O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos problemas psiquiátricos mais comuns na infância, o qual apresenta uma herdabilidade significativa e se caracteriza pela presença de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Cerca da metade das crianças com TDAH permanecem com o transtorno durante a vida adulta. Embora os estudos em amostras de crianças tenham explorado diversos genes de suscetibilidade ao TDAH, os resultados são inconclusivos e há poucos estudos em adultos. A amostra aqui estudada é composta por 308 adultos portadores de TDAH e 233 doadores de sangue do Hemocentro do Rio Grande do Sul.Ambos os grupos são compostos por brasileiros descendentes de europeus. Os diagnósticos psiquiátricos foram realizados por uma equipe treinada, seguindo os critérios do DSM-IV. Este trabalho objetivou testar possíveis associações entre polimorfismos nos genes do receptor D4 de dopamina (DRD4) e da proteína transportadora de dopamina (DAT1) com o TDAH, tendo em conta os subtipos, gravidade, comorbidades e idade de início dos sintomas de TDAH. Não foi encontrada associação entre os dois polimorfismos estudados no gene DRD4 (duplicação de 120 pares de base da região 5’ e VNTR de 48 pares de base do éxon III) e o TDAH. Porém, o alelo de 7-repetições do éxon III mostrou-se associado a uma menor idade de início dos sintomas e com o transtorno bipolar do humor associado ao TDAH. Genótipos contendo o alelo de 9-repetições do VNTR de 40pb na região 3’ não traduzida do gene DAT1 predisporiam ao subtipo desatento de TDAH entre os pacientes do sexo masculino e ao TDAH em geral entre as mulheres. Pacientes com o genótipo homozigoto para o alelo de 10-repetições apresentaram um maior número de sintomas de hiperatividade. Os resultados aqui obtidos apontam para a existência de diferenças substanciais no perfil genético entre as amostras de TDAH em crianças e adultos. As características amostrais relacionadas com o sexo, idade, subtipo e comorbidades mais prevalentes podem modificar a associação entre os polimorfismos estudados e o transtorno.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000413254-Texto+Completo-0.pdf: 795129 bytes, checksum: d9dd1d85381bc0f54f5a8239b308b417 (MD5) Previous issue date: 2009 / The general aim of this work was to research the reading comprehension and phonological awareness of children with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The sample was made up of fourth grade students who are attending Elementary school in the city of Teutônia, Rio Grande do Sul. It was done with the authorization of the schools and the parents. Three students with ADHD who were taking medicine supervised by a neurologist were selected. For each student with ADHD were selected three others without the disorder. These students had to be studying in the same classroom. This way, nine subjects belonging to the control group and three subjects of the experimental group answered the tests. The specific objectives of this research were: 1) verify if the child with ADHD comprehends texts differently from his classmates who do not have the disorder; 2) analyze if the child with ADHD presents a lower level of phonological awareness if compared to other classmates, without the disorder. Therefore, the students answered three tests, which evaluated oral reading comprehension, writing reading comprehension and phonological awareness.All proposed objectives were totally accomplished, resulting in the following general conclusion: students with ADHD may have results as good as their classmates in reading comprehension and phonological awareness tests. The ADHD students only need a “guided activities” and enough time to finish the test, which means they need more time of compared to their other classmates. / O presente trabalho teve como objetivo geral pesquisar a compreensão em leitura e a consciência fonológica em crianças com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). A amostra estudada compôs-se de alunos freqüentadores da quarta série do ensino fundamental residentes no município de Teutônia, Rio Grande do Sul, tendo a autorização das escolas e apresentado o termo de consentimento livre e esclarecido dos responsáveis. Foram selecionados três alunos com o diagnóstico de TDAH e que estivessem tomando medicação supervisionada por um médico neurologista. Para cada aluno com TDAH foram selecionados três sujeitos sem a presença do transtorno, que deveriam estar estudando na mesma sala. Desta forma, responderam aos testes nove sujeitos controle e três experimentais. Esta pesquisa teve como objetivos específicos: 1) verificar se a criança com TDAH compreende textos de um modo diferente se comparada aos seus colegas de sala de aula, sem esse transtorno; 2) analisar se a criança com TDAH apresenta um nível mais baixo de consciência fonológica se comparada aos seus colegas de sala de aula, sem esse transtorno. Para tanto, os alunos responderam a três testes, os quais avaliaram a compreensão em leitura de modo oral, a compreensão em leitura de modo escrito e a consciência fonológica.Todos os objetivos propostos foram alcançados em sua totalidade, resultando na seguinte conclusão geral: os alunos com TDAH podem apresentar resultados tão bons quanto os de seus colegas de sala em testes de compreensão em leitura e de consciência fonológica, sendo para isso necessário um monitoramento, uma orientação de alguém para a realização do teste e também dispor de tempo suficiente para a conclusão do teste, o que significa mais tempo se comparado a seus colegas de sala.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.

O estudo do desempenho cognitivo tem sido realizado em crianças com TDAH tanto com fins clínicos, para auxiliar no processo diagnóstico e no diagnóstico diferencial, como para a pesquisa, buscando uma melhor compreensão e caracterização dos prejuízos encontrados. No entanto, poucos estudos foram realizados em pacientes adultos. O presente estudo avalia o desempenho cognitivo e sua associação com aspectos relevantes selecionados da heterogeneidade (subtipos e comorbidades) do TDAH em adultos. Compuseram a amostra 232 pacientes adultos diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV. A identificação dos subtipos foi realizada com a versão em português do K-SADS-E e a presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Para a avaliação do desempenho cognitivo foram utilizados os subtestes vocabulário e cubos da Escala Wechsler de inteligência para adultos (WAIS-R). O estudo da influência dos subtestes do WAIS-R sobre cada variável dependente foi realizado por análises de regressão logística, controlando para o fator sexo. Escores mais baixos no subteste cubos do WAIS-R foram associados com o subtipo combinado de TDAH, dependência de nicotina e presença de ao menos um transtorno de ansiedade. O subteste cubos não foi preditivo para as demais comorbidades avaliadas. Os escores no subteste vocabulário do WAISR não apresentaram um efeito significativo na associação com subtipos ou comorbidades do TDAH. Variações no subteste cubos influenciaram o perfil de comorbidades e possivelmente evidenciam o uso de nicotina como automedicação. Os achados deste estudo mostraram que a avaliação cognitiva pode contribuir nas pesquisas sobre a variabilidade clínica e terapêutica do TDAH. / The cognitive performance has been assessed in ADHD children to address both clinical (e.g. differential diagnosis) and research issues. These studies aim to a better comprehension and characterization of the impairments. However, few studies were performed with adult samples. The present study evaluates the cognitive performance and its association with selected aspects of the heterogeneity (subtypes and comorbidities). The sample comprised 232 adult ADHD patients whose diagnosis followed the DSM-lV criteria. The subtype diagnosis was performed with the portuguese version of K-SADS-E and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with the SCID-IV. The cognitive performance was evaluated with the vocabulary and block design subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R). The influence of the WAIS-R scores on each dependent variable was evaluated with logistic regression analyses, controlling for gender. Lower scores in the block design subtest of WAIS-R were associated with the ADHD combined subtype, nicotine dependence and the presence of at least one anxiety disorder, controlling for gender. The block design subtest is not associated with other comorbidities evaluated. The WAIS-R vocabulary subtest had no significant effect in the association of ADHD subtypes or comorbidities. Scores in the block design subtest seem to be associated with the ADHD comorbidity profile and possibly in the use of nicotine as self-medication. The IQ evaluation can contribute to future studies about the clinical and therapeutic variability of ADHD.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

Made available in DSpace on 2016-08-29T14:10:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_3516_Avaliação de Noções Oper. de Permut. e Quant. de Probab. - Tese Simone Chabudee Pylro_2012.pdf: 3811217 bytes, checksum: 24f5fdc480d5c33ab07c170083bc7060 (MD5) Previous issue date: 2012-09-04 / Esse estudo teve por objetivo investigar as noções operatórias de permutações e de quantificação das probabilidades entre estudantes com e sem indícios do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Para compor os dois grupos: (a) com indícios de TDAH e (b) sem indícios de TDAH, aplicamos a Escala para Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Versão para professores de Benczik (2000), a nove educadores. Após a aplicação desse instrumento, os grupos com e sem indícios de TDAH foram compostos com 12 estudantes cada, perfazendo um total de 24 adolescentes, sendo oito do sexo masculino e 16 do feminino; com idade entre 15 e 17 anos, todos matriculados no 2º ano do Ensino Médio de uma instituição da rede pública estadual. Também foram aplicados os questionários Adult Self-Report Scale - ASRS 18 aos alunos que obtiveram índices sugestivos de TDAH, após a primeira avaliação; e o SNAP-IV, aos pais dos alunos que apresentaram indícios do transtorno. Após a composição dos grupos, os estudantes participantes responderam aos itens de permutações e quantificação das probabilidades da Échelle de Développement de La Pensée Logique (EDPL) (1965/1974) e jogaram duas partidas dos jogos Lua Vermelha e Lucky Casino, do CD Missão Cognição, de Haddad-Zubel (2006). Além disso, foram realizadas entrevistas acerca da prática dos dois jogos. No caso do jogo Lucky Casino, a entrevista foi acompanhada pela apresentação de algumas situações-problema. A aplicação de cada instrumento foi conduzida de modo individual, buscando respeitar o método clínico piagetiano (1947/2005). Para análise dos jogos foram propostos níveis de compreensão do sistema lógico de cada jogo. Os resultados indicaram que diante do uso de um instrumento de avaliação mais clássico (EDPL), adolescentes com TDAH tenderam a apresentar, diferentemente dos adolescentes sem indícios, respostas características de um pensamento pré-operatório, no que se refere à noção de permutações; e operatório concreto, na avaliação de quantificação das probabilidades. Ao resolverem problemas similares em um formato de jogo eletrônico, esses mesmos estudantes obtiveram melhor classificação, situando-se quanto à compreensão do sistema do jogo, no nível 2, em tarefas de permutações e de quantificação das probabilidades, denotando traços de um pensamento de nível operatório concreto. Esses dados chamaram a nossa atenção, especialmente na prova de permutações da EDPL, pois o pensamento pré-operatório caracteriza-se por ser intuitivo, escasso de propriedades como antecipação, conservação e reversibilidade, o que poderia comprometer bastante a rotina de um adolescente, especialmente o aproveitamento de tarefas oriundas de sua vida escolar. Por fim, vale lembrar que tendo em vista o número restrito de participantes no presente estudo, os dados aqui relatados devem ser analisados com cautela e sem generalizações, havendo a necessidade de pesquisas futuras que possam explorar melhor tais questões. Palavras-chave: transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, avaliação, processos cognitivos, permutações, quantificação de probabilidades, adolescente.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.

O estudo do desempenho cognitivo tem sido realizado em crianças com TDAH tanto com fins clínicos, para auxiliar no processo diagnóstico e no diagnóstico diferencial, como para a pesquisa, buscando uma melhor compreensão e caracterização dos prejuízos encontrados. No entanto, poucos estudos foram realizados em pacientes adultos. O presente estudo avalia o desempenho cognitivo e sua associação com aspectos relevantes selecionados da heterogeneidade (subtipos e comorbidades) do TDAH em adultos. Compuseram a amostra 232 pacientes adultos diagnosticados segundo os critérios do DSM-IV. A identificação dos subtipos foi realizada com a versão em português do K-SADS-E e a presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Para a avaliação do desempenho cognitivo foram utilizados os subtestes vocabulário e cubos da Escala Wechsler de inteligência para adultos (WAIS-R). O estudo da influência dos subtestes do WAIS-R sobre cada variável dependente foi realizado por análises de regressão logística, controlando para o fator sexo. Escores mais baixos no subteste cubos do WAIS-R foram associados com o subtipo combinado de TDAH, dependência de nicotina e presença de ao menos um transtorno de ansiedade. O subteste cubos não foi preditivo para as demais comorbidades avaliadas. Os escores no subteste vocabulário do WAISR não apresentaram um efeito significativo na associação com subtipos ou comorbidades do TDAH. Variações no subteste cubos influenciaram o perfil de comorbidades e possivelmente evidenciam o uso de nicotina como automedicação. Os achados deste estudo mostraram que a avaliação cognitiva pode contribuir nas pesquisas sobre a variabilidade clínica e terapêutica do TDAH. / The cognitive performance has been assessed in ADHD children to address both clinical (e.g. differential diagnosis) and research issues. These studies aim to a better comprehension and characterization of the impairments. However, few studies were performed with adult samples. The present study evaluates the cognitive performance and its association with selected aspects of the heterogeneity (subtypes and comorbidities). The sample comprised 232 adult ADHD patients whose diagnosis followed the DSM-lV criteria. The subtype diagnosis was performed with the portuguese version of K-SADS-E and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with the SCID-IV. The cognitive performance was evaluated with the vocabulary and block design subtests of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R). The influence of the WAIS-R scores on each dependent variable was evaluated with logistic regression analyses, controlling for gender. Lower scores in the block design subtest of WAIS-R were associated with the ADHD combined subtype, nicotine dependence and the presence of at least one anxiety disorder, controlling for gender. The block design subtest is not associated with other comorbidities evaluated. The WAIS-R vocabulary subtest had no significant effect in the association of ADHD subtypes or comorbidities. Scores in the block design subtest seem to be associated with the ADHD comorbidity profile and possibly in the use of nicotine as self-medication. The IQ evaluation can contribute to future studies about the clinical and therapeutic variability of ADHD.