Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Introduction: L'homéostasie du cholestérol est indispensable à la synthèse de la testostérone dans le tissu interstitiel et la production de gamètes mâles fertiles dans les tubules séminifères. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet équilibre intracellulaire du cholestérol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA réductase, la HSL et l'ACAT-1 a été associée à l'infertilité masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'équilibre intra-tissulaire du cholestérol n'ont pas été étudiés. Cette étude a pour but de tester l'hypothèse que le maintien des taux de cholestérol compatibles avec la spermatogenèse nécessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA réductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Méthodes: Nous avons analysé l'expression de l’ARNm et de la protéine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules séminifères (STf) de vison durant le développement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le développement postnatal chez la souris. Nous avons développé deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a été utilisée pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris génétiquement déficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont été utilisées pour élucider la contribution de la HMG-CoA réductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL à l'homéostasie du cholestérol. Résultats: 1) HMG-CoA réductase: (Vison) La variation du taux d’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase était corrélée à celle de l'isoforme de 90 kDa de la protéine HMG-CoA réductase durant le développement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase augmentait de façon concomitante avec le taux protéinique pour atteindre son niveau le plus élevé à 240 jours (3.6411e-7 mol/min/μg de protéines) au cours du développement et en Février (1.2132e-6 mol/min/μg de protéines) durant le cycle reproductif chez l’adulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase étaient maximales à 42 jours. A l'opposé, le taux protéinique diminuait au cours du développement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protéine de 90 kDa de la HSL était élevée à 180- et 240 jours après la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activité enzymatique de la HSL augmentait durant le développement pour atteindre un pic à 270 jours (36,45 nM/min/μg). Chez l'adulte, l'activité enzymatique de la HSL était maximale en Février. (Souris) Le niveau d’expression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement à 21-, 28- et 35 jours après la naissance concomitamment avec le taux d'expression protéinique. L'activité enzymatique de la HSL était maximale à 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le présent rapport est le premier à identifier l’expression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activité enzymatique de l'ACAT-2 était maximale à la complétion du développement à 270 jour (1190.00 CPMB/200 μg de protéines) et en janvier (2643 CPMB/200 μg de protéines) chez l'adulte. En revanche, l'activité enzymatique de l'ACAT-1 piquait à 90 jours et en août respectivement durant le développement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protéine de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, à l’opposé du taux protéinique, augmentait au cours du développement. L'activité enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal à 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux d’expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activités enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 étaient significativement plus élevés dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-1 étaient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. A l'opposé, le taux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HSL étaient augmentées chez les souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-2 étaient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 étaient inchangées dans les STf de souris CD36-/- comparées aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos résultats suggèrent que: 1) L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de la HSL sont associées à l'activité spermatogénétique et que ces activités ne seraient pas régulées au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimées dans des cellules différentes au sein des tubules séminifères, suggérant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estérification du cholestérol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestérol en excès dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogenèse pour l'ACAT-2. 3) La suppression génétique de la HSL diminuait la HMG-CoA réductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggérant que ces enzymes jouent un rôle critique dans le métabolisme du cholestérol intratubulaire. 4) La suppression génétique des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protéine) et l'activité des enzymes HMG-CoA réductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggérant l'existence d’un effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du métabolisme du cholestérol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les résultats de notre étude suggèrent que les enzymes impliquées dans la régulation du cholestérol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs sélectifs de cholestérol dans le but de maintenir l'homéostasie du cholestérol intra-tissulaire du testicule. / Introduction: Cholesterol homeostasis is essential for the synthesis of testosterone in interstitial tissue and the production of fertile gametes in the seminiferous tubules of the testis. Intracelluar cholesterol equilibrium in the testis is delicately maintained and regulated by enzymatic factors. The absence of one or more enzymes (HMG-CoA reductase, HSL and ACAT) has been implicated in the development of male infertility. However, the enzymatic factors that contribute to the maintenance of cholesterol equilibrium have not been investigated. This study is to test the hypothesis that the coordinated function of intracellular enzymes, HMG-CoA reductase, HSL and ACAT isoforms, are the basis of a system that helps to maintain cholesterol equilibrium during spermatogenesis. Methods: We characterized mRNA and protein expression levels of these enzymes in mink seminiferous tubules-enriched fraction (STf) during development and the annual reproductive cycle; or in mouse interstitial tissue-enriched fraction (ITf) and STf during postnatal development. Two novel techniques were developed to measure the HMG-CoA reductase, HSL and ACAT activities in mink and mouse STf. Additionally, immunohistochemistry was used to localize the enzymes in the testis. Finally, HSL knockout (KO) infertile male mice and selective cholesterol transporter (SR-BI, CD36) KO mice were used to elucidate the contribution of HMG-CoA reductase, HSL and ACAT isoforms in testicular cholesterol homeostasis when the enzyme or cholesterol transport system was genetically impeded. Results: 1) HMG-CoA reductase: (In mink STf), HMG-CoA reductase mRNA levels were relatively independent of 90kDa protein expression during development and the seasonal cycle. HMG-CoA reductase activity increased independently of its protein expression and reached maximal values by day 240 (3.6411e-7 mol/min/μg protein) during development and peaked in February (1.2132e-6 mol/min/μg protein) during the seasonal cycle. (In mouse STf), HMG-CoA reductase mRNA levels and enzymatic activity peaked by 42 days before decreasing while the protein levels tended to decrease steadily. 2) HSL: (In mink STf), an increase of 90kDa HSL protein expression by day 180- and 240 after birth as well as in January in seasonal cycle, was not related to the enzyme mRNA expression. HSL activity increased progressively through development and peaked by 270 days (36.45 nM/min/μg); another high HSL activity was shown in February. (In mouse STf), three significant elevations in HSL mRNA levels by day 21, 28, and 35 corresponded to a steady elevation of HSL protein expression throughout development. HSL activity peaked by day 42 but decreased remarkably in the adult. 3) ACAT-1 and ACAT-2: This is the first report to establish the presence of both ACAT-1 and ACAT-2 in the mink and mouse testis. (In mink STf), ACAT-2 activity reached its maximal value at 1190.00 CPMB/200μg protein by day 270 and 2643 CPMB/200μg protein in January. In contrast, ACAT-1 activity peaked by day 90 or in August during the seasonal cycle. (In mouse STf), ACAT-1 mRNA and protein levels were both decreased throughout development; ACAT-2 mRNA levels changes in the opposite direction of the protein levels, increasing throughout development. ACAT-1 activity in STf decreased throughout the development; while ACAT-2 activity increased significantly during development and peaked by day 42. 4) HSL-/- mice: KO HSL gene caused a decrease of HMG-CoA redutase mRNA expression and enzymatic activity in STf. However, ACAT-1 and ACAT-2 mRNA levels and enzymatic activities significantly increased in STf. 5) SR-BI-/- mice: The mRNA expression and activity of HMG-CoA reductase as well as ACAT-1 were statistically decreased in STf; whereas HSL mRNA level and activity were increased. 6) CD36-/- mice: The mRNA expression and activity of HMG-CoA reductase as well as ACAT-2 were significantly decreased in STf; while HSL and ACAT-1 mRNA levels and activities remained constant. Conclusion: These results suggest that 1) Activation of HMG-CoA reductase and HSL is associated with spermatogenetic activity, while the enzymatic activities may not only be regulated transcriptionally. 2) ACAT-1 and ACAT-2 are expressed in different cells of the tubules, suggesting distinct functions for these two closely related enzyme isoforms, with ACAT-1 being related to cholesterol esterification in germ cells and with ACAT-2 being associated with the removal of excessive cholesterol by Sertoli cells during spermatogenesis. 3) Genetically blocking HSL reduced the activity of HMG-CoA reductase while increasing activity of ACAT isoforms, suggesting the turn-off the enzyme in the cholesterol ester cycle may be essential for the accumulation of cholesterol esters in the tubules. 4) The dysfunction of intracellular cholesterol transporters affects regulation of the enzymes (HMG-CoA reductase, HSL and ACAT-1 and ACAT-2), which is presumably in response to compensatory extracellular cholesterol uptake. This study suggests that the enzymes implicated in the regulation of intracellular cholesterol may act cooperatively to maintain cholesterol homeostasis in testis.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Introduction: L'homéostasie du cholestérol est indispensable à la synthèse de la testostérone dans le tissu interstitiel et la production de gamètes mâles fertiles dans les tubules séminifères. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet équilibre intracellulaire du cholestérol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA réductase, la HSL et l'ACAT-1 a été associée à l'infertilité masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'équilibre intra-tissulaire du cholestérol n'ont pas été étudiés. Cette étude a pour but de tester l'hypothèse que le maintien des taux de cholestérol compatibles avec la spermatogenèse nécessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA réductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Méthodes: Nous avons analysé l'expression de l’ARNm et de la protéine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules séminifères (STf) de vison durant le développement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le développement postnatal chez la souris. Nous avons développé deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a été utilisée pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris génétiquement déficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont été utilisées pour élucider la contribution de la HMG-CoA réductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL à l'homéostasie du cholestérol. Résultats: 1) HMG-CoA réductase: (Vison) La variation du taux d’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase était corrélée à celle de l'isoforme de 90 kDa de la protéine HMG-CoA réductase durant le développement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase augmentait de façon concomitante avec le taux protéinique pour atteindre son niveau le plus élevé à 240 jours (3.6411e-7 mol/min/μg de protéines) au cours du développement et en Février (1.2132e-6 mol/min/μg de protéines) durant le cycle reproductif chez l’adulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase étaient maximales à 42 jours. A l'opposé, le taux protéinique diminuait au cours du développement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protéine de 90 kDa de la HSL était élevée à 180- et 240 jours après la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activité enzymatique de la HSL augmentait durant le développement pour atteindre un pic à 270 jours (36,45 nM/min/μg). Chez l'adulte, l'activité enzymatique de la HSL était maximale en Février. (Souris) Le niveau d’expression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement à 21-, 28- et 35 jours après la naissance concomitamment avec le taux d'expression protéinique. L'activité enzymatique de la HSL était maximale à 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le présent rapport est le premier à identifier l’expression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activité enzymatique de l'ACAT-2 était maximale à la complétion du développement à 270 jour (1190.00 CPMB/200 μg de protéines) et en janvier (2643 CPMB/200 μg de protéines) chez l'adulte. En revanche, l'activité enzymatique de l'ACAT-1 piquait à 90 jours et en août respectivement durant le développement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protéine de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, à l’opposé du taux protéinique, augmentait au cours du développement. L'activité enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal à 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux d’expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activités enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 étaient significativement plus élevés dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-1 étaient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. A l'opposé, le taux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HSL étaient augmentées chez les souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-2 étaient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 étaient inchangées dans les STf de souris CD36-/- comparées aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos résultats suggèrent que: 1) L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de la HSL sont associées à l'activité spermatogénétique et que ces activités ne seraient pas régulées au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimées dans des cellules différentes au sein des tubules séminifères, suggérant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estérification du cholestérol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestérol en excès dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogenèse pour l'ACAT-2. 3) La suppression génétique de la HSL diminuait la HMG-CoA réductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggérant que ces enzymes jouent un rôle critique dans le métabolisme du cholestérol intratubulaire. 4) La suppression génétique des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protéine) et l'activité des enzymes HMG-CoA réductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggérant l'existence d’un effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du métabolisme du cholestérol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les résultats de notre étude suggèrent que les enzymes impliquées dans la régulation du cholestérol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs sélectifs de cholestérol dans le but de maintenir l'homéostasie du cholestérol intra-tissulaire du testicule. / Introduction: Cholesterol homeostasis is essential for the synthesis of testosterone in interstitial tissue and the production of fertile gametes in the seminiferous tubules of the testis. Intracelluar cholesterol equilibrium in the testis is delicately maintained and regulated by enzymatic factors. The absence of one or more enzymes (HMG-CoA reductase, HSL and ACAT) has been implicated in the development of male infertility. However, the enzymatic factors that contribute to the maintenance of cholesterol equilibrium have not been investigated. This study is to test the hypothesis that the coordinated function of intracellular enzymes, HMG-CoA reductase, HSL and ACAT isoforms, are the basis of a system that helps to maintain cholesterol equilibrium during spermatogenesis. Methods: We characterized mRNA and protein expression levels of these enzymes in mink seminiferous tubules-enriched fraction (STf) during development and the annual reproductive cycle; or in mouse interstitial tissue-enriched fraction (ITf) and STf during postnatal development. Two novel techniques were developed to measure the HMG-CoA reductase, HSL and ACAT activities in mink and mouse STf. Additionally, immunohistochemistry was used to localize the enzymes in the testis. Finally, HSL knockout (KO) infertile male mice and selective cholesterol transporter (SR-BI, CD36) KO mice were used to elucidate the contribution of HMG-CoA reductase, HSL and ACAT isoforms in testicular cholesterol homeostasis when the enzyme or cholesterol transport system was genetically impeded. Results: 1) HMG-CoA reductase: (In mink STf), HMG-CoA reductase mRNA levels were relatively independent of 90kDa protein expression during development and the seasonal cycle. HMG-CoA reductase activity increased independently of its protein expression and reached maximal values by day 240 (3.6411e-7 mol/min/μg protein) during development and peaked in February (1.2132e-6 mol/min/μg protein) during the seasonal cycle. (In mouse STf), HMG-CoA reductase mRNA levels and enzymatic activity peaked by 42 days before decreasing while the protein levels tended to decrease steadily. 2) HSL: (In mink STf), an increase of 90kDa HSL protein expression by day 180- and 240 after birth as well as in January in seasonal cycle, was not related to the enzyme mRNA expression. HSL activity increased progressively through development and peaked by 270 days (36.45 nM/min/μg); another high HSL activity was shown in February. (In mouse STf), three significant elevations in HSL mRNA levels by day 21, 28, and 35 corresponded to a steady elevation of HSL protein expression throughout development. HSL activity peaked by day 42 but decreased remarkably in the adult. 3) ACAT-1 and ACAT-2: This is the first report to establish the presence of both ACAT-1 and ACAT-2 in the mink and mouse testis. (In mink STf), ACAT-2 activity reached its maximal value at 1190.00 CPMB/200μg protein by day 270 and 2643 CPMB/200μg protein in January. In contrast, ACAT-1 activity peaked by day 90 or in August during the seasonal cycle. (In mouse STf), ACAT-1 mRNA and protein levels were both decreased throughout development; ACAT-2 mRNA levels changes in the opposite direction of the protein levels, increasing throughout development. ACAT-1 activity in STf decreased throughout the development; while ACAT-2 activity increased significantly during development and peaked by day 42. 4) HSL-/- mice: KO HSL gene caused a decrease of HMG-CoA redutase mRNA expression and enzymatic activity in STf. However, ACAT-1 and ACAT-2 mRNA levels and enzymatic activities significantly increased in STf. 5) SR-BI-/- mice: The mRNA expression and activity of HMG-CoA reductase as well as ACAT-1 were statistically decreased in STf; whereas HSL mRNA level and activity were increased. 6) CD36-/- mice: The mRNA expression and activity of HMG-CoA reductase as well as ACAT-2 were significantly decreased in STf; while HSL and ACAT-1 mRNA levels and activities remained constant. Conclusion: These results suggest that 1) Activation of HMG-CoA reductase and HSL is associated with spermatogenetic activity, while the enzymatic activities may not only be regulated transcriptionally. 2) ACAT-1 and ACAT-2 are expressed in different cells of the tubules, suggesting distinct functions for these two closely related enzyme isoforms, with ACAT-1 being related to cholesterol esterification in germ cells and with ACAT-2 being associated with the removal of excessive cholesterol by Sertoli cells during spermatogenesis. 3) Genetically blocking HSL reduced the activity of HMG-CoA reductase while increasing activity of ACAT isoforms, suggesting the turn-off the enzyme in the cholesterol ester cycle may be essential for the accumulation of cholesterol esters in the tubules. 4) The dysfunction of intracellular cholesterol transporters affects regulation of the enzymes (HMG-CoA reductase, HSL and ACAT-1 and ACAT-2), which is presumably in response to compensatory extracellular cholesterol uptake. This study suggests that the enzymes implicated in the regulation of intracellular cholesterol may act cooperatively to maintain cholesterol homeostasis in testis.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'objectif de notre travail est de vérifier l'effet de la réduction du cholestérol sérique sur la mortalité totale dans les études impliquant des diètes ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) comme moyens de traitement hypocholestérolémiants, et de traduire cet effet en termes actuariels afin de comparer la mortalité dans ces études avec la mortalité attendue dans la population générale donnée par les tables de mortalité. La méthodologie employée sera décrite avant la revue de la littérature. J Nous avons utilisé les données de trois études de population connues, impliquant des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (4S ou Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE ou Cholesterol And Reçurent Events , WOSCOPS ou West Of Scotland Coronary Prevention Study) et de quatre études impliquant la diète (LRC-CPPT ou Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial, MRFIT ou Multiple Risk Factor Intervention Trial, ODHS ou Oslo Diet Heart Study et LDHS ouLyon Diet Heart Study) pour déterminer l'impact des interventions par la diète ou par prescription des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sur la survie. La méthode actuarielle employée permettra de comparer la mortalité observée dans le groupe placebo et dans le groupe sous intervention à la mortalité prévue (attendue) donnée par les tables de mortalité. Cette méthodologie permettra d'une part de comparer l'espérance de vie du groupe placebo dans tes grandes études de population, avec les données actuarielles. D'autre part, ces données, présentées sur une base actuarielle, permettront de mieux préciser le risque associé à l'hyperlipémie, basé sur des études récentes de population. En prévention primaire: les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase réduisent les niveaux de cholestérol élevés et suppriment la mortalité excessive qui leur est reliée (étude WOSCOPS). En cas de multiples facteurs de risque, ta mortalité est comparable à celle des coronariens, mais l'impact des mesures de correction des facteurs de risque sur l'espérance de vie reste modeste (MRFIT). En prévention secondaire, les statines réduisent de presque de moitié le risque de mortalité en cas de cholestérol sérique élevé (étude 4S), cependant cet impact est plus modeste en cas de cholestérolémie normale (étude CARE). Parmi les mesures diététiques, seule la diète méditerranéenne a un effet très marqué en rendant le risque de mortalité chez le coronarien comparable à la population normale (Lyon diet heart study). Notre travail est présenté sous forme de deux articles devant être soumis à la publication dans la revue American Journal Of Insurance Medicine et dans Canadian Dietetic Association Journal. Les deux articles sont précédés d'une revue des principales études épidémiologiques et cliniques sur la relation entre le niveau de cholestérol sérique et la mortalité par maladie coronarienne. Le premier article concerne l'analyse de mortalité dans les études utilisant les diètes, en prévention primaire (MRFIT, LRC-CPPT) et en prévention secondaire (ODHS, LDHS), le second concerne des études impliquant les statines, en prévention primaire (WOSCOPS) et en prévention secondaire (CARE, 4S). Chacun des deux articles comprend une introduction, une analyse des données, les résultats, leur discussion, une conclusion et les références bibliographiques relatives soit à l'intervention par la diète soit par les statines. Une conclusion commune aux deux volets est faite à la fin de cette étude.