Angststörungen zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit. Obwohl die kognitive Verhaltenstherapie neben der Psychopharmakotherapie in der klinischen Praxis gut etabliert ist, profitieren nicht alle Patienten gleichermaßen von dieser Behandlungsmethode. Daher ist es von besonderer Relevanz, dieses Therapieverfahren zu optimieren und weiterzuentwickeln. Ein besonderer Forschungsschwerpunkt liegt auf der gezielten Förderung der Furchtextinktion, ein zugrundeliegender Lernprozess der expositionsbasierten Intervention. Erste vielversprechende Befunde deuten darauf hin, dass der Einsatz von nicht-invasiven Hirnstimulationsverfahren die Extinktionsprozesse bei gesunden Personen sowie bei Personen mit Angststörungen als ergänzende Intervention zur Expositionstherapie steigern könnte. Eine kürzlich veröffentlichte Laborstudie beispielsweise zeigte, dass die transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex zur indirekten Aktivierung des ventromedialen Präfrontalkortex während des Extinktionslernens die Extinktionsprozesse bei gesunden Probanden verstärkte. Das Ziel dieser Dissertation war es, die Laborbefunde in den klinischen Kontext bei Personen mit Angststörungen zu übertragen. Da jedoch noch einige Fragen bezüglich der optimalen Stimulationsparameter für die Übertragung dieser Ergebnisse offen sind, sollten zusätzlich einige dieser offenen Fragen beantwortet werden, um einen wichtigen Beitrag zur Optimierung der Expositionstherapie bei Personen mit Angststörungen zu leisten. Die vorliegende Arbeit umfasst zwei parallel durchgeführte Studien. In der ersten Studie führten 76 Personen mit pathologischer Höhenangst zwei Expositionssitzungen in virtueller Realität durch. Vor den beiden Expositionsübungen erhielten die Probanden entweder eine aktive oder Placebo transkranielle Magnetstimulation mit länger anhaltenden modulierenden Effekten über dem individuellen linken posterioren Präfrontalkortex (gemäß der Laborstudie). Zur Überprüfung des zusätzlichen Stimulationseffekts auf das Therapieoutcome wurden die phobischen Symptome vor und nach der Behandlung sowie zum Follow-Up nach sechs Monaten mittels Fragebögen und zwei Verhaltenstests erfasst. Die Datenauswertung zeigte eine signifikante Reduktion der Höhenangst in beiden Stimulationsgruppen, jedoch wurde kein zusätzlicher Effekt der aktiven Stimulation festgestellt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Expositionstherapie in virtueller Realität zwar effektiv zur Verringerung phobischer Symptome eingesetzt werden kann, der Einsatz der transkraniellen Magnetstimulation jedoch weiter untersucht werden muss. In der zweiten Studie durchliefen 87 gesunde Versuchsteilnehmer ein dreitägiges Furchtkonditionierungs- und Extinktionsparadigma. Die Furchtkonditionierung fand am ersten Tag statt, das Extinktionslernen am zweiten Tag, und die Spontanerholung, das Reinstatement und der Extinktionsabruf am dritten Tag. Unmittelbar vor oder nach dem Extinktionslernen wurde jeweils entweder eine aktive oder eine Placebo transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex (an den Koordinaten -56, 2, 40 des Montreal Neurological Institutes; gemäß der zuvor beschriebenen Laborstudie) appliziert. Zu allen drei Studienzeitpunkten wurden physiologische Furchtreaktionen mittels Hautleitfähigkeitsreaktionen gemessen. Darüber hinaus wurden Ratings und die State-Angst erfasst. Die Ergebnisse zeigten, dass die aktive Stimulation vor dem Extinktionslernen im Vergleich zur Placebo-Stimulation einen unmittelbaren dämpfenden Effekt auf die physiologischen Furchtreaktionen zum Extinktionslernen hatte, jedoch nicht auf die Ratings oder die State-Angst. Hinzu kommt, dass weder die aktive Stimulation vor noch nach dem Extinktionslernen anhaltenden Effekte auf die physiologischen Furchtreaktionen am dritten Tag hatte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex das Potenzial hat, physiologische Furchtreaktionen während des Extinktionslernens zu modulieren, aber weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die langfristigen Effekte auf das Extinktionsgedächtnis zu fördern. Zusammengenommen deuten die Befunde beider Studien darauf hin, dass die aktive Anwendung einer transkraniellen Magnetstimulation über dem individuellen linken posterioren Präfrontalkortex bzw. an den Koordinaten -56, 2, 40 des Montreal Neurological Institutes zu einer unmittelbaren Reduktion der physiologischen Furchtantwort bei gesunden Probanden führen kann, jedoch nicht zu länger anhaltenden Effekten, weder zum Abruf des Extinktionsgedächtnisses bei gesunden Probanden noch nach der Behandlung bei Personen mit pathologischer Höhenangst. Das Ausbleiben zusätzlicher anhaltender Effekte könnte auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, die im Rahmen dieser Arbeit diskutiert werden. / Anxiety disorders are among the most prevalent mental health conditions worldwide. Although cognitive behavioral therapy is well established in clinical practice alongside pharmacotherapy, not all patients benefit equally from this treatment approach. Therefore, the optimization and further development of this therapeutic modality is crucial. Current research focuses particularly on the enhancement of fear extinction, a learning process underlying exposure-based intervention. Preliminary findings suggest that the use of non-invasive brain stimulation techniques can enhance extinction processes in both healthy individuals and patients with anxiety disorders as an adjunctive therapeutic tool. In a recent laboratory study, a beneficial effect of non-invasive transcranial magnetic stimulation to the left posterior prefrontal cortex to indirectly activate the ventromedial prefrontal cortex during extinction learning was observed in healthy participants. This dissertation aims to translate these laboratory findings into a clinical setting for individuals with anxiety disorders. However, since several questions remain open regarding the optimal stimulation parameters for the translation of these findings, this dissertation also aims to answer some of these open questions and thus make an important contribution to the optimization of exposure therapy for individuals with anxiety disorders. To achieve this, two studies were conducted simultaneously. In the first study, 76 participants with a pathological fear of heights underwent two virtual reality exposure sessions. Before each exposure session, participants received either active or a placebo transcranial magnetic stimulation with longer-lasting modulatory effects to the left posterior prefrontal cortex (according to the laboratory study). Phobic symptoms were assessed before and after treatment and at the six-month follow-up using questionnaires and two behavioral approach tests. The results demonstrated a significant reduction in phobic symptoms in both stimulation groups, but no additional effect was observed in the active stimulation group. These results show the efficacy of virtual reality exposure therapy in reducing phobic symptoms, however, the additional use of transcranial magnetic stimulation requires further investigation. In the second study, 87 healthy participants underwent a three-day fear conditioning and extinction paradigm in a laboratory setting with fear conditioning on the first day, extinction learning on the second day, and spontaneous recovery, reinstatement, and extinction recall on the third day. Immediately before or after extinction learning, either active or placebo transcranial magnetic stimulation was applied to the left posterior prefrontal cortex (at the coordinates -56, 2, 40 of the Montreal Neurological Institute; according to the laboratory study). Physiological fear responses were measured using physiological skin conductance responses across all three days. Furthermore, ratings and state anxiety were assessed. The findings revealed that active stimulation before extinction learning resulted in an immediate dampening effect on physiological fear responses during extinction learning compared to placebo stimulation. However, there were no effects on rating or state anxiety. In addition, neither active stimulation before nor after extinction learning showed sustained stimulation effects on extinction recall when compared to placebo stimulation. These findings demonstrate the potential of transcranial magnetic stimulation to modulate physiological fear responses during extinction learning, however, more research is needed to enhance its long-term effects on extinction memory. Taken together, these findings suggest that transcranial magnetic stimulation to the individual left posterior prefrontal cortex or at the coordinates -56, 2, 40 of the Montreal Neurological Institute can result in a reduction of physiological fear responses in healthy participants. However, no longer lasting effects were observed, neither on extinction recall in healthy subjects nor after exposure therapy in participants with a pathological fear of heights. The absence of any additional prolonged effects might be attributed to various factors discussed in this thesis.

Even though exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) constitutes a first-line treatment for anxiety disorders, a substantial proportion of patients does not respond in a clinically significant manner. The identification of pre-treatment patient characteristics that are associated with treatment outcome might aid in improving response rates. Therefore, the present doctoral thesis aimed at investigating moderators of treatment outcome in anxiety disorders: first, we investigated the neural correlates of comorbidity among primary panic disorder/agoraphobia (PD/AG) and secondary social anxiety disorder (SAD) moderating treatment outcome towards exposure-based CBT. Second, pre-treatment functional resting-state connectivity signatures of treatment response in specific phobia were studied. Within the first study, we compared PD/AG patients with or without secondary SAD regarding their clinical and neurofunctional outcome towards a manualized CBT treatment focusing on PD/AG symptoms. Prior to treatment, PD/AG+SAD compared to PD/AG-SAD patients exhibited a specific neural signature within the temporal lobe, which was attenuated to the level of PD/AG-SAD patients afterwards. CBT was equally effective in both groups. Thus, comorbidity among those two anxiety disorders did not alter treatment outcome substantially. This might be due to the high overlap of shared pathophysiological features within both disorders. In the second study, we assessed pre-treatment functional resting-state connectivity within a sample of spider phobic patients that were treated with massed in virtuo exposure. We found responders already prior to treatment to be characterized by stronger inhibitory frontolimbic connectivity as well as heightened connectivity between the amygdala and regions related to the ventral visual stream. Furthermore, patients demonstrating high within-session extinction exhibited pronounced intrinsic prefrontal connectivity. Our results point to responders exhibiting a brain prepared for the mechanism of action of exposure. Taken together, results highlight the major impact of pre-treatment characteristics on treatment outcome. Both, PD/AG+SAD patients as well as responders within the SpiderVR study exhibited heightened activation or connectivity within the ventral visual pathway and the amygdala. Pronounced visual processing together with enhanced executive control and emotion regulation seem to constitute a fruitful soil for successful exposure. The results provide starting points for personalized treatment approaches in order to improve treatment success in the anxiety disorders. Future studies are needed to investigate the benefit of neuroscientifically informed CBT augmentation strategies such as repetitive transcranial magnetic stimulation. / Obwohl expositionsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Angststörungen als Behandlungsmethode der Wahl gilt, profitieren viele Patient*innen nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Durch die Identifikation von Patient*innenmerkmalen mit Bezug zum Therapieerfolg bereits vor Behandlungsbeginn könnte das Therapieansprechen verbessert werden. Die vorliegende Arbeit hat sich daher die Identifikation von Moderatoren des Behandlungserfolgs zum Ziel gesetzt. Zunächst untersuchten wir die neuronalen Korrelate einer Komorbidität zwischen Panikstörung/Agoraphobie und sozialer Phobie (SAD) und deren moderierenden Einfluss auf den Behandlungserfolg. Daneben wurden Merkmale der funktionellen Ruhe-Konnektivität, die mit dem Therapieerfolg bei spezifischer Phobie in Zusammenhang stehen, untersucht. In der ersten Studie untersuchten wir Panikpatient*innen mit und ohne sekundäre SAD in Bezug auf ihr klinisches und neurofunktionelles Behandlungsergebnis unter Anwendung einer manualisierten KVT. Panikpatient*innen mit sekundärer SAD zeigten vor Therapiebeginn im Vergleich zu Panikpatient*innen ohne SAD ein spezifisches Aktivierungsmuster im Temporallappen, welches sich nach der Behandlung dem der Patient*innen ohne SAD anglich. Die KVT war in beiden Gruppen gleich erfolgreich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Komorbidität hier keinen substanziellen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Dies könnte in der überlappenden Pathophysiologie begründet sein. In der zweiten Studie untersuchten wir die funktionelle Ruhe-Konnektivität bei Spinnenphobiker* innen, die anschließend mit einer massierten Expositionstherapie in virtueller Realität behandelt wurden. Therapie-Responder waren hierbei durch eine verstärkte inhibitorische fronto-limbische Konnektivität vor Therapiebeginn sowie eine ebenfalls verstärkte Kopplung von Amygdala und Regionen des ventralen Objekterkennungspfades gekennzeichnet. Zugleich wiesen Patient*innen mit hoher within-session Extinktion eine verstärkte intrinsische präfrontale Konnektivität auf. Die Ergebnisse deuten auf eine verbesserte neuronale Vorbereitung auf inhibitorisches Lernen bei Patient*innen mit gutem Therapieansprechen hin. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Relevanz von Patient*inneneigenschaften für den Therapieerfolg. Sowohl Panikpatient*innen mit sekundärer SAD als auch die Responder der SpiderVR-Studie wiesen erhöhte Aktivierung bzw. Konnektivität zwischen der Amygdala und dem ventralem Objekterkennungspfad auf. Zusammen mit einer stärkeren exekutiven Kontrolle und Emotionsregulation scheint eine verstärkte visuelle Verarbeitung einem guten Therapieerfolg dienlich zu sein. Die Behandlungsergebnisse könnten auf Basis neurowissenschaftlicher Erkenntnisse durch den Einsatz zusätzlicher Methoden wie der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation verbessert werden.