OBJECTIVE To test the protective benefits of transtympanic Ringer's lactate in the prevention of cisplatinum-induced ototoxicity / SETTING Ototoxicity is currently the most frequent dose-limiting side effect of cisplatinum chemotherapy. To date there is no protocol to prevent dose-related ototoxicity despite its prevalence and predictability. Previous animal studies have found lactate to be effective in the prevention of cisplatinum-induced ototoxicity. / STUDY DESIGN Randomized, Prospective animal controlled trial / SUBJECTS AND METHODS 70 chinchillas were exposed to systemic cisplatinum injected intraperitoneally. Injections were given in a single dose or divided in cycles in order to reach the targeted cumulative dosage of 16 mg/kg. Ototopical application of Ringer's lactate solution 0.2 ml twice per day during the chemotherapy application was performed. 10 guinea pigs were exposed to systemic cisplatinum injected intraperitoneally. Injections were given in two consecutive days at 10 mg/kg per day; to reach a cumulative dosage of 20 mg/kg. Transtympanic application of Ringer's lactate solution 0.2 ml per day during chemotherapy application was performed. Each animal had one experimental (Ringer's) and one control ear. Distortion Product Otoacoustic Emissions (DPOAE) between 1 and 16 kHz, Auditory Brainstem Responses (ABR) at 8, 15, 20 and 25 kHz, real time Polymerase Chain Reaction (rt-PCR), and scanning electron microscopy were performed to evaluate the protective effects of Ringer's lactate. / RESULTS Ototopical application of Ringer's lactate solution in our established chinchilla animal model did not provide an otoprotective effect as measured by the DPOAE response and electron microscopy. / CONCLUSION In our study the intratympanic application of Ringer's lactate solution through a tympanostomy ventilation tube did not provide an otoprotective effect. Further studies are needed to better assess the otoprotective or ototoxic effects of Ringer's lactate and other antioxidants on animal and human hearing. / OBJECTIF Tester les effets protecteurs de la solution de lactate de Ringer trans tympanique dans la prévention de l'ototoxicité causée par le cisplatinum. / CONTEXTE L'ototoxicité est présentement l'effet secondaire le plus fréquent qui limite la dose de chimiothérapie par le cisplatinum. À ce jour il n'existe pas de protocole pour prévenir l'ototoxicité reliée à la dose de cisplatinum, malgré sa prévalence et sa prédictibilité. Des études réalisées chez les animaux ont démontré que le lactate est efficace dans la prévention de l'ototoxicité causée par le cisplatinum. / CONCEPTION DE L'ÉTUDE Essai animal prospectif, randomisé et à allocation aléatoire. / SUJETS ET MÉTHODES 70 chinchillas ont été exposés au cisplatinum systémique injecté de façon intra péritonéale. Les injections ont été réalisées en une seule dose ou divisées en cycles afin d'atteindre la dose-cible cumulée de 16 mg/kg. Des applications ototopiques de 0.2 ml de soluté de lactate de Ringer ont été complétées deux fois par jour durant la chimiothérapie. Dix cochons d'inde ont été exposés au cisplatinum systémique injecté de façon intra péritonéale. Les injections ont été réalisées lors de deux journées consécutives à 10 mg/kg par jour afin d'atteindre la dose-cible cumulée de 20 mg/kg. L'application trans-tympanique du soluté 0.2 ml de lactate de Ringer a été complétée durant la chimiothérapie. Une oreille était expérimentale (lactate de Ringer) et une oreille était le contrôle chez chaque animal. Les produits de distorsion des émissions otoacoustiques entre 1 et 16 kHz, potentiels évoqués à 8, 15 20 et 25 kHz, l'amplification en chaîne par réaction en temps réel, et la microscopie électronique par balayage ont été complétés pour évaluer les effets protecteurs du lactate de Ringer. / RÉSULTATS Les applications ototopiques du soluté de lactate de Ringer n'ont pas fourni un effet otoprotecteur dans notre modèle animal chinchilla tel que mesuré par les réponses aux produits de distorsion des émissions otoacoustiques et la microscopie électronique. / CONCLUSION Dans cette étude l'application intra tympanique de soluté de lactate de Ringer au moyen de tubes de ventilation tympanotomique n'a pas fourni d'effet protecteur ototopique. D'autres études sont nécessaires pour mieux évaluer les effets otoprotecteurs ou ototoxiques du lactate de Ringer et d'autres antioxydants au niveau de l'audition chez les animaux et les humains.

Neurosurgeons are constantly evolving their field, developing new processes to approach old problems and implementing them in their day-to-day practices. Unlike most specializations in medicine, neurosurgical innovation is highly unregulated. This thesis explores the inadequacies of the two systems most commonly used to oversee innovative neurosurgery: the Regulatory Ethics Paradigm and self-regulation. When neurosurgical innovations are but one component in complex translational trials, neither system proves effective for protecting patients from risks of surgical adverse events. The results of an extensive systematic review of surgically-related adverse events in clinical trials involving the implantation of electrodes or inoculation of tissues to the deep brain regions are presented. The review demonstrates the relatively high baseline level of risk to patients undergoing neurosurgical interventions. It provides evidence of the need for a new model of standardized regulatory oversight for neurosurgical innovations. / Les neurochirurgiens font évoluer leur champ d'activité, en développant de nouveaux procédés et en assurant leur intégration dans leur pratique de tous les jours. À la différence de la plupart des champs de spécialisations en médicine, les innovations neurochirurgicales ne sont souvent pas assujetties à un système de régulation. Cette thèse explore les insuffisances de deux systèmes qui chapeautent les innovations neurochirurgicales : le < Regulatory Ethics Paradigm> et l'autoréglementation. Lorsque les innovations neurochirurgicales constituent d'une des components d'essais cliniques complexes aucun de ces systèmes ne s'avère efficace pour protéger les patients des risques qui peuvent découler d'actes neurochirurgicaux. Nous présentons les résultats d'une étude systématique des événements indésirables reliée à la chirurgie dans les essais impliquant l'implantation d'électrodes ou l'inoculation de tissus dans les régions cérébrales profondes. Elle atteste d'un besoin criant pour un modèle nouveau et normalise de système de régulation des innovations dans le champ neurochirurgicales.

The inappropriate expression, localization, or activation of kidney protein kinases may precipitate renal dysplasia or cystic diseases. The expression and activation of the Ste20-like kinase, SLK, is increased during renal development and recovery from ischemic acute renal failure (ARF). Activation of SLK promotes apoptosis and, during development and healing, SLK may regulate cell growth. Alternatively, in glomerular diseases, the activation of SLK and apoptosis of glomerular epithelial cells (GEC) may be harmful and lead to sclerotic glomerular injury. The overall aim of the project is to elucidate the regulation of SLK activity in order to better understand the role of SLK in kidney development and injury. It is proposed that activation of SLK may be due to upregulation of expression, which may then favor homodimerization and autophosphorylation. Serine and threonine residues were mutated in the putative activation segment of the SLK catalytic domain. Wild type (WT) and mutant proteins were expressed in COS-1 cells or GEC. Compared with SLK WT, the S189A mutant and the T183A/S189A double mutant showed trivial in vitro kinase activity, while kinase activity was reduced significantly by the T183A mutation. Expression of SLK WT increased activation-specific phosphorylation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38 kinase, reflecting enhanced signaling via stress kinase pathways. In contrast, activation of JNK by SLK T183A, S189A, and T183A/S189A and p38 by T183A/S189A was impaired. Similarly, expression of SLK WT stimulated activator protein-1 (AP1) reporter activity, but activation of AP1 by the three SLK mutants was ineffective. To test if homodimerization of SLK affects phosphorylation, the cDNA encoding the SLK catalytic domain (amino acids 1-373) was fused with a cDNA for a modified FK506 binding protein, Fv (SLK-Fv). After transfection, addition of AP20187 (an FK506 analog) induced regulated dimerization of SLK-Fv. AP20187-stimulated dimerization enhanced the kinase activity of SLK-Fv WT. In contrast, kinase activities of SLK-Fv T183A/S189A and activation site mutants E79A, K63R, T193A were weak, and were not enhanced after dimerization. Surprisingly, phosphomimetic mutants of SLK-Fv, including T183D, T183E, S189D, and S189E showed weak kinase activity, which was unaffected by dimerization. Co-transfection of SLK and T183A/S189A failed to silence the kinase activity of the WT in an in vitro kinase assay. Finally, apoptosis and late apoptosis were increased after expression of SLK-Fv WT, but not T183A/S189A. Thus, phosphorylation of T183, S189 and T193 plays a key role in the activation and signaling of SLK and could represent a target for novel therapeutic approaches to renal injury. / Une expression, une localisation ou une activation inappropriée des protéines kinases rénales peut provoquer une dysplasie rénale ou une maladie cystique prématurée. L'expression et l'activation de la protéine Ste20-like kinase (SLK) sont plus élevées pendant le développement des reins et durant la guérison d'une insuffisance rénale ischémique aiguë. Une activation de la protéine SLK entraîne l'apoptose des cellules in vitro et in vivo. Au cours du développement et de la régénérescence cellulaire, SLK peut réguler la croissance cellulaire. Par contre, dans les glomérulonéphrites, l'activation de la SLK et une apoptose des cellules épithéliales glomérulaires (GEC) peuvent être dommageables et peuvent provoquer des lésions glomérulaires sclérotiques. L'objectif de ce projet est d'élucider la régulation de l'activité de la SLK dans le but de mieux comprendre son rôle dans le développement et les lésions ou maladies glomérulaires rénales. Ce projet postule que l'activation de la protéine SLK peut être due à une régulation à la hausse de l'expression, qui peut alors favoriser une homodimérisation et une autophosphorylation. Pour étudier le rôle de la phosphorylation dans la régulation de l'activation, les résidus sérine (S189) et thréonine (T183) ont été mutés dans le segment putatif du domaine catalytique de la SLK. Deux mutants simples (T183A et S189A) et un double mutant (T183A/S189A) ont été créés. La forme sauvage (WT) et les mutants de la SLK ont été exprimés dans les cellules cos-1 et GEC. SLK WT phosphorylais la protéine basique de myéline (MBP) contrairement aux mutants S189A et T183A/S189A qui montraient une activité kinase in vitro non significative. La mutation T183A diminuait la phosphorylation de MBP significativement. L'analyse des voies de signalisation de la kinase N-terminal c-jun (JNK) et de la p38 par la SLK a été étudiée sachant que l'expression de la SLK WT stimule la phosphorylation de la JNK et de la p38. Tant que T183A/S189A n'a pas pu activer la JNK et la p38, les mutants T183A et S189A ont activé la JNK à un degré moindre que la SLK WT. Ces résultats démontrent que la phosphorylation de T183 et de S189 est importante pour l'activation de la SLK. De façon similaire, l'expression de la SLK WT a stimulé l'activation de la protéine activatrice 1 (AP1), un facteur de transcription de la famille c-fos et c-Jun, tandis que les trois mutants ont été incapables de stimuler AP1. Pour déterminer si l'homodimérisation de la SLK affecte la phosphorylation, l'ADN complémentaire de la SLK codant le domaine catalytique (1-373) a été fusionné avec l'ADN complémentaire d'une protéine modifiée qui s'attache à des molécules FK506 (Fv), pour créer SLK-Fv. Après la transfection, l'addition du AP20187, un analogue de FK506, induit la dimérisation de la SLK-Fv. La dimérisation occasionnée par l'AP20187 a augmenté l'activité catalytique de la SLK-Fv. Par contre, tous les mutants Fv fusionnés T183A/S189A, E79A, K63R et T193A démontraient une activité catalytique faible, que la dimérisation n'a pas pu augmenter. Ce qui est particulièrement intéressant, les mutants phosphomimétiques T183D, T183E, S189D et S189E montraient aussi une activité catalytique faible qui n'a pas été affectée par la dimérisation. Finalement, l'apoptose et la nécrose sont accrues suite à une surexpression de la SLK-Fv WT, mais pas avec le mutant T183A/S189A-Fv. Ainsi, les acides aminés K63 et E79 et la phosphorylation de T183, S189 et T193 jouent un rôle important dans la régulation de la SLK et pourraient être ciblés par des approches thérapeutiques pour le traitement des néphropathies.

The present project investigates the surgical recovery after laparoscopic cholecystectomy of patients receiving intravenous lidocaine as primary intraoperative analgesic technique, without the use of intraoperative opioids. Specifically, it was hypothesised that intravenous lidocaine provides postoperative analgesia equivalent to intraoperative fentanyl. Different aspects of surgical recovery were also measured the day of surgery and also 24 hr after. In this randomized double blind control trial patients were allocated to receive either intravenous lidocaine until the end of surgery (lidocaine group) or fentanyl (control group). Postoperative opioid consumption, opioid side effects, pain intensity, and length of hospital stay were similar between the two groups. Lidocaine did not blunt the hemodynamic response associated with the beginning of the pneumoperitoneum. The inflammatory and metabolic response was also not attenuated. Surgical recovery was similar 24 hr after hospital discharge. Intravenous lidocaine had the same recovery profile of intraoperative opioids / Le projet actuel évalue l'évolution postopératoire après cholecystectomie laparoscopique chez des patients recevant de la lidocaine intraveineuse comme première modalité analgésique en absence d'opiacés. L'hypothèse spécifique du projet présenté veut vérifier que la lidocaine intraveineuse, administrée seule, apporte une analgésie équivalente au fentanyl. Plusieurs aspects de la période postopératoire sont mesurés le jour de la chirurgie ainsi qu'après 24 heures. Dans cet essai clinique randomisé à double insu, les patients reçoivent soit de la lidocaine (groupe lidocaine), soit du fentanyl (groupe fentanyl) pendant la chirurgie. L'utilisation d'opiacés durant la période postopératoire, l'intensité de la douleur, les effets secondaires causés par les opiacés et la durée d'hospitalisation sont comparable entre les deux groupes. La lidocaine n' empêche pas la poussée hémodynamique associée à la création du pneumopéritoine. La réponse inflammatoire et métabolique est équivalente entre les deux groupes. Le devenir fonctionnel après une période de 24 heures est comparable. La lidocaine intraveineuse periopératoire a un profil identique aux opiacés periopératoires.

Peptidoglycan-derived muramyl dipeptide (MDP) activates the host immune response through the NOD2 receptor. Mycobacteria produce an unusual, glycolylated form of MDP, through the action of the enzyme N-acetyl muramic acid hydroxylase (NamH), that is more potent and more efficacious at inducing NOD2-mediated host responses. We set out to test the importance of this modification in M. tuberculosis by disrupting the namH gene (Rv3818). An allelic exchange strategy using a thermosensitive sacB-containing vector was used to create M. tuberculosis ∆namH strain which was confirmed by Southern blot and then complemented with an integrative plasmid. HPLC analysis revealed the namH knockout was devoid of N-glycolyl muramic acid. In vitro, the namH knockout had no alteration in either growth kinetics or cellular morphology, while it was mildly more susceptible to ampicillin and no more susceptible to lysozyme compared to the parent strain. In vivo, namH disruption resulted in increased pathology in the lungs of C57BL/6 mice at early time points, with reduced lymphocytic infiltration to the site of infection. As namH disruption did not result in any differences in the bacterial burden, these results suggest that the modified MDP is critical to the immunogenicity of M. tuberculosis. To test this, the namH knockout was introduced into a mouse devoid of an adaptive immune response, where it led to prolonged survival. Ongoing studies are testing the effect of namH disruption in macrophage culture and testing the NOD2-dependence of the in vivo phenotype, as well as the long-term survival of DBA2-C57Bl/6 hybrid mice infected with the namH knockout strain. / Le muramyl dipeptide (MDP) dérivé de peptidoglycan actionne la réponse immunitaire de l'hôte via le récepteur Nod2. Les mycobactéries produisent une forme inhabituelle de MDP qui est glycosylé, grâce à l'enzyme hydroxylase d'acide muramique N-acétylé (NamH). Cette forme de MDP est plus puissante et plus efficace pour induire une réponse immunitaire de l'hôte via le récepteur Nod2. On a testé l'importance de cette modification dans la M. tuberculosis en interrompant le gêne namH (Rv3818). La souche M. tuberculosis∆namH a été créée par échange allélique en utilisant un vecteur thermosensible qui contient un sacB. Cette modification à en suite été confirmée par un Southern blot puis complémenté avec un plasmide intégratif. Une analyse à l'aide de chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) à montré que le namH knockout n'avait pas d'acide N-glycolyl-muramique. In vitro, le namH knockout n'avait aucun changement dans sa croissance où sa morphologie cellulaire, tandis qu'il été plus susceptible à l'ampicilline et ni plus ou moins susceptible aux lysozymes en comparaison à la souche parentale. In vivo, l'interruption du namH à mené à une pathologie plus importante des poumons de souris C57BL/6 tôt dans l'infection, et a réduit l'infiltration lymphocytique après deux semaines d'infection. Aucune différence à été notée dans le nombre d'unités formant des colonies (CFU), ce qui suggère que le MDP modifié est nécessaire à l'immunogénécité de la M. tuberculosis. Le knock-out namH à prolongé la survie des souris infectées qui manquent un système immunitaire adaptif. Des études en-cours testent l'effet de l'interruption du namH dans des cultures de macrophages et testent la dependence-Nod2 de phénotype in vivo. Aussi, elles testent la survie à long-terme de souris hybrides DBA2-C57BI/6 infectées avec la souche knock-out namH.

Developmentally mature mammalian striated muscle contains minimal activity of the BB isoenzyme of creatine kinase. Most creatine kinase activity is attributable to the MM and MB isoenzymes. Fetal and, frequently, pathological muscle contain substantial BS activity. I have studied SS in normal and pathological rabbit muscles to learn about its role and regulation in these tissues. After I developed an automated fluorometric assay for creatine kinase, I purified SS from rabbit brain. Antibodies to the purified isoenzyme reacted specifically with SB but not with MM or MB. I observed substantial quantities of immunoreactive, enzymatically inactive BS in normal mature rabbit heart and skeletal muscle. Increased SS enzymatic activity in skeletal muscle of vitamin E-deficient rabbits corresponded with increased immunoreactive BB protein. My studies also revealed that SS is a more species-specific antigen than MM. I have discussed the evolution and inactivation of SS and also the possible roles of inactive SB in striated muscle. / L’isoenzyme BB de la créatine kinase possède une activité faible dans le muscle du mammifère bien développè. La majorité de l’activité de la créatine kinase est attribuée aux isoenzymes MM et MB. Chez l’embryon et, fréquemment, dans le muscle pathologique, l’activité de la BB est accentuée. J’ai étudié la BB dans le muscle normal et pathologique du lapin pour en apprendre le rôle et la régulation dans ces tissus. Après avoir développé un essai fluorométrique et automatique pour la créatine kinase, j’ai purifié l’isoenzyme BB du cerveau de lapin. Les anticorps contre l’isoenzyme purifiée ont réagissé spécifiquement avec la BB mais non pas avec la MM ou la MB. Quand le coeur et le muscle squelettique du lapin sont bien développés, j’ai trouvé une quantité considérable d’isoenzyme inactive BB. De plus, l’augmentation de l’activité enzymatique de la BB du muscle squelettique chez le lapin montrant une déficience en vitamine E était accompagnée par une élévation correspondante de la protéine immunoréactive BB. La BB est une isoenzyme plus spécifique que la MM, vis-à-vis des espéces. Finallement, j’ai discuté de l’évolution et de l’inactivation de la BB et aussi du rôle de la BB inactive dans le muscle strié.

Objectives: As the number of elderly surgical patients continues to increase at a rapid rate, studies that examine the post-operative period in this population will become increasingly valuable. Surgical recovery, the "return to normal physical well-being, social, and economic usefulness, and psychological habitus", is a process that may best be measured using multidimensional outcomes that are patient-centered. The primary aim of this study was to determine to what extent patient-centered outcomes are being used in scientific literature, in the elderly, following gastrointestinal surgery and to determine, using an innovative model, which domains of the post-operative period are being examined using these outcomes. Our secondary aim was to examine the subset of articles that focused on recovery and post-operative delirium and assess their quality.Methods: The database MEDLINE was searched for articles published between 1988 and 2009, using several keywords to satisfy three general criteria: patient age (elderly), intervention (gastrointestinal surgery), and outcome type (patient-centered). All selected articles were independently reviewed by two researchers. The patient population and study characteristics, as well as all outcomes used, were recorded. A framework derived from the Wilson-Cleary Model for Health Related Quality of Life was developed to categorize patient–centered outcomes into one of three health domains: symptom status, functional status, or general health perceptions. In turn, these health domains encompass 8 patient-centered outcome categories: pain, vitality, patient satisfaction, psychological function, social function, physical function, independence, and cognitive function. A sub-analysis, including a quality assessment, was performed on the studies that explicitly examined recovery and delirium. Results: An initial search yielded 2980 articles. Eighty-eight studies, measuring at least one patient-centered outcome in the elderly following gastrointestinal surgery, were retained. Applying the proposed framework, 27 studies (30.7%) examined symptom status, 61 studies (69.3%) examined functional status and 32 studies (36.4%) examined general health perceptions. Independence was the most commonly measured patient-centered outcome while social function was the least commonly measured. A subset of 24 studies described recovery and a subset of 15 studies examined post-operative delirium. Studies examining recovery and delirium met a varying number of our quality assessment criteria. Conclusions: Using an adapted framework to categorize patient-centered outcomes, this study has uncovered that, to date, few studies use patient-centered outcomes to assess the post-operative period in the elderly following gastrointestinal surgery. Future studies should attempt to determine whether using patient-centered outcomes provides additional information that is useful to clinicians and patients. An assessment of the post-operative period, using patient-centered outcomes, may provide elderly patients with a more complete, picture of what to expect following gastrointestinal surgery and may ultimately help in the decision making and recovery process. Keywords: Systematic Review, Elderly, Patient-Centered Outcomes, Recovery, Gastrointestinal surgery / Objectifs: Compte tenu de la croissance rapide du nombre de personnes âgées qui doivent subir des interventions chirurgicales, les recherches qui portent sur la période postopératoire au sein de cette population vont devenir de plus en plus pertinentes et précieuses. Le rétablissement après une opération, ou le « retour à l'état de bien-être physique antérieur, l'utilité sociale et économique et l'état psychologique habituel » constitue un processus qu'on peut le mieux évaluer à l'aide de résultats multidimensionnels axés sur le patient. L'objectif premier de la présente étude était double : déterminer dans quelle mesure les résultats axés sur le patient, en l'occurence les personnes âgées ayant subi une opération gastro-intestinale, sont utilisés dans les études scientifiques et établir au moyen d'un modèle innovateur les différents aspects de la période postopératoire étudiés à l'aide de ces résultats. Le deuxième objectif consistait à examiner, parmi ces études publiées, celles qui mettent l'accent sur le rétablissement et le delirium postopératoire pour en évaluer la qualité. Méthodologie: La base de données MEDLINE a servi à la recherche des articles publiés de 1988 à 2009 à l'aide de nombreux mots-clés définis à partir de trois critères généraux : l'âge du patient (personne âgée), l'intervention (opération gastro-intestinale) et le type de résultat (axé sur le patient). Tous les articles choisis ont été revus par deux chercheurs. Les caractéristiques de la population à l'étude et des études elles-mêmes, aussi bien que les résultats utilisés, ont été consignés par écrit. Un cadre de référence inspiré du Model for Health Related Quality of Life de Wilson-Cleary a été élaboré pour classer les résultats axés sur le patient dans l'une des trois catégories suivantes : état des symptômes, état fonctionnel et perception de la santé générale. Ces trois catégories ont été divisées à leur tour en huit sous-catégories, ou résultats axés sur le patient : la douleur, la vitalité, la satisfaction du patient, les fonctions psychologiques, les fonctions sociales, les fonctions physiques, l'indépendance et les fonctions cognitives. Une analyse secondaire, y compris l'évaluation de la qualité des études qui se sont penchées sur le rétablissement et le delirium, a également été effectuée. Résultats: Une première recherche a permis de relever 2 980 articles. De ce nombre, 88 études qui mesuraient au moins un résultat axé sur le patient pour une population âgée ayant subi une opération gastro-intestinale ont été retenues. À l'aide du cadre proposé, on a pu cerner 27 études (30,7 %) qui portaient sur l'état des symptômes, 61 études (69,3 %) sur l'état fonctionnel et 32 études (36,4 %) sur la perception de la santé générale. L'indépendance était le résultat axé sur le patient le plus couramment mesuré, alors que la sous-catégorie fonctions sociales l'était le moins. Un sous-ensemble de 24 articles décrivait le rétablissement ; un autre de 15 articles portait sur le delirium postopératoire. Les études qui avaient le rétablissement et le delirium pour objet n'ont pas toutes rempli également les critères de qualité. Conclusion: Au moyen d'un cadre de référence adapté servant à catégoriser les résultats axés sur le patient, notre étude a révélé que, à ce jour, peu d'études utilisent de tels résultats pour évaluer la période de rétablissement chez les personnes âgées ayant subi une opération gastro-intestinale. D'autres études seraient nécessaires pour tenter de déterminer si l'utilisation des résultats axés sur le patient fournit des renseignements additionnels utiles aux cliniciens et aux patients. Évaluer la période postopératoire au moyen des résultats axés sur le patient pourrait donner aux patients âgés une idée plus précise de ce à quoi ils doivent s'attendre après une opération gastro-intestinale et, ultimement, faciliter la prise de décision et le processus de rétablissement.

Proprotein convertases (PC) are proteases implicated in the regulation of mediators crucial for cancer growth and progression. The literature suggests that over-expression of some PCs contributes to tumorigenesis, invasion and metastasis in vivo; but evidence of the contrary also exists, where PC inhibition enhances cell migration and lung metastasis. The balance of these two opposing outcomes may determine the overall effect of specific PCs, resulting in cancers with increased or decreased aggressiveness. Preliminary data suggests that the expression of several PCs and a chaperone protein 7B2 is altered in human colorectal cancer (CRC) liver metastasis, and we hypothesize that the levels of active PCs in the primary CRC might predict progression and metastasis. To determine the effect of PCs (PACE4, PC5/6, PC7, Furin, PC1/3) and 7B2 in metastatic colon cancer cells, human CRC line HT-29 transfected with shRNA to the given genes was studied. The phenotypic differences of each downregulated PC and 7B2 cell lines was assessed for proliferation, using Ki67 detection; apoptosis, using Annexin V and caspase activity detection; and adhesion-independent growth, using soft agar assay. Comparison between HT-29 cell lines, and those expressing LKO (empty vector), NT (scrambled sequence), hPACE4, hPC5/6, hPC7, h7B2, hFur and hPC1/3 showed no difference in Ki67 expression (P=0.937) and Annexin V binding (0.838). There were significant differences in caspase activity (P=0.001) and colony growth in soft agar (P=0.001). Further analysis revealed lower caspase activity in cells expressing hPC5/6 (P=0.032) and higher in those hFur (P=0.032); cells expressing hPC5/6 showed greater growth potential in soft agar (P=0.001) compared to control.To determine a profile of PC expression in human tissue, data from 45 consented patients having had surgery for colon cancer primaries in 2004 at the MUHC (McGill University Health Centre), was gathered. A tissue microarray (TMA) of surgical specimens -- including colon (tumour and normal), lymph node (tumour where applicable, and normal) and where applicable, liver (tumour and normal) – was constructed. Immunohistochemical stains for PC1, PC2, PACE4, PC5/6, PC7, Furin and 7B2 will be performed; VEGF, MLH1 and MSH2 (known markers of poor prognosis in CRC) will also be stained to correlate with patient outcome.In vitro studies show altered CRC cell behaviour with altered PC profiles. Lower levels of PC5/6 expression decreased apoptotic activity and increased growth in soft agar. PC5/6 may therefore be protective against local tumour burden. Further studies evaluating invasive and metastatic potential are warranted. In addition, with its high throughput approach, the availability of a TMA will translate in vitro findings of this and future experiments, to the targeted and effective management of patients who suffer from colorectal cancer. / Les proprotéines convertases (PC) sont les enzymes protéolytiques impliquées dans la régulation des facteurs essentiels pour la croissance du cancer et sa progression. La littérature suggère que la surexpression de certaines PC contribue à la tumorigénèse, l'invasion et la métastase in vivo, mais la preuve du contraire existe aussi, où l'inhibition de PC promouvoit la migration cellulaire et les métastases pulmonaires. La difference entre ces résultats contradictoires pourrait déterminer l'effet global des PC spécifiques, résultant en cancers dont l'agressivité est soit augmentée ou diminuée. Les données préliminaires suggèrent que l'expression de plusieurs PC et une protéine chaperon 7B2 est altéré dans les métastases hépatiques des cancers colorecteaux humain (CRC), et nous faisons l'hypothèse que les niveaux de PC actifs dans le CRC primaire pourrait prédire la progression et la formation de métastases. Pour déterminer l'effet des PC (PACE4, PC5 / 6, PC7, furine, PC1 / 3) et 7B2 dans les cellules métastatiques du cancer du côlon, la lignée HT-29 transfectée avec le shRNA des gènes mentionnées a été étudiée. Les différences phénotypiques des lignées cellulaires dont l'expression des PC et 7B2 a été supprimé ont été évaluées pour la prolifération en utilisant la détection de Ki67; l'apoptose, en utilisant l'annexine V et l'analyse de l'activité caspases; et la croissance ancrage-indépendante, à l'aide de culture en agar mou. Comparaison entre les lignées HT-29, et ceux qui expriment LKO (vecteur vide), NT (séquence brouillée), hPACE4, hPC5/6, hPC7, h7B2, hFur et hPC1/3 n'ont montré aucune différence dans l'expression de Ki67 (p = 0,937) et annexine V (0.838). Il y avait des différences significatives dans l'activité des caspases (P = 0,001) et la croissance de colonies en agar mou (P = 0,001). Une analyse plus poussée a révélé une activité des caspases réduite dans les cellules qui exprimaient hPC5/6 (P = 0,032) et élevée chez les cellules exprimant hFur (P = 0,032). En plus, les cellules qui exprimaient hPC5/6 ont montré un plus grand potentiel de croissance en agar mou (P = 0,001) comparativement au contrôle. Afin de déterminer un profil d'expression PC dans les tissus humains, les données de 45 patients consentants ayant subi une chirurgie pour un cancer primaire du côlon en 2004 au MUHC (McGill University Health Centre), ont été recueillies. Un tissu microarray (TMA) des spécimens chirurgicaux - comprenant le côlon (tumeur et normal), les ganglions lymphatiques (tumeur, le cas échéant, et normal) et le cas échéant, le foie (tumeur et normal) - a été construit. Les colorations immunohistochimiques pour les PC1, PC2, PACE4, PC5 /6, PC7, furine et 7B2 sera effectuées; VEGF, MLH1 et MSH2 (marqueurs connus de mauvais pronostic pour CRC) seront également colorés et corrélés avec le pronostic des patients. Les études in vitro démontrent un comportement modifié des cellules CRC selon le profil de PC modifié. La suppression des niveaux de PC5/6 diminue l'activité apoptotique et augmente la croissance en agar mou. Cela peut suggérer que PC5/6 a un effet protecteur contre la charge tumorale locale. D'autres études évaluant le potentiel invasif et métastatique sont nécessaires. De plus, avec une approche productive, la disponibilité d'une TMA permettra de transposer les résultats des expériences actuelles et futures à la gestion ciblée et efficace des patients qui souffrent de cancer colorectal.

Mechanical stresses in the vocal folds during phonation are caused in part by impact forces associated with collision between the vibratory surfaces. These stresses may be responsible for the formation of nodules, polyps and cysts. The objective of this study was to investigate a method for measuring impact stress non-invasively. High-speed images of porcine larynges were studied using Digital Image Correlation (DIC), a method used to measure strain fields by tracking random speckle pattern deformations. Impact stresses may be estimated from the resulting data through the use of a Hertzian impact model and the elastic properties of the tissue. Methods to improve the speckling pattern for excised tissue were developed. Two dyes were found to produce speckles with a desirable Gaussian greyscale distribution, and good adhesion to the tissue. Superior surface strain results were obtained for two porcine larynges. The strain values obtained in a few regions of the superior surface were found to be comparable with previous results from a mechanical silicone model. Further work with animal models is needed in order or perfect the speckling procedure and to obtain more uniform results over the superior surface. Although challenges still exist before a similar method can be used with human subjects, these preliminary results suggest that DIC displays some potential for future clinical use. / Les contraintes mécaniques dans les replis vocaux durant la production vocale sont causées en grande partie par les forces d'impact entre les surfaces vibrantes. Ces contraintes peuvent causer l'apparition de nodules, polypes, or des cystes. Le but de cette etude était le développement d'outils pour la determination non-intrusive des contraintes d'impact à partir d'analyse des images obtenues par l'entremise d'une camera video-endoscopique. Des larynx de porc furent utilisés. Les cordes vocals furent recouvertes de substances permettant la vaporisation d'un nuage de peinture noire sur fond pale afin d'obtenir le champs de déformation a partir de correlations d'images digitales. Les résultats obtenus furent limités à quelques points sur la surface. Néanmoins, ces résultats sont en assez bon accord avec des mesures faites dans le cadre d'un etude précédante sur un modèle de silicone. Des applications éventuelles en milieu clinique sont envisageable, après des travaux supplémentaires de mise au point.

The perioperative use of cardiac medical therapy (aspirin, angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors, lipid lowering agents (including statins), and beta-blockers) holds the potential to improve clinical outcomes among patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG). These medications have been shown to be efficacious in reducing adverse events in a small number of trials involving non-cardiac surgery patients. However, their use has not been closely examined among CABG patients. We performed a systematic review of the literature in which we identified all studies that examined the perioperative use of cardiac medical therapy among CABG patients. We also examined the use and effectiveness of these medications using a cohort of 2,389 consecutive CABG patients. We found that in-hospital medication use was low for all 4 medication classes. We also found a trend indicating an association between perioperative beta-blocker and statin use and a decrease in in-hospital mortality or non-fatal cardiac complications. Increasing perioperative cardiac medical therapy use may therefore lead to improved clinical outcomes among patients undergoing CABG.