie est courante, allant de petites hémorragies focales à une hémorragie interne massive dans les cavités du corps. Il n'y a pas d'anomalies vasculaires dans les embryons âgés de 10.5 jours, ce qui implique que la phase précoce du développement vasculogène des vaisseaux sanguins ne fut pas altérée par l'expression ciblée de la progranuline dans les cellules endothéliales. Les premières anomalies vasculaires ont été détectées à E15.5, caractérisées par une hémorragie focale dans le cerveau et la peau. Nous concluons que le ciblage spécifique de l'endothélium par la progranuline confirme l'hypothèse selon laquelle la progranuline est suffisante pour influencer la formation vasculaire in vivo.