Das idiopathische Parkinsonsyndrom (auch Morbus Parkinson (MP)) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Definiert ist die Erkrankung durch die motorischen Symptome: einer Bradykinese zusammen mit einem Rigor und/oder Tremor. Pathogenetisch kommt es bei der Erkrankung zu einer Degeneration dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta, wodurch es letztlich zum Auftreten der parkinsontypischen motorischen Symptome kommt (S3-Leitlinie Parkinson 2016, Masuhr und Neumann 2007). Nach der weit verbreiteten Theorie von Braak und Kollegen beginnt die Erkrankung im dorsalen Kern des Nervus vagus (NV). Dort findet sich als erstes die parkinson-typische Proteinablagerung, das a-Synuclein (a-Syn) (Braak et al. 2003). Der NV stellt eine Verbindung zwischen dem enterischen und dem zentralen Nervensystem dar und innerviert alle parasympathischen Organe vom Halsbereich bis zur linken Kolonflexur. Laut der Theorie aszendiert das a-Syn aus dem enterischen Nerven-system über den NV und breitet sich im Verlauf der Erkrankung über den Hirnstamm und das Mittelhirn weiter nach kranial aus. Aufgrund der Tatsache, dass der NV in der frühen Pathogenese des MP einen gro-ßen Stellenwert hat, wäre eine in vivo Erfassung einer NV-Pathologie im Rahmen einer möglichen Früherkennung oder frühen Diagnosestellung wünschenswert. Eine Möglichkeit könnte in der Nervensonographie bestehen, mit der in vivo und nicht-invasiv Nerven erfasst und die Nervenquerschnittsfläche (cross-sectional area, CSA) berechnet werden können. Dies wurde auch schon für den NV gezeigt, aller-dings gibt es bis dato nur wenige Arbeiten mit zum Teil sehr großen Schwankungen bezüglich seiner CSA (López-Hernández und García-Escrivá 2014; Cartwright et al. 2008). Wir stellten die Hypothese auf, dass eine axonale Degeneration des NV zu einer Veränderung der CSA führt. Ziel dieser Arbeit war es, die Validität der Nervensonographie des NV zu untersu-chen und altersabhängige Referenzwerte an gesunden Probanden zu erstellen. Dafür wurden zunächst 60 gesunde Probanden sonographisch von zwei erfahrenen Neurologen mit Hilfe von zwei unterschiedlichen Ultraschallgeräten untersucht. Der NV wurde in Bezug zu anatomischen Landmarken dargestellt und seine CSA vermessen. Im zweiten Teil der Arbeit wurden 35 MP-Patienten und eine gleichaltrige Kontroll-gruppe nervensonographisch untersucht. Beide Gruppen wurden neurologisch unter-sucht und parkinsonspezifische motorische Symptome mit Hilfe des motorischen Teils der Unified Parkinson Disease Rating Scale (MDS-UPDRS-III) erhoben. Zur Erfassung nicht-motorischer Symptome wurde ein Fragebogen (NMS) verwendet, zur Einschätzung kognitiver Fähigkeiten der Montreal Cognitive Assessment-Test (MoCA) durchgeführt. Es erfolgten zudem Korrelationsanalysen mit demographi-schen Faktoren (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht) genauso wie mit der Erkran-kungsschwere und -dauer. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS. Es ließ sich nachweisen, dass die CSA des linken NV signifikant kleiner als die des rechten war. Die wahrscheinlichste Ursache für diesen Größenunterschied stellt das unterschiedlich große Innervationsareal (rechts deutlich größer) der beiden asymmetrisch verlaufenden Nerven dar. Es konnte eine gute Geräteübereinstimmung nachgewiesen werden. Man kann also davon ausgehen, dass Messwerte unterschiedlicher Geräte gut vergleichbar sind. Darüber hinaus war die Übereinstimmung zwischen den beiden Ultraschall-Untersuchern ebenfalls als gut einzuschätzen. Daraus lässt sich schließen, dass Ergebnisse erfahrener Untersucher als vergleich-bar gewertet werden können. Im zweiten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei MP-Patienten sowohl die rechte als auch die linke CSA kleiner war als bei der Kontrollgruppe, wenngleich die Unterschiede klein und die Streuung groß waren. Bei den MP-Patienten ließ sich keine Korrelation zwischen der CSA und der Erkrankungsdauer oder -schwere nach-weisen, was vielleicht darin begründet ist, dass die Abnahme der CSA des NV bei Symptombeginn bereits „vollendet“ ist und sich deswegen mit zunehmender Erkran-kungsschwere nicht weiter messbar verändert. Diese Ergebnisse stehen grundsätz-lich in Einklang mit der Theorie von Braak, dass die Erkrankung enteral beginnt und der NV somit an der Pathogenese des MP beteiligt ist. Die CSA-Abnahme des NV wäre als Biomarker prinzipiell gut geeignet, da der NV sich sonographisch in vivo einfach auffinden und darstellen lässt. Jedoch reichen Sensitivität und Spezifität der NV-Sonographie nicht aus, um eine Diagnose aufgrund einer veränderten CSA zu untermauern, umgekehrt ist eine Erkrankung trotz normaler Fläche nicht auszuschließen. Auch wenn die sonographische Messung der CSA als Screening-Methode allein wahrscheinlich noch nicht ausreichend ist, so könnte sie gerade in Kombination mit parkinsontypischen motorischen und nicht-motorischen Frühsymptomen als nicht invasives, kostengünstiges und schnell durch-führbares Verfahren in Zukunft durchaus in Betracht gezogen werden und als Bio-marker fungieren.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung 2 Referat 3 Inhaltsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis 7 1. Einleitung 8 1.1. Parkinson-Syndrom 8 1.2. Morbus Parkinson 9 1.2.1. Epidemiologie und Ätiologie 9 1.2.2. Histologie und Erkrankungsausbreitung 11 1.2.3. Symptome 14 1.2.4. Diagnose 17 1.2.5. Therapie 18 1.3. N. vagus 19 1.4. Ultraschall 20 1.4.1. Grundlagen 20 1.4.2. Darstellung des N. vagus mittels Ultraschalls 21 2. Aufgabenstellung 22 3. Patienten und Methoden 23 3.1. Teil 1 23 3.1.1. Probandenkollektiv 23 3.1.2. Instrumente und Durchführung 23 3.2. Teil 2 25 3.2.1. Patientenkollektiv 25 3.2.2. Instrumente und Durchführung 25 3.3. Statistik 26 4. Ergebnisse 27 4.1. Ermittlung von Referenzwerten (Teil 1) 27 4.1.1. Querschnittsfläche des N. vagus 27 4.1.2. Untersucher- und Gerätevergleich 29 4.1.3. Lokalisation des N. vagus 30 4.2. Vergleich Parkinson-Patienten mit Probanden (Teil 2) 31 4.2.1. Demographische Daten 31 4.2.2. Reduktion der Querschnittsfläche des N. vagus 32 5. Diskussion 34 5.1. Teil 1 34 5.1.1. Lagebeziehung und Referenzwertbestimmung 34 5.1.2. Untersucher- und Gerätevergleich 36 5.1.3. Erstellung der Referenzwerte 37 5.1.4. Online-/Offline-Messung 38 5.2. Teil 2 40 5.2.1. Reduktion der Querschnittsfläche 40 5.2.2. Weitere Pathomechanismen 43 5.2.3. Korrelation mit Krankheitsstadien 45 5.2.4. Korrelation mit gastrointestinalen Symptomen 46 5.2.5. Klinische Relevanz 46 5.3. Limitation und Ausblick 47 6. Zusammenfassung 48 7. Literaturverzeichnis 51 8. Anhang 60 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 62 10. Lebenslauf 63 11. Publikationen 64 12. Danksagung 65

Um Aussagen über die unterschiedliche Verteilung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren im menschlichen Gehirn bei Gesunden und bei Parkinsonpatienten zu erhalten, wird unter anderem der Radioligand 2-[18F]FA-85380 und die Positronen-Emissions-Tomographie genutzt. In dieser Arbeit wurden aufwendige und weniger aufwendige Auswerteverfahren dieser Untersuchung miteinander verglichen. Die an der Universität Leipzig aktuell am häufigsten verwendete Auswertung mittels dem Verteilungsvolumens nach Logan (DVLogan), wurde mit vereinfachten Ansätzen wie dem SUV (Standardized Uptake Value), TTP (Tissue-to-Plasma) und verschiedenen Ratio-Verfahren (Referenzregionen) verglichen. Die statistische Auswertung der Daten zeigte, dass dieses bereits etablierte Verfahren DVLogan, im Vergleich mit vereinfachten Verfahren am besten geeignet ist, die unterschiedliche Verteilung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren vom Typ α4β2 in vorher festgelegten Hirnregionen bei Parkinsonpatienten und Probanden einer Kontrollgruppe aufzuzeigen.

Although neurotransplantation of primary fetal cells into the striatum of patients with Parkinson’s disease (PD) has been reported to be effective, poor clinical outcome and severe side effects lower clinical long-term results. A major drawback of cell replacement therapies in PD is the low cell survival and lacking regeneration of the neuronal circuitries due to the ectopic transplantation of cells into the host striatum. More anatomic and functional integration could potentially be reached by an orthotopic cell transplantation into their natural position within the rostral mesencephalon at the site of the Substantia nigra, where dopaminergic cells get lost in PD. The aim of the thesis was to provide the scientific basis for the use of injectable bioscaffols containing chemo-attractants promoting cell survival, differentiation and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells. With the so called “bridging” transplantation technology an artificial axon pathway between the substantia nigra and the striatum with targeted nigro-striatal re-innervation should be generated. Thereby, the central dopaminergic nigro-striatal pathway would be reconstructed enabling a fully integration of grafted neurons into the basal ganglia circuitries. The main focus of the thesis was to explore the influence of bioscaffolds on cell survival and morphology of dopaminergic neurons in vitro. The investigations included isolation of primary fetal mesencephalic cells and fetal mesencephalic neural stem cells (NSCs) from embryonic (E14) mouse brain and their culture on ECM compounds and starPEG-heparin hydrogels. Initial characterizations of the gels showed separate as well as simultaneous immobilization and release of growth factors demonstrating that hydrogels could serve as an efficient storage and delivery system for growth factors. The axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells including primary branching, total branching and neurite elongation; cell survival studies; cell type analysis and cell migration were analyzed by immunostaining. Both cell sources showed distinct growth properties depending on the stiffness of the gel material and the presence of biomolecules with increased cell survival by the presence of RGD and FGF-2 in the hydrogel independent of network characteristic. Moreover, the presence of RGD on hydrogels was found to initiate differentiation of NSCs, whereas FGF-2 bound to hydrogels was shown to promote the viability of undifferentiated cells. Additionally, survival and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells were observed to be affected by the gel properties: RGD or FGF-2 modification of hydrogels with intermediate network density showed the best results for dopaminergic growth. With the addition of GDNF to hydrogels the total amount of cells decreased strongly by an equal quantity of dead cells compared to FGF-2 bound hydrogels. Furthermore, differential effects were found for the survival of different brain cells depending on the growth factor which is loaded. GDNF was found to increase the survival of astrocytes, whereas FGF-2 bound to gels stimulated the viability of oligodendrocyte precursor cells. No differential effects were found for the survival of NSCs and mature neuronal cells on GDNF or FGF-2 bound gels. By showing the penetration of primary fetal mesencephalic cells expressing MMPs as endogenous endopeptidases into MMP-cleavable hydrogels, the potential biodegradability of the starPEG-heparin hydrogels was demonstrated. Together the findings provide the in vitro proof-of-principle data for combining dopaminergic neurons or predopaminergic NSCs with biomaterials for reconstructing the central dopaminergic nigro-striatal pathway by the “bridging” transplantation strategy as an alternative transplantation approach in PD. Further studies should focus on three-dimensional cell culture studies using starPEG-heparin hydrogels with cleavable peptide sequences and their functionalization with gradients of axon guidance molecules to selectively promote dopaminergic outgrowth.

No description available.

Um Aussagen über die unterschiedliche Verteilung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren im menschlichen Gehirn bei Gesunden und bei Parkinsonpatienten zu erhalten, wird unter anderem der Radioligand 2-[18F]FA-85380 und die Positronen-Emissions-Tomographie genutzt. In dieser Arbeit wurden aufwendige und weniger aufwendige Auswerteverfahren dieser Untersuchung miteinander verglichen. Die an der Universität Leipzig aktuell am häufigsten verwendete Auswertung mittels dem Verteilungsvolumens nach Logan (DVLogan), wurde mit vereinfachten Ansätzen wie dem SUV (Standardized Uptake Value), TTP (Tissue-to-Plasma) und verschiedenen Ratio-Verfahren (Referenzregionen) verglichen. Die statistische Auswertung der Daten zeigte, dass dieses bereits etablierte Verfahren DVLogan, im Vergleich mit vereinfachten Verfahren am besten geeignet ist, die unterschiedliche Verteilung nikotinischer Acetylcholinrezeptoren vom Typ α4β2 in vorher festgelegten Hirnregionen bei Parkinsonpatienten und Probanden einer Kontrollgruppe aufzuzeigen.

No description available.

Background: The efferent dorsal motor nucleus of the vagal nuclei complex may degenerate early in the course of Parkinson’s disease (PD), while efferent nucleus ambiguous, the principal source of parasympathetic vagal neurons innervating the heart, and afferent somatosensory nuclei remain intact.

Ziel: Diese retrospektive Analyse sollte die Besserung nach tiefer Hirnstimulation in Abhängigkeit der verwendeten Medikamente zur Sedierung während der Elektrodenplatzierung vergleichen. Einführung: Deep brain stimulation (DBS) stellt eine effektive Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson dar. Sowohl die intraoperative Aktivität der subcortikalen Neurone als auch die intraoperative klinische Testung ist wichtig, um die exakte Elektrodenplatzierung zu kontrollieren. Beides könnte durch die Gabe von Sedativa, die intraoperativ zur Gewährleistung des Patientenkomforts und zur Optimierung der Operationsbedingungen verabreicht werden, beeinflußt werden. Material und Methoden: Wir analysierten retrospektiv die Daten von 47 Patienten, die Elektroden zur DBS implantiert bekamen. 7 Patienten erhielten während des Eingriffes keinerlei sedierende Medikation, 40 Patienten wurden Sedativa und/oder Analgetika verabreicht.( Propofol allein: n=13, Propofol und Remifentanyl: n=9, Propofol und Alfentanil: n=1, Remifentanil allein: n=13, Alfentanil und Midazolam: n=4) Ergebnisse: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den 5 Patientengruppen bezüglich der Besserung der Parkinson Symptome, gemessen an Hand der Unified Parkinson`s Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) oder der Reduktion der Parkinson Medikamentendosis, analysiert als Levodopa Äquivalent Units (LEU). Untersuchten wir die Daten der Patienten, die Propofol während der Platzierung erhielten, zeigte sich ein signifikant schlechteres Ergebnis sowohl determiniert in der UPDRS III als auch in der LEU, verglichen mit den Patienten, die kein Propofol erhielten. Bei Einteilung der Patienten in Gruppen, die ein Opioid während der Platzierung erhielten, und Patienten die kein Opioid erhielten fielen keine signifikanten Unterschiede auf. Ergebnisse: Diese Daten könnten ein erster Hinweis sein, Propofol vorsichtig bei der Platzierung der Elektroden zur tiefen Hirnstimulation einzusetzen. Ein möglicher negativer Effekt des Propofols auf den klinischen Effekt der tiefen Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus sollte aber in prospektiven Studien analysiert werden.

Although neurotransplantation of primary fetal cells into the striatum of patients with Parkinson’s disease (PD) has been reported to be effective, poor clinical outcome and severe side effects lower clinical long-term results. A major drawback of cell replacement therapies in PD is the low cell survival and lacking regeneration of the neuronal circuitries due to the ectopic transplantation of cells into the host striatum. More anatomic and functional integration could potentially be reached by an orthotopic cell transplantation into their natural position within the rostral mesencephalon at the site of the Substantia nigra, where dopaminergic cells get lost in PD. The aim of the thesis was to provide the scientific basis for the use of injectable bioscaffols containing chemo-attractants promoting cell survival, differentiation and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells. With the so called “bridging” transplantation technology an artificial axon pathway between the substantia nigra and the striatum with targeted nigro-striatal re-innervation should be generated. Thereby, the central dopaminergic nigro-striatal pathway would be reconstructed enabling a fully integration of grafted neurons into the basal ganglia circuitries. The main focus of the thesis was to explore the influence of bioscaffolds on cell survival and morphology of dopaminergic neurons in vitro. The investigations included isolation of primary fetal mesencephalic cells and fetal mesencephalic neural stem cells (NSCs) from embryonic (E14) mouse brain and their culture on ECM compounds and starPEG-heparin hydrogels. Initial characterizations of the gels showed separate as well as simultaneous immobilization and release of growth factors demonstrating that hydrogels could serve as an efficient storage and delivery system for growth factors. The axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells including primary branching, total branching and neurite elongation; cell survival studies; cell type analysis and cell migration were analyzed by immunostaining. Both cell sources showed distinct growth properties depending on the stiffness of the gel material and the presence of biomolecules with increased cell survival by the presence of RGD and FGF-2 in the hydrogel independent of network characteristic. Moreover, the presence of RGD on hydrogels was found to initiate differentiation of NSCs, whereas FGF-2 bound to hydrogels was shown to promote the viability of undifferentiated cells. Additionally, survival and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells were observed to be affected by the gel properties: RGD or FGF-2 modification of hydrogels with intermediate network density showed the best results for dopaminergic growth. With the addition of GDNF to hydrogels the total amount of cells decreased strongly by an equal quantity of dead cells compared to FGF-2 bound hydrogels. Furthermore, differential effects were found for the survival of different brain cells depending on the growth factor which is loaded. GDNF was found to increase the survival of astrocytes, whereas FGF-2 bound to gels stimulated the viability of oligodendrocyte precursor cells. No differential effects were found for the survival of NSCs and mature neuronal cells on GDNF or FGF-2 bound gels. By showing the penetration of primary fetal mesencephalic cells expressing MMPs as endogenous endopeptidases into MMP-cleavable hydrogels, the potential biodegradability of the starPEG-heparin hydrogels was demonstrated. Together the findings provide the in vitro proof-of-principle data for combining dopaminergic neurons or predopaminergic NSCs with biomaterials for reconstructing the central dopaminergic nigro-striatal pathway by the “bridging” transplantation strategy as an alternative transplantation approach in PD. Further studies should focus on three-dimensional cell culture studies using starPEG-heparin hydrogels with cleavable peptide sequences and their functionalization with gradients of axon guidance molecules to selectively promote dopaminergic outgrowth.

Ziel: Diese retrospektive Analyse sollte die Besserung nach tiefer Hirnstimulation in Abhängigkeit der verwendeten Medikamente zur Sedierung während der Elektrodenplatzierung vergleichen. Einführung: Deep brain stimulation (DBS) stellt eine effektive Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson dar. Sowohl die intraoperative Aktivität der subcortikalen Neurone als auch die intraoperative klinische Testung ist wichtig, um die exakte Elektrodenplatzierung zu kontrollieren. Beides könnte durch die Gabe von Sedativa, die intraoperativ zur Gewährleistung des Patientenkomforts und zur Optimierung der Operationsbedingungen verabreicht werden, beeinflußt werden. Material und Methoden: Wir analysierten retrospektiv die Daten von 47 Patienten, die Elektroden zur DBS implantiert bekamen. 7 Patienten erhielten während des Eingriffes keinerlei sedierende Medikation, 40 Patienten wurden Sedativa und/oder Analgetika verabreicht.( Propofol allein: n=13, Propofol und Remifentanyl: n=9, Propofol und Alfentanil: n=1, Remifentanil allein: n=13, Alfentanil und Midazolam: n=4) Ergebnisse: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den 5 Patientengruppen bezüglich der Besserung der Parkinson Symptome, gemessen an Hand der Unified Parkinson`s Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) oder der Reduktion der Parkinson Medikamentendosis, analysiert als Levodopa Äquivalent Units (LEU). Untersuchten wir die Daten der Patienten, die Propofol während der Platzierung erhielten, zeigte sich ein signifikant schlechteres Ergebnis sowohl determiniert in der UPDRS III als auch in der LEU, verglichen mit den Patienten, die kein Propofol erhielten. Bei Einteilung der Patienten in Gruppen, die ein Opioid während der Platzierung erhielten, und Patienten die kein Opioid erhielten fielen keine signifikanten Unterschiede auf. Ergebnisse: Diese Daten könnten ein erster Hinweis sein, Propofol vorsichtig bei der Platzierung der Elektroden zur tiefen Hirnstimulation einzusetzen. Ein möglicher negativer Effekt des Propofols auf den klinischen Effekt der tiefen Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus sollte aber in prospektiven Studien analysiert werden.