Background: Frailty is a geriatric syndrome of impaired resistance to stressors which has been implicated in the pathogenesis and prognosis of cardiovascular disease. Our objective was to systematically explore the role of frailty in patients with cardiovascular disease, and determine the incremental prognostic value of frailty (as measured by gait speed) for predicting adverse events in elderly patients with cardiovascular disease undergoing cardiac surgery. / Methods: After performing a systematic review of the literature, a multi-center prospective cohort of elderly patients undergoing cardiac surgery was assembled. Patients were evaluated with a questionnaire and timed 5-meter gait speed test, with frailty defined as a time taken to walk 5 meters ≥6 seconds. The composite endpoint was postoperative mortality or major morbidity. / Results: Based on nine previous studies, the prevalence of frailty was found to be 2-4 fold greater in patients with cardiovascular disease. Two studies suggested that frailty was a risk factor for mortality, although none specifically addressed frailty as a risk factor for adverse events in response to a cardiac surgery. Our cohort consisted of 131 patients undergoing cardiac surgery with a mean age of 75.8±4.4 years and 34% females. Thirty patients experienced the composite endpoint and frailty (slow gait speed) was an independent predictor (odds ratio 3.05, 95% confidence interval 1.23, 7.54). Addition of frailty to traditional risk assessment models resulted in notable improvements in model performance. / Conclusion: The prevalence of frailty is increased in patients with cardiovascular disease. Frailty, as measured by 5-meter gait speed, is a simple and effective test to identify a subset of vulnerable elders who have an incrementally higher risk of adverse events after cardiac surgery. Further studies are needed to validate the optimal cut-off for slow gait speed. / Objectif: La fragilité est un syndrome gériatrique qui signifie une diminution de la résistance au stress physiologique impliquée dans la pathogénèse et le pronostique des maladies cardiovasculaires. Notre objectif était de revoir de façon systématique le rôle de la fragilité dans les maladies cardiovasculaires et de déterminer la valeur incrémentielle de la fragilité (telle que mesurée par la vitesse de marche) pour prédire la mortalité et la morbidité chez les sujets âgés atteints de maladie cardiovasculaire subissant une chirurgie cardiaque. / Méthodes: Après avoir revu la littérature systématiquement, une cohorte multicentrique prospective de sujets âgés subissant une chirurgie cardiaque a été assemblée. Les sujets ont été évalués à l'aide d'un questionnaire et du test de vitesse de marche sur 5 mètres avec la fragilité définie comme étant un temps ≥6 secondes pour marcher 5 mètres. L'issue primaire étant un composé de la mortalité postopératoire et des complications majeures. / Résultats: Neuf études précédentes ont démontré que la prévalence de la fragilité était 2-4 fois plus élevée chez les patients avec une maladie cardiovasculaire. Deux études ont démontré que la fragilité était un facteur de risque pour la mortalité, cependant, aucune étude n'avait précisément adressé la fragilité comme facteur de risque après une chirurgie cardiaque. Notre cohorte incluait 131 sujets subissant une chirurgie cardiaque dont l'âge moyen était de 75.8±4.4 ans et 34% étaient des femmes. Trente patients ont développé l'issue primaire et la fragilité (faible vitesse de marche) était un prédicteur indépendant (odds ratio 3.05, 95% confidence interval 1.23, 7.54). L'inclusion de la fragilité au modèle de prédiction traditionnel a eu comme résultat une nette amélioration des performances du modèle. / Conclusion: La prévalence de fragilité est plus élevée chez les sujets âgés atteints de maladie cardiovasculaire. La vitesse de marche est un test simple et efficace pour identifier une sous-population de patients vulnérables ayant un risque plus élevé de mortalité et morbidité après une chirurgie cardiaque. D'autres études sont nécessaires pour valider la valeur seuil optimale de vitesse de marche.

The study objective was to determine whether pneumatic otoscopy would improve the diagnostic accuracy of otitis media with effusion (OME) in clinical practice over otoscopy only. A randomized single-blind control trial was undertaken in 30 pediatric residents. Residents were randomized into pneumatic otoscopy (intervention) or otoscopy-only (control) groups. Both study groups received one hour of theory on OME; the intervention group also received a 30-minute teaching session that included both video-otoendoscopic examination (VOE) pneumatic assessments and one practice session. Each resident examined 10 ears and made a diagnosis of either normal or OME ears. Tympanograms were considered as the gold standard. The percent correct diagnoses in the intervention and control groups were 60% and 59%, respectively (p = 0.85). / In conclusion, pneumatic otoscopy did not significantly improve the diagnosis of otitis media with effusion in clinical settings. Further studies are needed to confirm these findings. / L'objectif de l'étude était de déterminer si l'apprentissage et la formation portant sur l'otoscopie pneumatique pouvaient augmenter la précision du diagnostic de l'otite moyenne séreuse (avec épanchement) en pratique clinique. Une étude de contrôle, à sélection aléatoire, à simple insu, a été entreprise auprès de 30 résidents en pédiatrie de l'Université McGill. Les résidents ont été affectés de façon aléatoire, soit au groupe d'otoscopie pneumatique (groupe d'intervention), soit au groupe d'otoscopie uniquement (groupe témoin). Les deux groupes de l'étude ont suivi un cours théorique d'une heure portant sur l'otite moyenne séreuse (avec épanchement). Le groupe d'intervention a également pris part à une séance d'enseignement de 30 minutes, y inclus une évaluation de l'examen otoendoscopique avec système vidéo et de l'otoscopie pneumatique et une séance d'entraînement. Chaque résident devait examiner 10 oreilles et poser un diagnostic, soit de normalité, soit d'otite moyenne séreuse (avec épanchement). Le tympanogramme a été utilisé comme norme d'excellence. Le pourcentage de diagnostics justes dans les groupes d'intervention et de témoin était de 60 % et de 59 % respectivement (p = 0,85). En conclusion, l'otoscopie pneumatique n'a pas augmenté la précision du diagnostic de l'otite moyenne en pratique clinique. fr

In this study, we have used a well-validated breast cancer animal model to examine the malignant progression process. We have demonstrated that disruption of Pthrp dramatically delays the initial and subsequent steps of malignant conversion of the mammary epithelial cell, without affecting the mammary gland development. PTHrP acts as a promoter of oncogenesis and metastasis upstream of a number of critical checkpoints for PyVMT, such as Akt1, Akt2, factor VIII, Bcl-2 and cyclin D1, with the most interesting being CXCR4. This suggests a novel role for PTHrP as a facilitator of oncogenes and emphasizes the importance of attempting its targeting for therapeutic purposes. / Dans cette étude, nous avons utilisé un modèle animal bien connu, le PyVMT, pour illustrer les effets de PTHrP sur l'initation du cancer du sein et sur sa progression métastatique. Nous avons démontré que l'ablation du gène Pthrp provoque un délai significatif des étapes initiales et des processus subséquents de la conversion maligne de la cellule épitheliale de la glande mammaire, sans affecter le développement normal de la glande mammaire. Nous démontrons que le PTHrP peut promouvoir l'oncogénèse et les phénomènes métastatiques en amont de plusieurs points de contrôle critiques chez le PyVMT, comme les Akt1, Akt2, facteur VIII, Bcl-2 et cycline D1, et le plus intéressant d'entre eux, le CXCR4. Ceci suggère un rôle nouveau pour le PTHrP comme facilitateur d'oncogènes, et renforce le concept de ciblage de l'activité de signal du PTHrP à des fins thérapeutiques.

Abstract Background: Intraoperative Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) may reduce postoperative neurologic complications. Use in pediatric populations, NIRS increases, and variations in sensor placement are understudied. Objective: To explore NIRS performance in a pediatric population undergoing cardiac surgery; to describe significant (20%) NIRS deviations from baseline; to correlate events with physiologic variables; to examine the relevance of a second sensor. Methods: Retrospective review of prospectively collected NIRS data. Associations were assessed using Student's t-test, chi-squared test and logistic regression. Results: Significant deviations from baseline were common. Many occurred when unsupported by CPB (cardiopulmonary bypass) or upon CPB initiation. NIRS decreases and increases were significantly associated with PaO2, hematocrit, and MAP (mean arterial pressure) (p<0.05) and paCO2 (p<0.01), respectively. Unilateral deviations were frequent, particularly amongst cyanotic and male patients. Conclusion: In this population, significant NIRS deviations are associated with physiologic variables. A second sensor provided significant information. / Introduction: Le Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) utilitisé durant la période opératoire peut réduire les complications neurologiques postopératoires. L'utilisation du NIRS chez la population pédiatrique et les variations associées au placement des senseurs sont sous étudiées. Objectifs: Explorer les performances du NIRS chez les enfants lors de chirurgies cardiaques; décrire les variations significatives du NIRS (20%) en comparaison aux niveaux témoins; établir des corrélations entre les événements et les variables mesurées; établir l'utilité d'un second senseur. Méthodes: Une revue rétrospective de données NIRS obtenues de façon prospective. Les relations observées seront évaluées avec les tests Student-t, chi-squared, et de régression logistique. Résultats: Des variations significatives en comparaison aux valeurs témoins ont été observées. Plusieurs de ces variations ont eu lieu lorsque les patients n'étaient pas supportés par la circulation extracorporelle ou lors de son initiation. Les augmentations et diminutions du NIRS sont significativement reliées au PaO2, à l'hématocrite, à la pression artérielle moyenne (p<0.05) et au paCO2 (p<0.01), respectivement. Des variations unilatérales du NIRS sont fréquentes, particulièrement chez les patients cyanosés et chez les patients males. Conclusion: Chez cette population pédiatrique, des déviations significatives du NIRS sont associées à certaines variables physiologiques. Le deuxième senseur ajoute des informations utiles.

Background: Our group has identified CD109 as a novel TGF-beta antagonist which inhibits TGF-beta signaling and extracellular matrix (ECM) protein production in vitro and fibrotic responses in vivo. Since some fibrotic skin disorders such as hypertrophic scarring and scleroderma are associated with hypoxia, we examined whether CD109 is able to regulate ECM deposition under low oxygen tension in vivo.Objectives: (1) To validate a bipedicle skin flap-induced hypoxic wound model in mice and (2) to determine the role of CD109, a TGF-beta antagonist, in hypoxic wound healing using transgenic mice overexpressing CD109 in the skin.Method: Transgenic mice and wild-type littermates were used to generate a hypoxic wound model (previously validated in rats) by creating dorsal bipedicle skin flaps with centrally located excisional wounds. Excisional wounds were made in mice from each experimental group, namely (i) without skin flaps, (ii) with skin flaps but no underlying silicone sheet, and (iii) with skin flaps having an underlying silicone sheet. Excisional wounds lateral to the dorsal skin flaps served as internal controls in group (iii). Mice were sacrificed at day 7 or 14 after surgery, and tissues were harvested for analysis. Histological changes were analyzed by H&E and Masson's Trichrome staining, degrees of hypoxia were evaluated by immunohistochemistry (IHC) and alterations in TGF-beta signaling pathway components were determined by Western blot.Results: Both transgenic and wild-type mice sacrificed at day 7 and 14 post-wounding showed evidence of hypoxia by IHC within flap wounds with underlying silicone, validating this animal model in mice. Importantly, transgenic mice sacrificed at day 7 post-wounding demonstrated decreased collagen I and fibronectin deposition (ECM proteins) in the hypoxic wounds as compared to hypoxic wounds in their wild-type counterparts, and to non-hypoxic internal control wounds. This correlated with decreased dermal thickness in these mice. Secondly, transgenic mice showed no detectable difference in angiogenesis in hypoxic or non-hypoxic control wounds as compared to wild-type counterparts. Finally, CD109 expression decreased with increasing degrees of hypoxia found in excisional wounds.Conclusions: Bipedicle skin flap-induced hypoxic wounds in CD109 transgenic mice display decreased collagen I and fibronectin content and decreased dermal thickness during excisional wound healing. These data suggest that CD109 regulates hypoxic wound healing by decreasing the production of ECM components. In addition, CD109 expression inversely correlates with the degree of hypoxia found in excisional wounds. As a result, manipulating this molecule may have potential therapeutic value for the treatment of fibrotic and hypoxic skin disorders caused by diseases such as scleroderma and diabetes. / Contexte: Notre groupe a identifié CD109 en tant que nouvel antagoniste du TGF-beta capable d'inhiber la production de protéines de la matrice extracellulaire (MEC) in vitro. Puisque certains désordres fibrotiques de la peau, tels que les cicatrices hypertrophiques et la sclerodermie, sont associés à l'hypoxie, nous avons examiné si CD109 est capable de réguler le dépot de la MEC dans des conditions hypoxiques in vivo.Objectifs: (1) Valider un modèle murin de plaie ischémique réalisée par lambeaux bi-pédiculés, et (2) déterminer le rôle de CD109, un antagonsite du TGF-beta, dans les blessures hypoxiques, en utilisant des souris transgéniques surexprimant CD109 dans la peau.Méthodes: Des souris transgéniques et des animaux sauvages de la même portée ont été utilisées pour générer un modèle de blessure hypoxique (précédemment valider chez le rat), en créant sur leur dos un lambeau de peau bi-pédiculé avec en son centre une plaie excisionnelle. Les plaies excisionnelles ont été réalisées dans des souris de chaque groupe expérimental: (i) sans lambeau, (ii) avec lambeau, mais sans feuille de silicone en dessous, et (iii) avec une feuille de silicone en dessous du lambeau. Des plaies excisionnelles latérales aux lambeaux ont servis de contrôle interne. Les souris ont été sacrifiées 7 ou 14 jours après chirurgie, et les tissus ont été collectés pour analyse. Les changements histologiques ont été analysés par coloration aux H&E et Masson's Trichrome, le degré d'hypoxie a été évalué par immunohistochimie (IHC) et les modifications des composants de la voie du TGF-beta ont été déterminés par Western blot.Résultats: 7 et 14 jours après leur création, les plaies excisionnelles réalisées sur les lambeaux de peau montrent des signes d'hypoxie par IHC aussi bien chez les souris transgéniques que sauvages, validant ainsi ce modèle chez la souris. De plus, une baisse de la déposition du collagène I et de la fibronectine (deux protéines de la matrice extracellulaire) est observée dans les blessures ischémiques des souris transgéniques sacrifiées 7 jours après chirurgie, comparées aux blessures hypoxiques des animaux sauvages et aux blessures non-hypoxiques des contrôles internes. Ceci corrèle avec une diminution de l'épaisseur du derme chez ces souris. En outre, les animaux transgéniques ne présentent pas d'augmentation de l'angiogénèse dans les blessures ischémiques et non ischémiques, comparés aux souris sauvages. Finalement, l'expression de CD109 est inversement proportionnelle au degré d'hypoxie des plaies excisionnelles.Conclusions: Les plaies hypoxiques réalisées par lambeaux bi-pédiculés des souris transgéniques pour CD109 ont une diminution du collagène I et de la fibronectine et montrent une réduction de l'épaisseur du derme lors de la cicatrisation des plaies excisionnelles. Ces résultats suggèrent que CD109 régule la cicatrisation des blessures hypoxiques en réduisant la production de composants de la matrice extracellulaire. De plus, l'expression de CD109 est inversement proportionnelle au degré d'hypoxie des plaies excisionnelles. Donc, manipuler cette molécule pourrait avoir un bienfait thérapeutique pour le traitement de désordres fibrotiques et hypoxiques de la peau causés par des maladies telles que la sclérodermie et le diabète.

Asthma is a chronic and inflammatory disease of the airways determined by genetic and environmental factors which trigger an uncontrolled immune response. Airway hyperresponsiveness (AHR) is inherited as a complex trait and associated with asthma. We assessed AHR in naïve A/J and C57BL/6J mice using the non-invasive method and demonstrated its correlation with invasive method evaluating AHR in non-sensitized mice. Aditionally, we studied the genetic causes underlying AHR using six F2 backcrosses generated from recombinant congenic strains (RCS) created from A/J and C57BL/6J parental strains. Our genetic study allowed us to narrow down the significant regions previously identified in the RCS, as associated with AHR. Quantitative trait loci analysis of BcA86xC57BL/6J (F2) and BcA86xC3H/HeJ (F2) crosses shows 3 significant regions on chromosome 12. These significant regions contain 232 genes, of which 9 genes have been identified as potential candidates. Those genes include the Arhgap5, Foxa1, Clec14a, Ctage5, Rtn1, Gpx2, Rsad2, Prkd1 and Adam21. Additionally, increased levels of secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI), an anti-inflammatory mediator, have been observed in asthmatic patients compared to healthy controls. We investigated the role of SLPI in the development of phenotypes associated with allergic asthma and the effect of resiquimod on SLPI expression. Our results demonstrated that over expression of SLPI leads to a lower degree of airway inflammation and higher lung resistance, whereas the ablation of SLPI has the opposite effect on allergic asthma phenotypes. We also demonstrated that the treatment with resiquimod is independent of SLPI expression. Overall, the results presented in this thesis demonstrate how the non-invasive method is a reliable tool for the assessment of AHR in naïve A/J and C57Bl/6J mice. Furthermore, loci on mouse chromosome 12 are linked to the susceptibility to develop AHR. Candidate genes have been identified in these loci and remain to be explored. Finally, we demonstrate the immunoregulatory activity of SLPI in the airways by diminishing inflammation and improving lung function in allergic asthma. Taken together, our results provide a better understanding of the inheritance and molecular mechanisms of phenotypes of asthma as well as provide insights for the design of new therapies. / L'asthme est une maladie chronique et inflammatoire des voies respiratoires déterminée par des facteurs génétiques et environnementaux qui déclenchent une réponse immunitaire non contrôlée. L'hyper-responsivité aérienne (HRA) est hérité comme un trait complexe et est associée à l'asthme. Nous avons évalué HRA dans des souris de souches A/J et C57BL/6J suivant la méthode non-invasive et nous avons démontré sa corrélation avec la méthode invasive en évaluant l'HRA dans des souris non-sensibilisés. En outre, nous avons étudié la cause génétique de l'HRB en utilisant six croissement en retour (F2) générer avec des souches de souris cogéniques recombinantes (SCR) et les souches parentales, A/J ou C57BL/6J. Notre étude génétique nous a permis de rétrécisse les régions signifiantes identifier dans les SCR. L'analyse des locus quantitatifs des croisements BcA86xC57BL/6J (F2) et BcA86xC3H/HeJ (F2) prouve trois régions significative sur le chromosome 12. Cette région significative contient 232 gènes dont neuf ont été identifié comme gènes candidats. Ces gènes incluent Arhgap5, Foxa1, Clec14a, Ctage5, Rtn1, Gpx2, Rsad2, Prkd1 and Adam21. En outre, une augmentation du niveau de l'inhibiteur de la protéase des leucocytes sécrétoire (IPLS), un médiateur anti-inflammatoire, a été observée dans des patients souffrant de l'asthme comparé à des contrôles sains. Nous avons étudié le rôle de l'IPLS dans le développent des phénotypes associe avec l'asthme allergique et l'effet de resiquimod sur l'expression de l'IPLS. Nos résultats démontrent que l'hyper-expression de l'IPLS réduit le degré d'inflammation dans les voies respiratoires et augmente la résistance des poumons, tandis que l'ablation de l'IPLS a l'effet opposé sur les phénotypes associés avec l'asthme allergique. Nous avons aussi démontré que le traitement avec resiquimod est indépendant de l'expression de l'IPLS.En somme, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la méthode non-invasive est une technique fiable pour l'évaluation de l'HRA dans des souris des souches A/J et C57BL/6J non-sensibilises. De plus, des locus sur le chromosome 12 des souris sont liés à la susceptibilité pour développer l'HRA. Des gènes candidats on été identifié dans ces locus et restent à être explorés. Finalement, on a démontré la propriété immuno-modulatrice de l'IPLS dans les voies respiratoires, en diminuant l'inflammation et en améliorant la performance des poumons des individus souffrant de l'asthme allergique. En tout, nos résultats fournissent une meilleure compréhension de l'hérédité et le mécanisme moléculaire des phénotypes de l'asthme et aux développements de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Notwithstanding the innovative changes in biotechnology, medical devices and other therapeutics, errors in medicine continue to cause harm to patients. Current definitions of medical error do not reflect the full reality of error causation. Medical error taxonomy is narrowly focused on system weaknesses in health institutions and human error. System weaknesses in licensing and monitoring organizations, health care suppliers, health profession self-regulation and government regulating organizations, conduct by leading health professionals and medical research industry risks, all lead to significant harm that is not recognized in medical error accountability. These players do not fulfill their mandates. Evidence demonstrates negligence, incompetence, unethical conduct and institutional interest and self-interest in the decision-making process. Both the principled approach and institutional ethics (IE) principles are powerful tools to require accountability from stakeholders. The contemporary understanding of medical errors is deficient and unsustainable. It has not contributed to a decrease in errors. Appropriate definitions of the confines of systems weaknesses and human error are required. This thesis outlines a method to perceive medical errors in a broader way, combining the many agents of error/harm into one system, thereby highlighting accountability and paving the way for reform. / Malgré les changements innovateurs dans la biotechnologie, l'équipement médical et d'autres approches thérapeutiques, les erreurs dans la pratique de la médecine continuent à provoquer des problèmes médicaux pour un nombre important de patients. Les définitions actuelles d'erreurs médicales ne reflètent pas la réalité complète de la causalité d'erreurs. La taxinomie d'erreurs médicale est aussi strictement concentrée sur les faiblesses du système dans les institutions de santé et l'erreur humaine. Les faiblesses des systèmes qui autorisent et contrôlent les organisations, les fournisseurs de santé publique, les règlements des professions de la santé, les organismes de règlements gouvernemental des professions de la santé et la conduite des professionnels de la santé, et les risques de l'industrie de recherche médicale, tous causent des problèmes importants qui ne sont pas actuellement explicitement reconnu pour leur responsabilité d'erreurs médicales. Ces joueurs ne réalisent pas leurs autorité actuelle. L'évidence démontre de la négligence, de l'incompétence, d'une conduite non étique, d'un intérêt institutionnel et d'un intérêt personnel dans le processus de prise de décision par ces instances. C'est-à-dire, l'approche du principe que les principes de l'éthique institutionnelle sont des instruments puissants pour contraindre la responsabilité de tous les joueurs. La vision contemporaine des erreurs médicales est déficiente et non durable. Une telle vision est déficiente et non supportable. Elle n'a pas contribué à la réduction d'erreurs médicales. Une formulation sur les définitions nécessaires des limitations des systèmes liés à l'être humain est nécessaire. La proposition de cette thèse expose une façon de percevoir les erreurs médicales dans le but de rejoindre les nombreux agents d'erreur et de mal dans un système en mettant ainsi l'emphase sur la responsabilité, et ainsi ouvrant la voie à la réforme.

Distraction osteogenesis (DO) is a common surgical technique for bone lengthening in treatment of limb discrepancies, congenital deformities, traumatic bone loss, infections, and malignancies. It is made of three main phases: the latency phase, the distraction phase, and the consolidation phase. DO is not short of drawbacks. The main drawback of DO is the long consolidation period when the patient is required to keep on the fixator in place for the regenerate bone to consolidate. Thus, any attempt to shorten this process would be greatly beneficial. Bone morphogenetic proteins (BMPs) are crucial in bone and cartilage development. BMP-2, -4, -6, and -7 have been described as the most osteogenic BMPs. BMP-7 has been recently demonstrated to be beneficial in bone formation during distraction osteogenesis in a rat model. However, there are no studies investigating the optimal dose of BMP-7 administration for accelerating bone formation during distraction osteogenesis. Hence, we sought to determine the optimal dose of exogenous BMP-7 administration during DO. For this purpose, DO was performed on the right tibia of 79 wild type male mice (C57BL/6) using a miniature version of the Ilizarov fixator. Mice underwent a latency period of 5 days, followed by a distraction phase of 12 days (0.2 mm every twelve hours) and a consolidation phase of 34 days. Animals were randomized into two major groups according to the time of sacrifice: mid-consolidation (day 34) and end of consolidation (day 51). Each major group was further sub-divided according to the administered dose of BMP-7. Three different doses of BMP-7 were injected at the osteotomy site on the first day of distraction (0.05µg, 0.10µg, 0.50µg corresponding to 2µg/kg, 4µg/kg, and 20µg/kg of BMP-7). Control groups (6 mice for mid-consolidation and 4 mice for end of consolidation) were injected with ultra-pure water. Collected samples were studied using Faxitron X-ray, µCT, static histomorphometry, biomechanical testing, immunohistochemistry, and histology. We saw a reducing effect in bone formation during distraction osteogenesis of wild type mice upon increasing the dose of BMP-7 at mid-consolidation. µCT analysis and static histomorphometry parameters revealed a statistically significant decrease in bone volume/tissue volume ratio (BV/TV) and new regenerate BV upon increasing the BMP-7 dose. However, all groups had greater BV/TV and new regenerate bone volume compared to the control group. Biomechanical evaluation at 34 days showed the greatest stiffness and ultimate work to fracture at the lowest administrated dose. On the other hand, at the end of consolidation, the µCT and static histomorphometry results demonstrated the greatest BV/TV at medium dose (30.09±4.076, 38.73±1.533, 27.02±2.684, and 17.68±3.808 for 2µkg, 4µg/kg, 20µg/kg, and control respectively). Similarly, the new regenerate bone formation had comparable results (4.062±0.4874, 6.969±1.123, and 4.946±0.6362 for 2µkg, 4µg/kg, and 20µg/kg respectively). Biomechanical testing of collected samples at 51 days (end of consolidation) demonstrated a gradual decrease in stiffness (63.72±35.03, 45.56±8.045, 28.99±11.22, and 35.49±17.00 for 2µkg, 4µg/kg, 20µg/kg, and control respectively) and ultimate force to fracture (13.69±5.149, 13.12±2.086, 8.815±2.972, and 8.188±3.334 for 2µkg, 4µg/kg, 20µg/kg, and control respectively) upon increasing the administered dose of BMP-7. In conclusion, results from this study suggest that BMP-7 exerts an important physiological role in new bone regeneration during distraction osteogenesis in wild type mice. Additionally, we demonstrated that upon increasing the administered BMP-7 dosing, the amount of new regenerate bone formation and BV/TV has a decreasing trend. These results were comparable with the biomechanical evaluations obtained at mid-consolidation and end of consolidation. Thus, the dose-response curve does plateau and proceeds downward at higher dosages of exogenous rhBMP-7. / L'ostéogenèse par distraction (DO) est une technique courante de chirurgie pour l'allongement des os dans le traitement des anomalies des membres, des malformations congénitales, de la perte osseuse traumatique, des infections et des tumeurs malignes. Elle est composée de trois phases principales: la phase de latence, la phase de distraction, et la phase de consolidation. DO amène cependant plusieurs inconvénients. Le principal inconvénient de l'ostéogenèse par distraction est la longue période de solidification. Ainsi, toute tentative visant à raccourcir ce processus serait grandement bénéfique. Les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) sont cruciales au développement des os et du cartilage. Il a récemment été démontré que la BMP-7 a un effet bénéfique sur la formation osseuse au cours de distraction osseuse sur des rats. Cependant, il n'existe pas d'études pour trouver la dose optimale d'injection de BMP-7. Par conséquent, nous avons cherché à déterminer la dose optimale d'administration de BMP-7 exogène au cours de DO. À cette fin, DO a été effectuée sur le tibia droit de 79 souris mâle sauvages (C57BL / 6) en utilisant une version miniature du fixateur Ilizarov. Les animaux ont été séparés au hasard en deux groupes principaux en fonction du moment d'euthanasie; 45 souris ont été euthanasiées à la mi-solidification et 34 ont été euthanasiées à la fin de la solidification. Chaque groupe a ensuite été subdivisé en fonction de la dose administrée de BMP-7. Trois doses différentes de BMP-7 ont été injectées sur le site de l'ostéotomie au premier jour de la distraction (0.05μg, 0.10μg, 0.50μg correspondant à 2μg/kg, 4μg/kg et 20μg/kg de BMP-7). Les groupes de contrôle ont été injectés avec de l'eau pure. Des échantillons ont été collectés à deux points dans le temps: 34 jours (mi-solidification) et 51 jours (fin de la solidification). Les échantillons prélevés ont été étudiés à l'aide d'un rayon-X Faxitron, d'un μCT, de l'histomorphométrie statique, d'essais biomécaniques, de l'immunohistochimie, et de l'histologie. Les résultats ont démontré qu'il y a un effet réducteur pour accélérer la formation osseuse au cours de distraction osseuse avant l'augmentation de la dose de BMP-7 au mi-solidification. L'analyse μCT et les paramètres histomorphométrie statiques ont révélé une diminution statistiquement significative du volume osseux/volume des tissus (BV/TV) et de la régénération osseuse avant l'augmentation de la dose de BMP-7. L'évaluation biomécanique au 34ième jours a également démontré une plus grande rigidité et de travail ultime avant rupture à la plus faible dose administrée de BMP-7. D'autre part, au fin de la solidification, les résultats histomorphométriques statiques et μCT ont démontré la plus grande BV/TV à la dose moyenne d'administration de 4μg/kg (30.09 ± 4,076, 1,533 ± 38,73, 27,02 ± 2,684 et 17,68 ± 3,808 pour 2μkg, 4μg/kg, 20μg/kg, et le contrôle, respectivement). De même, la formation de osseuse avait des résultats comparables (4,062 ± 0,4874, 6,969 ± 1,123, 4,946 et 0,6362 ± pour 2μkg, 4μg/kg et 20μg/kg respectivement). Les essais biomécaniques sur les échantillons prélevés au fin de la solidification ont démontré une diminution progressive de la rigidité (63,72 ± 35,03, 45,56 ± 8,045, 28,99 ± 11,22 et 35,49 ± 17,00 pour 2μkg, 4μg/kg, 20μg/kg, et le contrôle, respectivement) et la force ultime avant rupture (13,69 ± 5,149, 2,086 ± 13,12, 8,815 ± 2,972, 8,188 et 3,334 ± pour 2μkg, 4μg/kg, 20μg/kg, et le contrôle, respectivement) après l'augmentation de la dose. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la BMP-7 exerce un rôle physiologique important dans la régénération osseuse au cours de la DO. Également, nous avons démontré qu'avec l'augmentation de la dose administrée, la quantité de formation osseuse et de BV sont à la baisse. Ces résultats sont comparables avec les évaluations biomécaniques obtenus à mi-solidification et fin de la solidification.

Ovarian cancer is the most lethal gynecological malignancy in North America. The purpose of this study was to evaluate the role of biguanides in the treatment of epithelial ovarian cancer by testing these drugs on cell lines and to identify pathways involved in their effect. The organic cation transporter (OCT1) is known to play an important role in cellular uptake of the biguanide metformin in the liver. We aimed to determine the modulating effect of OCT1 on metformin in cancer tissue. Metformin is a widely used biguanide, commonly used for the treatment of type 2 diabetic patients. Epidemiologic and laboratory data suggest that metformin has antineoplastic activity, and this has led to ongoing clinical trials. Our laboratory recently published a study showing that metformin induced apoptosis in an AMPK-independent manner and provoked cell cycle arrest. Moreover, a synergistic effect between metformin and chemotherapy was observed on apoptosis. We observed that there is heterogeneity between primary human tumours with respect to OCT1 expression, and that knocking down OCT1expression using siRNA reduces the sensitivity of cancer cells to metformin. Interestingly, the actions of the related biguanide phenformin are less influenced by OCT1 inhibition. These results suggest that there may be settings where drug uptake limits direct action of metformin on neoplastic cells, raising the possibility that metformin may not be the optimum biguanide for clinical investigation. / Le cancer de l'ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel en Amérique du Nord. Cette thèse évalue le rôle des biguanides dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire et d'identifier les voies moléculaires impliquées. Le transporteur de cations organiques (OCT1) joue un rôle important dans l'absorption cellulaire hépatique du metformin, un biguanide en grande utilisation en clinique. Nous avons cherché à déterminer l'effet de modulation de l'OCT1 sur le metformin dans les tissus cancéreux. Le metformin, fréquemment utilisé pour le traitement du diabète de type 2 a démontré une activité antinéoplasique qui a conduit à desessais cliniques présentement en cours. Notre laboratoire a récemment démontré que le metformin induit l'apoptose d'une manière indépendante de l'AMPK et provoque l'arrêt du cycle cellulaire. De plus, un effet synergique entre le metformin et la chimiothérapie a été observé sur l'induction de l'apoptose. Nous avons observé une hétérogénéité dans l'expression d'OCT1 dans les cancers ovariens primaires. L'inhibition d'OCT1 par siARN réduit la sensibilité des cellules cancéreuses au metformin. A l'inverse l'action d'un biguanide différent, le phenformin n'est pas influencé par l'inhibition d'OCT1. Ces résultats suggèrent qu'il peut y avoir des contextes où l'absorption de drogues comme les biguanides, par les cellules cancéreuses limite l'action sur les cellules néoplasiques, ce qui permet l'hypothèse que le metformin puisse ne pas être le biguanide idéal pour des études cliniques en oncologie.

Introduction: Developmental exposure to estrogens has been shown to affect the musculoskeletal system. Furthermore, recent studies have shown that environmental exposure to estrogen-like compounds is much higher than originally anticipated. The aim of this study was to determine the effects of diethylstilbestrol (DES), a well-known estrogen agonist, on articular cartilage, intervertebral disc (IVD), and bone phenotype. Methods: C57Bl/6 pregnant mice were dosed orally with vehicle (peanut oil) or 0.1, 1.0 and 10 μg/kg/day of DES on gestational days 11-14. Male and female pups were allowed to mature without further treatment until 3 months of age, when swim and sedentary groups were formed. After euthanasia, bone mineral density (BMD), bone mineral content (BMC), bone area (BA), and trabecular bone area (TBA) of the lumbar vertebrae and femur were measured using a PIXImus Bone Densitometer System (GE Medical Systems). Proteoglycan was measured by the DMMB assay. Histological analysis of proteoglycan was performed with Safranin O staining and degeneration parameters scored. Results The lumbar BMC, was significantly increased in female swims at both the highest and lowest dose of DES, while the femoral BMC was only increased at the highest. The males, on the other hand, showed a decreased BMC at the highest dose of DES for both lumbar and femoral bone. Female swim group had an increased BA at the highest dose of DES while the male swims showed a decreased BA for femoral bone. The TBA showed a similar pattern. Proteoglycan analysis of lumbar IVD's showed a decrease at the lowest doses but a significant increase at the highest doses for both males and females. Histology showed morphological changes of the IVD and articular cartilage for all doses of DES. Conclusion: DES significantly impacted the musculoskeletal system of adult mice. Results suggest that environmental estrogen contaminants might impact developmental lumbar bone growth and mineralization in mice. Further studies measuring the impact of environmental estrogen mimics, such as bisphenol A, are then warranted. / Introduction: Il a été démontré que l'exposition aux estrogènes durant le développement avait un effet direct sur le système musculo-squelettique. De plus, des études récentes ont montré que l'exposition environnementale aux estrogènes et autres substances analogues est bien plus importante que suggéré précédemment. L'objectif de cette étude était de déterminer les effets potentiels du diéthylstilbestrol (DES), un modulateur estrogénique de synthèse du système endocrinien, sur le cartilage articulaire, les disques intervertébraux, ainsi que le phénotype osseux. Méthodologie: Une dose orale de vecteur (huile d'arachides, témoin) ou de 0.1, 1.0 et 10 μg/kg/jour de DES fut administrée à des souris enceintes durant les 11ièmes à 14ièmes journées gestationnelles. Les souris naissantes (mâles et femelles) ont poursuivi un développement normal, sans autre traitement, jusqu'à ce qu'ils atteignent l'âge de 3 mois, stade auquel des groupes de juvéniles nageurs ou sédentaires furent formés. Après euthanasie, la densité minérale osseuse (DMO), le contenu minéral osseux (CMO), l'aire osseuse et l'aire osseuse trabéculaire des vertèbres lombaires et du fémur furent mesurés en utilisant un système de densitomètre osseux PIXImus (GE Medical Systems). Les concentrations de protéoglycans furent déterminées par l'assai au DMMB. Une analyse histologique des protéoglycane fut produite par histologie en utilisant la safranin-O, et les paramètres de dégénération catégorisés et partitionnés. Résultats: Le CMO lombaire était significativemtn plus élevé dans les groupes nageurs femelles aux plus petites et plus hautes doses de DES, comparé au groupe témoin, tandis que le CMO fémoral n'était élevé qu'aux plus hautes doses. Les groupes mâles, par contre, ont présenté une diminution du CMO aux plus hautes et plus basses doses d'exposition au DES pour les os lombaires et fémoraux. Les groupes nageurs femelles ont exhibé une aire osseuse augmentée pour la plus haute dose de DES, tandis que les groupes nageurs mâles montraient une aire osseuse diminuée pour les os fémoraux. Les mesures d'aire osseuse trabéculaire suivaient une tendance similaire. Une baisse du contenu en protéoglycans des disques intervertébraux fut observée aux plus petites doses d'exposition,alors qu'une hausse significative fut observée aux plus hautes doses pour les groupes mâles et femelles. L'analyse histologique démontrait des changements de morphologie des disques intervertébraux et du cartilage articulaire pour toutes les doses de DES. Conclusion: Le DES administré à des souris enceintes affecte le système squeletto-musculaire des souris à naitre jusqu'à l'âge adulte. Ces résultats suggèrent que la pollution environnementale par des substances estrogéniques pourrait avoir un impact sur le développement des os lombaires et la minéralisation chez les souris. De études mesurant l'impact de pseudo-estrogènes présents dans notre environnement immédiat (tels que le Bisphénol A), seraient donc on ne peut plus pertinentes.