Zugl.: Lübeck, Univ., Diss., 2005

Angsterkrankungen sowie die posttraumatische Belastungsstörung sind weit verbreitete psychische Erkrankungen. Trotz gut evaluierter Therapiemethoden gibt es immer noch therapierefraktäre oder rezidivierend erkrankende Patienten, für die nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren wie die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) eine zusätzliche Option darstellen können. Diese Studie untersuchte daher die förderliche Wirkung der tDCS auf das Extinktionslernen, dem neuronalen Hintergrundmechanismus der Expositionstherapie. Für die Untersuchung der Extinktionsprozesse wurde ein Ein-Tages-Furchtkonditionierungsparadigma mit weiblichen Gesichtern als konditionierte Stimuli (CS) und einem 95 dB lauten weiblichen Schrei als unkonditionierten Stimulus verwendet. Die tDCS zielte darauf ab den ventromedialen präfrontalen Kortex (vmPFC), ein wichtiges Kontrollareal der Extinktion, zu aktivieren, wohingegen furchtgenerierende dorsomediale Hirnareale von der Stimulation ausgespart bleiben sollten. Hierfür wurden zwei ca. 4 x 4 cm große Elektroden in bitemporaler Anordnung etwas unterhalb der EEG 10-20-Positionen F7 und F8 appliziert und ein Gleichstrom mit einer Stärke von 1.5 mA verwendet. Die 20- minütige Stimulation startete während einer 10-minütigen Pause zwischen Akquisition und Extinktion und lief bis zum Ende der Extinktion durch. Die gesunden Probanden wurden randomisiert und doppelt verblindet zwei sham- und zwei real-Stimulationsgruppen mit jeweils entgegengesetzten Stromflussrichtungen zugeordnet. Zur Messung der Furchtreaktion dienten die elektrodermale Reaktion sowie subjektive Arousal- und Valenzbewertungen. Zusätzlich wurde die Kontingenzerwartung sowie verschiedene Fragebögen zu Depressivität, Affekt, State- und Trait-Angst, Angstsensitivität und Händigkeit erhoben. Die Untersuchung der Effekte von tDCS und Stromflussrichtung erfolgte bei allen erfolgreich konditionierten Probanden (N = 84) mittels generalisierten Schätzgleichungen. Erwartet wurde insbesondere eine Verbesserung des frühen Extinktionslernens in den real-Stimulationsgruppen, wobei vermutetet wurde, dass rechts und links anodaler Stromfluss nicht zu identischen Resultaten führen würde. Die Ergebnisse wiesen auf eine Verbesserung der frühen Extinktion unter tDCS hin. Der Effekt spiegelte sich in den Maßen der elektrodermalen Aktivität in einer stärkeren Reduktion der CS+/CS- Diskrimination und einem beschleunigten Reaktionsverlust auf CS+ wider. Der vermittelnde Mechanismus kann im intendierten Aktivitätsanstieg des vmPFC liegen, eine Steigerung der dopaminergen Neurotransmission ist jedoch ebenso denkbar. Zusätzlich ist auch die Verbesserung der Prozessierung von prediction errors durch die Veränderung der Dopaminsekretion bzw. Aktivitätssteigerung im vmPFC, Orbitofrontalkortex und mittleren temporalen Gyrus möglich. Die subjektiven Valenz- und Arousalbewertungen zeigten sich während des gesamten Experiments unbeeinflusst von der tDCS. Neben diesem Haupteffekt kam es zu weiteren nicht erwarteten Effekten. Einer dieser bedeutsamen Nebeneffekte war ein kurzer initialer Reaktionsanstieg auf den CS- zu Beginn des ersten und zweiten Extinktionsblocks in beiden real-Stimulationsgruppen, der u. a. mitverantwortlich für deren stärkeren Verlust der CS+/CS- Diskrimination war. Auch negative Auswirkungen auf die stimulierten Personen – insbesondere in Kombination mit Angsterkrankungen – können eine denkbare Folge hiervon sein. Daher stellt dieser Nebeneffekt eine wichtige Limitation des Hauptergebnisses dar, dessen Ursachen dringend in weiteren Studien evaluiert werden sollten. Als mögliche Gründe werden ein Verlust der Sicherheitsinformation des CS-, Angstgeneralisierungseffekte sowie ein erhöhtes Maß an sustained fear vermutet. Darüber hinaus wurden unerwarteterweise auch keinerlei Unterschiede der Stromflussrichtung während der frühen Extinktion manifest, in der späten bzw. gesamten Extinktion zeigten sich jedoch verschiedene Vor- und Nachteile. Vorteilhaft an der rechts anodalen im Vergleich zur links anodalen Stimulation war ein geringerer gemittelter Reaktionsanstieg auf CS+ und CS- zu Beginn des zweiten Extinktionsblocks. Dieser Effekt beruhte vermutlich auf einer Steigerung der Emotionsregulation durch Stimulation des rechten inferioren frontalen Gyrus. Als nachteilig erwies sich jedoch, dass die Reduktion der State-Angst während der Extinktion unter rechts anodaler tDCS geringer ausfiel. Bei Angstpatienten gibt es Hinweise auf eine Unteraktivierung des linken Frontalkortex, sodass angstreduzierende Effekte durch linksfrontale Aktivierung denkbar sind. Die Wahl der Stromflussrichtung sollte demnach je nach gewünschten Effekten und Angstausmaß der stimulierten Probanden abgewogen werden. Aufgrund der experimentellen Anordnung ergeben sich einige Limitationen dieser Studie. Der gesamte Extinktionsvorgang war in allen Gruppen nur von sehr kurzer Dauer, dadurch hielten auch die positiven Effekte in den real-Stimulationsgruppen nicht lange an. Zudem fand keine Testung des Extinktionsrecalls statt, sodass keine Aussage über die langfristige Wirkung der tDCS gemacht werden kann. Da die Stimulation direkt nach der Akquisition gestartet wurde, kann es neben bzw. anstelle einer Verbesserung des Extinktionslernens auch zu einer Störung der Furchtkonsolidierung und dadurch zu einer geringeren Furchtexpression gekommen sein. Zudem ist der vmPFC, das Hauptstimulationsziel dieser Studie, ebenso an der Suppression von Furchtreaktionen beteiligt, somit könnte auch dieser Mechanismus für die gefundenen Effekte verantwortlich sein. Eine Replikation der Studienergebnisse in einem mehrtägigem Konditionierungsparadigma wäre damit sinnvoll, um die Dauer und Hintergründe der gefundenen Effekte besser zu verstehen. Insgesamt bilden die Ergebnisse dieser Studie eine gute Basis zur Anwendung der tDCS des vmPFC zur Verbesserung des Extinktionslernens. Die Schwächen des hier getesteten Stimulationsprotokolls sollten jedoch in künftigen Studien weiter evaluiert und reduziert werden. Falls Testungen an Angstpatienten schließlich zu Erfolgen führen, könnte die tDCS des vmPFC als günstige und leicht anwendbare Ergänzung zu Expositionstherapien bei Patienten mit bisher therapieresistenten oder rezidivierenden Angsterkrankungen eingesetzt werden. / Anxiety disorders as well as the posttraumatic stress disorder are widely spread mental disorders. Despite well evaluated therapy methods there are still patients with recurrent or therapy-refractory anxiety diseases, for which non-invasive brain-stimulation techniques like transcranial direct current stimulation (tDCS) might be an additional option. Thus, this study examined the favorable effects of tDCS on extinction learning, the main functional factor of exposure-based anxiety therapies. For testing extinction processes, a one-day fear conditioning paradigm with female faces as conditioned stimuli (CS) and a 95-dB female scream as unconditioned stimulus (US) was implemented. The tDCS targeted to stimulate the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), one of the main controlling brain regions for extinction processes, whereas fear generating dorsomedial brain areas should be omitted. Therefore, two approximately 4 x 4 cm electrodes were applied bitemporally around at the EEG 10-20-positions F7 and F8. The 20-minute stimulation with a direct current of 1.5 mA started during a ten-minute break between acquisition and extinction and went on over all extinction trials. The healthy participants were randomly assigned in a double-blinded process into two sham stimulation groups and two real stimulation groups with opposite current flow directions. To measure fear reactions skin conductance responses (SCR) and subjective ratings of valence and arousal were recorded. Additionally, contingency expectations and questionnaires about depression, affect, state- and trait-anxiety, anxiety sensitivity and handedness were conducted. The assessment of tDCS and current flow direction effects was performed with generalized estimating equation models for all subjects that showed a successful conditioning (N = 84). An improvement of extinction most notably during early extinction learning was expected and differential outcomes of right and left anodal current flow were assumed. The results showed an improvement of early extinction learning in real stimulated subjects with a stronger CS+/CS- discrimination loss and a faster reaction decrease on CS+ in the SCR. On the one hand these effects could have been caused by the intended increase of activity in the vmPFC, on the other hand changes in the dopamine secretion could be responsible as well. Additionally, tDCS may have improved extinction learning by enhancing the processing of prediction errors, initiated by changes of the dopamine secretion or the activity in the vmPFC, orbitofrontal cortex and middle temporal gyrus. According to the subjective ratings of valence and arousal no tDCS effects could be found. Apart from the above described main effects some unexpected side effects occurred. One crucial negative side effect, which also jointly drove the CS+/CS- discrimination loss, was an initial SCR increase on CS- in the beginning of the first and second extinction learning block in both real stimulation groups. Additionally, it can have negative consequences for the stimulated persons, especially for patients with anxiety disorders. Thus, this aspect limits the results of this study crucially and should be investigated further to avoid it in future studies. Feasible reasons for the SCR increase on CS- might be an interference with safety learning, fear generalization effects and the elevation of sustained fear. Further, the current flow direction had no effect during early extinction, but distinct advantages and disadvantages during the whole course of extinction. In the beginning of the second extinction block right anodal stimulated subjects showed a lower SCR increase on CS+ and CS- than left anodal stimulated subjects. Thus, right anodal stimulation seems to enhance emotion regulation, maybe mediated by activation of the right inferior frontal gyrus, an important brain area regarding to emotion regulation processes. On the contrary, right anodal stimulation led to a lower loss of subjectively rated state anxiety during extinction learning. There is some evidence that anxiety patients show a lower left frontal brain activation than healthy persons, thus, the stimulation of left frontal areas with left anodal tDCS may possibly reduce anxiety. The intended stimulation effects and the anxiety extent of the stimulated subjects should thereby influence the decision which current flow direction to prefer. Additionally, some limitations of this study must be considered. The whole extinction learning process was of short duration in all groups, thus, the positive effects in the real stimulation groups faded quickly as well. Besides, longterm consequences of the stimulation remain unkown as no extinction recall test was conducted. The stimulation took place directly after the acquisition of fear conditioning, thereby, instead of improved extinction learning a disruption of fear consolidation could have reduced the fear expression as well. Furthermore, the vmPFC, the main stimulation target of this study, is also involved in the suppression of fear reactions, which could have interfered with the effects as well. A replication of this study’s results with a more-day conditioning paradigm and a extinction recall test could help to clarify the background of the effects. Overall, the results of this study provide an important basis for the improvement of extinction learning with tDCS of the vmPFC. Nevertheless, the negative aspects of the tested stimulation protocoll should be evaluated further in future research. If tests with anxiety patients finally lead to successful results, tDCS may be used as a simple and easy applicable add-on to exposure therapies for patients with therapy-refractory or recurrent anxiety disorders in the future.

Bei einem ischämischen Schlaganfall bestehen neben dem Verlust von neuronalen Zellen auch dysfunktionale Signale, die sich pathologisch auf die tieferen motorischen Zentren des zentralen Nervensystems auswirken können. Mittels tiefer Hirnstimulation kann die Weiterleitung pathologischer Signale im Bereich des neuronalen Netzwerks unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde ein Tiermodell verwendet, in welchem bei insgesamt 18 Ratten ein photothrombotischer Schlaganfall des rechten sensomotorischen Kortex induziert wurde. Nachdem bei jedem Tier eine Mikroelektrode in den Bereich des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus implantiert worden war, wurde eine kontinuierliche tiefe Hirnstimulation über 10 Tage durchgeführt. Die Gegenüberstellung der Fall- und Kontrollgruppe im Beam-Walking- und Ladder-Rung-Walking-Test ergab hierbei keine Verbesserung der motorischen Defizite durch die Intervention. Das Ergebnis lässt sich vor dem Hintergrund neuerer Erkenntnisse einordnen, nach welchen der pedunkulopontine tegmentale Nucleus nicht für die Bewegungsinitiierung verantwortlich ist. / Abstract: Background: Gait impairment after stroke is considered as a loss of cerebral function but is also the result of dysfunctional cerebral signals travelling to the spinal motor centres. A therapeutic option to restore disturbed cerebral network activity is deep brain stimulation (DBS). Methods: A promising target for neuromodulation might be the pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg), which contributes to the initiation and control of gait. To test this hypothesis, we trained eighteen rats to cross a horizontal ladder and a wooden beam before inflicting a photothrombosis in the right sensorimotor cortex and implanting a stimulating electrode in the ipsilateral PPTg. Results: Continuous high-frequency DBS (130 Hz; amplitude 55 ± 5 μA) of rats for 10 days yielded no significant improvement of skilled walking when examined with the ladder rung walking test and beam walking test compared to sham-stimulation. Conclusion: In contrast to DBS of the cuneiform nucleus, PPTg-stimulation improves neither control of gait nor balance after stroke.

Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Das ON-Freezing ist ein seltenes, aber generell extrem schwer zu therapierendes Phänomen. Es betrifft Parkinson-Patienten mit und ohne THS. Die derzeitige Literaturlage spiegelt wider, dass es unterschiedliche Strategien gibt, diesem Phänomen zu begegnen. Ein allgemeingültiges Therapiekonzept existiert dabei nicht. Für einige Patienten mit STN-THS konnte durch eine Reduktion der Stimulationsfrequenz eine Besserung der Gangstörung erzielt werden. Andere profitierten vom Einsatz sogenannter Interleaving-Protokolle mit gleichzeitiger Stimulation der Substantia nigra (Sn). Im Vergleich zu anderen Arbeiten, die keine vorhersagbaren Parameter gefunden oder sich auf Symptome, Ausprägung der Subtypen und Erkrankungsdauer oder den Zeitpunkt der Erkrankung konzentriert haben, verfolgten wir die Absicht, die Effekte der LF-Stim des STN auf Parkinson-Patienten mit Gangstörung und Freezing-Phänomen zu untersuchen und herauszufinden, ob man Gangparameter identifizieren kann, an Hand derer man das Ansprechen auf eine LF-Stim vorhersagen kann. Unter der Einschränkung, dass die Zahl der Probanden unserer Studie sehr gering ist, haben wir herausgefunden, dass diejenigen Patienten besser auf eine LF-Stim ansprechen, die unter der Standard-HF-Stim eine signifikant höhere Ganggeschwindigkeit und eine größere Schrittlänge aufzeigen und nur ein intermittierendes Freezing haben. Darüber hinaus zeigte sich ein besseres Ansprechen der LF-Stim bei Parkinson-Patienten mit akinetisch-rigidem Parkinson-Phänotyp. Unsere Ergebnisse bestätigen die Annahme, dass sich L-Dopa additiv zur Stimulationstherapie bei manchen Parkinson-Patienten zusätzlich positiv auf die motorischen PD-Symptome auswirken kann. In Bezug auf die Verbesserung der Gangparameter zeigte sich in unseren Ergebnissen allerdings, dass L-Dopa eher eine untergeordnete Rolle spielt. Aufgrund der niedrigen Anzahl von Respondern in unserer Studie lässt sich daher sicherlich noch keine allgemeingültige Regel ableiten. Es bedarf letztlich weiterer Studien mit größeren Untersuchungszahlen, um unsere Thesen zu stützen und abzusichern. In jedem Fall wird aber das ON-Freezing auch weiterhin eine therapeutische Herausforderung bleiben. / Patients with Parkinson's Disease (PD) and subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS) often demonstrate continues severe gait disturbances including freezing of gait (FOG). Individual cases report an improvement of kinematic gait parameters as well as a reduction of freezing episodes. To determine, if a change in STN-DBS frequency to 80 Hz improves gait disturbances and reduces freezing episodes and to identify characteristics of responders, a multitask protocol was carried out in 6 patients with PD, STN-DBS and severe gait disorders involving an analysis if linear walking at different velocities.

Zugl.: Düsseldorf, Univ., Diss., 2008 u.d.T.: Reck, Christiane: Charakterisierung oszillatorischer Aktivität im Nucleus subthalamicus und Nucleus ventralis intermedius thalami bei Patienten mit Bewegungsstörungen / Hergestellt on demand

Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist. / Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible.

Angststörungen zählen zu den häufigsten psychischen Erkrankungen weltweit. Obwohl die kognitive Verhaltenstherapie neben der Psychopharmakotherapie in der klinischen Praxis gut etabliert ist, profitieren nicht alle Patienten gleichermaßen von dieser Behandlungsmethode. Daher ist es von besonderer Relevanz, dieses Therapieverfahren zu optimieren und weiterzuentwickeln. Ein besonderer Forschungsschwerpunkt liegt auf der gezielten Förderung der Furchtextinktion, ein zugrundeliegender Lernprozess der expositionsbasierten Intervention. Erste vielversprechende Befunde deuten darauf hin, dass der Einsatz von nicht-invasiven Hirnstimulationsverfahren die Extinktionsprozesse bei gesunden Personen sowie bei Personen mit Angststörungen als ergänzende Intervention zur Expositionstherapie steigern könnte. Eine kürzlich veröffentlichte Laborstudie beispielsweise zeigte, dass die transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex zur indirekten Aktivierung des ventromedialen Präfrontalkortex während des Extinktionslernens die Extinktionsprozesse bei gesunden Probanden verstärkte. Das Ziel dieser Dissertation war es, die Laborbefunde in den klinischen Kontext bei Personen mit Angststörungen zu übertragen. Da jedoch noch einige Fragen bezüglich der optimalen Stimulationsparameter für die Übertragung dieser Ergebnisse offen sind, sollten zusätzlich einige dieser offenen Fragen beantwortet werden, um einen wichtigen Beitrag zur Optimierung der Expositionstherapie bei Personen mit Angststörungen zu leisten. Die vorliegende Arbeit umfasst zwei parallel durchgeführte Studien. In der ersten Studie führten 76 Personen mit pathologischer Höhenangst zwei Expositionssitzungen in virtueller Realität durch. Vor den beiden Expositionsübungen erhielten die Probanden entweder eine aktive oder Placebo transkranielle Magnetstimulation mit länger anhaltenden modulierenden Effekten über dem individuellen linken posterioren Präfrontalkortex (gemäß der Laborstudie). Zur Überprüfung des zusätzlichen Stimulationseffekts auf das Therapieoutcome wurden die phobischen Symptome vor und nach der Behandlung sowie zum Follow-Up nach sechs Monaten mittels Fragebögen und zwei Verhaltenstests erfasst. Die Datenauswertung zeigte eine signifikante Reduktion der Höhenangst in beiden Stimulationsgruppen, jedoch wurde kein zusätzlicher Effekt der aktiven Stimulation festgestellt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Expositionstherapie in virtueller Realität zwar effektiv zur Verringerung phobischer Symptome eingesetzt werden kann, der Einsatz der transkraniellen Magnetstimulation jedoch weiter untersucht werden muss. In der zweiten Studie durchliefen 87 gesunde Versuchsteilnehmer ein dreitägiges Furchtkonditionierungs- und Extinktionsparadigma. Die Furchtkonditionierung fand am ersten Tag statt, das Extinktionslernen am zweiten Tag, und die Spontanerholung, das Reinstatement und der Extinktionsabruf am dritten Tag. Unmittelbar vor oder nach dem Extinktionslernen wurde jeweils entweder eine aktive oder eine Placebo transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex (an den Koordinaten -56, 2, 40 des Montreal Neurological Institutes; gemäß der zuvor beschriebenen Laborstudie) appliziert. Zu allen drei Studienzeitpunkten wurden physiologische Furchtreaktionen mittels Hautleitfähigkeitsreaktionen gemessen. Darüber hinaus wurden Ratings und die State-Angst erfasst. Die Ergebnisse zeigten, dass die aktive Stimulation vor dem Extinktionslernen im Vergleich zur Placebo-Stimulation einen unmittelbaren dämpfenden Effekt auf die physiologischen Furchtreaktionen zum Extinktionslernen hatte, jedoch nicht auf die Ratings oder die State-Angst. Hinzu kommt, dass weder die aktive Stimulation vor noch nach dem Extinktionslernen anhaltenden Effekte auf die physiologischen Furchtreaktionen am dritten Tag hatte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die transkranielle Magnetstimulation über dem linken posterioren Präfrontalkortex das Potenzial hat, physiologische Furchtreaktionen während des Extinktionslernens zu modulieren, aber weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die langfristigen Effekte auf das Extinktionsgedächtnis zu fördern. Zusammengenommen deuten die Befunde beider Studien darauf hin, dass die aktive Anwendung einer transkraniellen Magnetstimulation über dem individuellen linken posterioren Präfrontalkortex bzw. an den Koordinaten -56, 2, 40 des Montreal Neurological Institutes zu einer unmittelbaren Reduktion der physiologischen Furchtantwort bei gesunden Probanden führen kann, jedoch nicht zu länger anhaltenden Effekten, weder zum Abruf des Extinktionsgedächtnisses bei gesunden Probanden noch nach der Behandlung bei Personen mit pathologischer Höhenangst. Das Ausbleiben zusätzlicher anhaltender Effekte könnte auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, die im Rahmen dieser Arbeit diskutiert werden. / Anxiety disorders are among the most prevalent mental health conditions worldwide. Although cognitive behavioral therapy is well established in clinical practice alongside pharmacotherapy, not all patients benefit equally from this treatment approach. Therefore, the optimization and further development of this therapeutic modality is crucial. Current research focuses particularly on the enhancement of fear extinction, a learning process underlying exposure-based intervention. Preliminary findings suggest that the use of non-invasive brain stimulation techniques can enhance extinction processes in both healthy individuals and patients with anxiety disorders as an adjunctive therapeutic tool. In a recent laboratory study, a beneficial effect of non-invasive transcranial magnetic stimulation to the left posterior prefrontal cortex to indirectly activate the ventromedial prefrontal cortex during extinction learning was observed in healthy participants. This dissertation aims to translate these laboratory findings into a clinical setting for individuals with anxiety disorders. However, since several questions remain open regarding the optimal stimulation parameters for the translation of these findings, this dissertation also aims to answer some of these open questions and thus make an important contribution to the optimization of exposure therapy for individuals with anxiety disorders. To achieve this, two studies were conducted simultaneously. In the first study, 76 participants with a pathological fear of heights underwent two virtual reality exposure sessions. Before each exposure session, participants received either active or a placebo transcranial magnetic stimulation with longer-lasting modulatory effects to the left posterior prefrontal cortex (according to the laboratory study). Phobic symptoms were assessed before and after treatment and at the six-month follow-up using questionnaires and two behavioral approach tests. The results demonstrated a significant reduction in phobic symptoms in both stimulation groups, but no additional effect was observed in the active stimulation group. These results show the efficacy of virtual reality exposure therapy in reducing phobic symptoms, however, the additional use of transcranial magnetic stimulation requires further investigation. In the second study, 87 healthy participants underwent a three-day fear conditioning and extinction paradigm in a laboratory setting with fear conditioning on the first day, extinction learning on the second day, and spontaneous recovery, reinstatement, and extinction recall on the third day. Immediately before or after extinction learning, either active or placebo transcranial magnetic stimulation was applied to the left posterior prefrontal cortex (at the coordinates -56, 2, 40 of the Montreal Neurological Institute; according to the laboratory study). Physiological fear responses were measured using physiological skin conductance responses across all three days. Furthermore, ratings and state anxiety were assessed. The findings revealed that active stimulation before extinction learning resulted in an immediate dampening effect on physiological fear responses during extinction learning compared to placebo stimulation. However, there were no effects on rating or state anxiety. In addition, neither active stimulation before nor after extinction learning showed sustained stimulation effects on extinction recall when compared to placebo stimulation. These findings demonstrate the potential of transcranial magnetic stimulation to modulate physiological fear responses during extinction learning, however, more research is needed to enhance its long-term effects on extinction memory. Taken together, these findings suggest that transcranial magnetic stimulation to the individual left posterior prefrontal cortex or at the coordinates -56, 2, 40 of the Montreal Neurological Institute can result in a reduction of physiological fear responses in healthy participants. However, no longer lasting effects were observed, neither on extinction recall in healthy subjects nor after exposure therapy in participants with a pathological fear of heights. The absence of any additional prolonged effects might be attributed to various factors discussed in this thesis.

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Können Funktionen des somatosensorischen Systems durch transkranielle Wechselstromstimulation (engl. „transcranial alternating current stimulation“, tACS) im alpha-Band moduliert werden und welche Aussagen lassen sich daraus über die Rolle neuronaler mu-alpha-Oszillationen für die Informationsverarbeitung im somatosensorischen System treffen? Zur Beantwortung dieser Fragen wurde in einer Reihe von Experimenten der Einfluss eines identischen tACS-Protokolls auf unterschiedlich operationalisierte Ebenen somatosensorischer Funktionen untersucht. In einem ersten Schritt wurde getestet, inwiefern tACS, appliziert über somatosensorischen Arealen Einfluss auf die Amplitude mit dem Elektroenzephalogramm (EEG) gemessener somatosensorischer mu-alpha-Oszillationen haben kann. TACS appliziert mit der individuellen mu-alpha Frequenz (mu-tACS) modulierte die Amplitude dieser Oszillationen über das Ende der Stimulation hinaus, wobei die Richtung vom Kontext der spezifischen Stimulation abhängt. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob modulierte mu-alpha Wellen, entsprechend der mechanistischen inhibitorischen Sicht der alpha-Oszillationen, die somatosensorische Wahrnehmung modulieren können. In einer kontinuierlichen Detektionsaufgabe zeigte sich, dass mu-tACS zu keiner tonischen jedoch einer phasischen Modulation der Wahrnehmungsschwelle führte. Durch tACS synchronisierte mu-alpha Oszillationen scheinen damit Phasen der verbesserten und der reduzierten Wahrnehmung zu erzeugen. Mithilfe von Ruhe-Messungen im funktionellen Magnetresonanztomographen wurde anschließend untersucht, ob der Informationsfluss auf Netzwerkebene durch mu-tACS moduliert werden kann. Es fand sich eine Reduktion der funktionellen Konnektivität des stimulierten linken primären somatosensorischen Kortex während der tACS-Applikation. Die Ergebnisse belegen den möglichen Nutzen von tACS zur aktiven Modulation somatosensorischer Funktionen z.B. als methodischer Zugang in der Grundlagenforschung oder auch potentiell für therapeutische und rehabilitative Zwecke oder. Weiter fanden sich Belege für die inhibitorische Funktion neuronaler mu-alpha-Oszillationen für die somatosensorische Informationsverarbeitung.