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L’intégration est une étape cruciale dans la réplication du VIH-1, assurant la stabilité et l’expression de son génome. Elle est donc la cible d’inhibiteurs de 1ère et 2nde génération, tels que le Dolutégravir (DTG). L’émergence de voies de résistance aux inhibiteurs de 1ère génération a mis en évidence leur faible barrière génétique à la résistance. Au contraire, aucune voie de résistance spécifique au DTG n’a encore émergé chez les patients, illustrant sa plus haute barrière génétique. Des mutations de résistance aux inhibiteurs de 1ère génération lui confèrent cependant de la résistance. Mes travaux de thèse ont permis la caractérisation de mutations conférant différents niveaux de résistance au DTG, notamment par des méthodes exploitant ses propriétés de fluorescence.D’autre part, nous avons étudié les rôles de l’ADN viral non intégré circulaire du VIH-1, formes minoritaires lors d’une infection intégrative mais accumulées en cas d’inhibition de l’intégration. Nos résultats indiquent deux voies d’échappement distinctes impliquant ces formes d’ADN viral non intégré circulaire dans l’intégration en cas de levée de traitement, et dans l’expression du VIH-1. Nos résultats suggèrent de plus un contrôle différentiel de l’expression virale selon le statut intégré ou non de l’ADN viral considéré. Ces formes d’ADNni permettraient une réplication basale indépendante de l’intégration, et soulignent l’importance des réservoirs dans la réplication du VIH-1.L’éradication du VIH-1 ne nécessite donc pas seulement de lutter contre l’émergence de mutations de résistance, mais doit aussi considérer l’élimination des réservoirs constitués par l’ADNni, qu’ils soient actifs ou activables. / Integration of the HIV-1 genome is a key step in its replication cycle, allowing both stability and high level of expression. Therefore, this reaction constitutes a target in the development of 1st and 2nd generation inhibitors, such as Dolutegravir.Despite their strong efficiency in inhibiting HIV-1 replication, first generation inhibitors are associated with a low genetic barrier to resistance leading to common resistance mutations that threaten the long-term efficacy of antiretroviral therapy. However, no specific pathway has been described for Dolutegravir resistance, highlighting its higher genetic barrier to resistance. Here we have characterized different mutants involved in Dolutegravir resistance, by classical cell-based and in vitro assays, but also using fluorescence properties of Dolutegravir. These mutations, selected under drug pressure, constitute a direct escape pathway for the virus.Moreover, we have studied the roles of unintegrated viral DNA, that can be found in the non dividing cells-reservoir. Under non integrative conditions, such as integrase inhibitor treatment, these forms accumulate. Our work provides evidence showing that unintegrated viral DNA constitutes two different pathways to ensure replication, through their integration after inhibitor removal, or through their expression.Thus, the fight against HIV requires not only monitoring of drug resistance mutation emergence, but also the need to purge all viral DNA reservoirs, being latent weakly productive or activable.