In der vorliegenden Arbeit wurden die spezifischen Merkmale des genotypischen und phäno-typischen Spektrums seltener HNF1ß-assoziierter Erkrankungen in einer regionalen Kohorte systematisch erhoben und analysiert. So wurden Genotyp-/Phänotyp-Assoziationen in der re-gionalen Kohorte mit den Ergebnissen bereits publizierter HNF1B-Kohorten verglichen. Die diagnostische Wertigkeit des klinischen HNF1ß-Scores nach Faguer et al. wurde retrospektiv validiert. Zudem wurde überprüft, ob sich anhand der Ergebnisse ein populationsspezifischer regionaler Hotspot nachvollziehen lässt. Die Kohorte bestand aus 17 Patienten (neun männlich, acht weiblich) aus neun Familien mit einem Durchschnittsalter von 39,2 Jahren (Bereich 1-92 Jahre). Die genetischen Befunde zur molekularen Diagnosestellung umfassten 47% missense-Varianten, 24% trunkierende (non-sense)-Varianten und 29% große Deletionen im HNF1B-Gen. Ein regionaler Hotspot geneti-scher Veränderungen beziehungsweise eine regionale Founder-Mutation konnten in der Untersuchung nicht nachgewiesen werden. Das phänotypische Spektrum HNF1ß-assoziierter Erkrankungen reichte von MODY-Typ-5-Diabetes mit kongenitaler Nierenanomalie (engl. - congenital anomalies of the kidney and urinary tract - CAKUT) (47%), isoliertem CAKUT (35%) bzw. ADTKD (engl. - autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease) (12%), bis MODY-Typ-5 ohne Nierenerkrankung (6%). Weiterhin war eine hohe inter- und intrafamiliäre Heterogenität auffällig. Pathologische Befunde der Nierenmorphologie/-funktion zeigten 94% der Patienten, mit zystischen Verände-rungen in 69% der Fälle. Das mittlere Alter bei Auftreten von chronischem Nierenversagen (engl. – end stage renal disease - ESRD) lag bei 32,4 Jahren (Bereich 3-92 Jahre). Diabetes mellitus betraf 53% der Patienten, Elektrolytstörungen traten in Form von Hypomagnesiämie in 80% der untersuchten Fälle auf. Auffälligkeiten der Kognition und Psyche lagen in 35% der Fälle vor, signifikant war in der Kohorte zudem das gehäufte Auftreten von Frühgeburtlichkeit (29%) und geringem Geburtsgewicht (35%). Im Vergleich phänotypischer und genotypischer Merkmale waren pathologische Befunde in der Pankreasmorphologie bei Patienten mit missense-Varianten häufiger anzutreffen (50%) als bei Patienten mit trunkierenden (nonsense)-Varianten (25%) oder großen Deletionen (0%). Hingegen waren Patienten mit Deletionen häufiger von Auffälligkeiten der Psyche und Kogni-tion betroffen (60%) als Patienten mit intragenen Varianten (37,5%), was sich mit den Ergebnissen anderer Kohortenstudien deckt. Der HNF1B-Score nach Faguer et al. zeigte in retrospektiver Prüfung mit einer Sensitivität von 88,2% gegenüber der in der Originalpublikation angegeben Sensitivität von 98,2% eine deutlich eingeschränkte diagnostische Wertigkeit. Es wurde dargestellt, dass die Score-Merkmale MODY/Pankreas, erhöhte Lebertransaminasen, Hypomagnesiämie und renaler Phänotyp eine Altersprogredienz zeigen und den Score in der Sensitivität herabsetzen können. Mögliche Modifikationen, die eine verbesserte Sensitivität bedingen, könnten die verstärkte Gewichtung einzelner Score-Merkmale oder die Inklusion der Aspekte Frühgeburtlichkeit/geringes Ge-burtsgewicht, Hyperurikämie im Kindesalter sowie Befunde der Psyche und Kognition mit sich bringen. Diese Empfehlung gilt insbesondere bei fehlender Nierendiagnose und/oder fehlender Familienanamnese, um Patienten mit mildem renalem Phänotyp und de-novo-Varianten besser erfassen zu können. Obgleich die Kohortengröße die Aussagekraft der Studie einschränkt, konnte das Spektrum seltener HNF1ß-assoziierter Erkrankungen in einer regionalen Mehrgenerationenkohorte umfassend darge-stellt und analysiert werden. Für das verbesserte Verständnis der ausgeprägten intrafamiliären Heterogenität HNF1ß-assoziierter Erkrankungen werden zukünftige Untersuchungen auf epigeneti-sche und genetische Modifikatoren notwendig sein, um betroffenen Familien eine verbesserte Krankheitsprädiktion und letztlich auch zielgerichtete Therapieoptionen zu ermöglichen.:Abbildungsverzeichnis III Tabellenverzeichnis IV Abkürzungsverzeichnis V 1 Einführung 1 1.1 Transkriptionsfaktor HNF1ß 1 1.1.1 Keimbahnmutationen in HNF1B und Krankheitsmerkmale 3 1.2 Assoziierte Erkrankungen bei HNF1B-Keimbahnmutation 7 1.2.1 MODY und RCAD 7 1.2.2 CAKUT 8 1.2.3 ADTKD 8 1.3 Klinische und genetische Diagnose und HNF1B-Score 10 2 Fragestellung und Zielsetzung 12 3 Patienten und Methoden 13 3.1 Rekrutierung der Patientenkohorte 13 3.2 Genetische Testung und Befundinterpretation 14 3.3 Klinische Charakterisierung 16 3.3.1 Abfrage elektronischer Gesundheitsdaten (SAP) 16 3.3.2 Fragebogen für Patienten 16 3.3.3 Fragebogen für behandelnde Ärzte und Vorbehandler 16 4 Ergebnisse 17 4.1 Zusammensetzung der Kohorte 17 4.2 Genotypische Merkmale 17 4.2.1 Vererbung - dominant versus de-novo 20 4.3 Klinische Charakterisierung, Phänotypische Merkmale 21 4.4 Assoziationen zwischen Geno- und Phänotyp 27 4.4.1 Alter bei ESRD 27 4.4.2 Diabetes und Alter bei Erstdiagnose 28 4.4.3 BMI im Zusammenhang mit Diabetes 29 4.4.4 Psyche und Kognition 30 4.4.5 Frühgeburtlichkeit und geringes Geburtsgewicht 30 4.4.6 Arterielle Hypertonie und Alter bei Erstdiagnose 35 4.5 HNF1B-Score im retrospektiven Abgleich 36 5 Wissenschaftliche Diskussion 40 6 Zusammenfassung der Arbeit 53 7 Literaturverzeichnis 55 8 Anlagen 61 Anlage 1: Fragebogen für Patienten 61 Anlage 2: Fragebogen für behandelnde Ärzte 62 9 Eigenständigkeitserklärung 63 10 Danksagung 64