Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Studie bezüglich Inzidenz und Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen, welche in dem Zeitraum von 1993 bis 2009 in der HNO-Klinik der Universität Leipzig als „High Volume Center“ behandelt wurden, mit besonderem Augenmerk auf die Stadien III-IV nach UICC/AJCC. In unserer Studie konnten wir eine Zunahme der an der Universität in Leipzig registrierten Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen über die Jahre 1993 bis 2009 verzeichnen. Männer waren mehr als fünfmal so häufig betroffen wie Frauen. Diese Verteilung hielt sich über den Beobachtungszeitraum konstant. Bei den weiblichen Patientinnen wurden im Durchschnitt niedrigere Tumorstadien bei Erstdiagnose festgestellt. Frauen hatten insgesamt eine höhere 5-Jahresüberlebensrate. Die Stadienverteilung nach UICC/AJCC bei Erstdiagnose eines Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms blieb über die Jahre hinweg annähernd gleich. Es wurden meist hohe Stadien festgestellt (62,7% Stadium IV). Das mittlere Erkrankungsalter von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen sank über den Beobachtungszeitraum. Das Alter bei Rezidivmanifestation blieb allerdings über die Jahre gleich und lag unter dem durchschnittlichen Alter bei Erstdiagnosestellung. In diesem Zeitraum wird in der Literatur eine zunehmende Infektionsrate mit HPV beschrieben, welche gemäß der Literaturdaten mit einem jüngeren Erkrankungsalter einhergeht. Über die Jahre fanden wir in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv der Universitätsklinik Leipzig eine stetige Verbesserung der mittleren Überlebensraten. In zeitlicher Assoziation zu dieser Entwicklung fand eine Änderung der Therapiemodalitäten insbesondere mit Einführung der systemischen Chemotherapie ab ca. 2004 in Richtung einer zunehmenden multimodalen Therapie statt. Es konnte ein Vorteil im Gesamtüberleben nach einer kombiniert-operativen Therapie mit adjuvanter Radiochemotherapie gegenüber allen anderen Therapieformen gezeigt werden. Insbesondere im Stadium IV nach UICC/AJCC zeigte sich ebenfalls ein Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie.

Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Studie bezüglich Inzidenz und Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen, welche in dem Zeitraum von 1993 bis 2009 in der HNO-Klinik der Universität Leipzig als „High Volume Center“ behandelt wurden, mit besonderem Augenmerk auf die Stadien III-IV nach UICC/AJCC. In unserer Studie konnten wir eine Zunahme der an der Universität in Leipzig registrierten Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen über die Jahre 1993 bis 2009 verzeichnen. Männer waren mehr als fünfmal so häufig betroffen wie Frauen. Diese Verteilung hielt sich über den Beobachtungszeitraum konstant. Bei den weiblichen Patientinnen wurden im Durchschnitt niedrigere Tumorstadien bei Erstdiagnose festgestellt. Frauen hatten insgesamt eine höhere 5-Jahresüberlebensrate. Die Stadienverteilung nach UICC/AJCC bei Erstdiagnose eines Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms blieb über die Jahre hinweg annähernd gleich. Es wurden meist hohe Stadien festgestellt (62,7% Stadium IV). Das mittlere Erkrankungsalter von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen sank über den Beobachtungszeitraum. Das Alter bei Rezidivmanifestation blieb allerdings über die Jahre gleich und lag unter dem durchschnittlichen Alter bei Erstdiagnosestellung. In diesem Zeitraum wird in der Literatur eine zunehmende Infektionsrate mit HPV beschrieben, welche gemäß der Literaturdaten mit einem jüngeren Erkrankungsalter einhergeht. Über die Jahre fanden wir in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv der Universitätsklinik Leipzig eine stetige Verbesserung der mittleren Überlebensraten. In zeitlicher Assoziation zu dieser Entwicklung fand eine Änderung der Therapiemodalitäten insbesondere mit Einführung der systemischen Chemotherapie ab ca. 2004 in Richtung einer zunehmenden multimodalen Therapie statt. Es konnte ein Vorteil im Gesamtüberleben nach einer kombiniert-operativen Therapie mit adjuvanter Radiochemotherapie gegenüber allen anderen Therapieformen gezeigt werden. Insbesondere im Stadium IV nach UICC/AJCC zeigte sich ebenfalls ein Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie.

Purpose: The Hedgehog-signalling pathway (Hh) is frequently active in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Overexpressed Hh associates with poor prognosis. The Hh inhibitor vismodegib targets smoothened (SMO) and, based on molecular data, may prevent resistance to EGFR targeting. Methods: To elucidate potential roles of vismodegib in HNSCC therapy, its sole effects and those combined with cisplatin, docetaxel, and cetuximab on HNSCC cell lines were assessed by MTT metabolisation and BrdU incorporation. Colony formation (CF) of primary HNSCC cells was studied utilizing the FLAVINO-protocol. Combinatory effects were analysed regarding antagonism, additivity or synergism. Associations between the ex vivo detected mode of action of vismodegib with other treatments related to patient characteristics were assessed and progression-free survival (PFS) in patient groups compared using Kaplan-Meier curves. Results: Vismodegib suppressed BrdU incorporation significantly stronger than MTT turnover; CF was significantly inhibited at ≥20 µM vismodegib while concentrations <20 µM acted hormetic. Combining 20 µM vismodegib plus docetaxel (T), cisplatin (P), and cetuximab (E), additively enhanced antitumoral activity in HNSCC samples from patients with superior PFS highlighting a potential role for ex-vivo testing of this combination for use as a prognostic classifier. Conclusion: We provide ex-vivo evidence for vismodegib’s potential in HNSCC therapies especially if combined with cetuximab, cisplatin and docetaxel.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1 Kopf-Hals-Tumore 1.1.1 Therapie von Kopf-Hals-TumoreN 1.1.2 Limitationen der etablierten Therapien 1.2 Eingesetzte Chemotherapeutika 1.2.1 Cisplatin 1.2.2 Docetaxel 1.2.3 Cetuximab 1.3 Hedgehog-Signaltransduktionsweg 1.3.1 Hedgehog-Signalweg und Karzinogenese 1.3.2 Vermittlung von Tumortherapieresistenz durch den Hedgehog-Signalweg 1.3.3 Zielgerichtete Tumortherapie durch Blockade des Hedgehog-Signalweges 1.4 Vismodegib 1.5 Ex-Vivo-Chemoresponse-Testung mittels FLAVINO-Assay 1.6 Zusammenfassung der Rationale der Untersuchung 1.7 Aufgabenstellung der Promotionsarbeit 2 Publikation 2.1 Reduzierte Proliferation und Koloniebildung von Plattenepithelkarzinomen der Kopf Hals Region unter dualer Inhibition des EGFR- und Hedgehog-Signalweges 3 Zusammenfassung der Arbeit 4 Literaturverzeichnis 5 Anlagen 5.1 Darstellung des Eigenanteils 5.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 5.3 Lebenslauf 5.4 Publikationen 5.5 Danksagung