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Associação entre hemimegalencefalia e esclerose tuberosa em pacientes com epilepsia / Association between hemimegalencephaly and tuberous sclerosis in patients with epilepsyCoutinho, Larissa Cristina de Queiroga Mendonça 20 June 2018 (has links)
Introdução: A hemimegalencefalia é uma rara malformação cerebral que envolve o crescimento anormalmente maior de um hemisfério cerebral. Clinicamente, observase macrocefalia, retardo mental, hemiparesia contralateral, hemianopsia e epilepsia intratável. A Esclerose tuberosa é uma doença genética rara, multissistêmica, caracterizada por tumores benignos e manifesta-se clinicamente com epilepsia e atraso cognitivo. A associação das duas patologias é rara, requer acompanhamento multidisciplinar e tratamentos medicamentoso e cirúrgico específicos. Objetivos: Identificar a presença de hemimegalencefalia em pacientes portadores de esclerose tuberosa com epilepsia atendidos no Centro de Cirurgia de Epilepsia (CIREP) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Realizar revisão de literatura sobre esclerose tuberosa e hemimegalencefalia, assim como a associação entre elas. Material e Métodos: Foi realizada revisão da literatura sobre esclerose tuberosa e hemimegalencefalia e também dos prontuários de pacientes que apresentam associação entre essas patologias. Resultados: Foram analisadas 1534 monitorizações por videoeletroencefalograma (VEEG) em crianças e adolescentes no CIREP. Dessas, 25 apresentavam hemimegalencefalia, e apenas duas com esclerose tuberosa associada. Foram, então, relatados os casos com descrição das etapas de avaliações pré-operatórias, cirurgia para o tratamento da epilepsia, e poslterior seguimento clínico, e também dos exames de imagem, neurofisiológicos e neuropatológicos. Conclusões: A associação entre hemimegalencefalia e esclerose tuberosa é uma manifestação rara, com apenas seis casos descritos na literatura. Contudo, tratandose de associação entre as doenças, a abordagem terapêutica e o seguimento dessas crianças com hemimegalencefalia se modifica, tanto na investigação quanto no acompanhamento clínico das manifestações sistêmicas da esclerose tuberosa. Os dois casos descritos apresentaram espasmos assimétricos, sendo iniciado tratamento com vigabatrina e posterior indicação cirúrgica. / Introduction: Hemimegalencephaly is a rare brain malformation that involves an abnormally larger growth of one cerebral hemisphere. Clinically, macrocephaly, mental retardation, contralateral hemiparesis, hemianopsia and intractable epilepsy are observed. Tuberous sclerosis is a rare, multisystemic genetic disease characterized by benign tumors and clinically manifested with epilepsy and cognitive delay. The association of these two pathologies is rare, requiring multidisciplinary care and specific drug and surgical treatment. Objectives: To identify the presence of hemimegalencephaly in patients with tuberous sclerosis with epilepsy attended at the Center for Epilepsy Surgery (CIREP, acronym in Portuguese) of the Clinics Hospital of Ribeirão Preto Medical School. To perform a literature review on tuberous sclerosis and hemimegalencephaly, as well as the association between them. Material and Methods: Review of the literature on tuberous sclerosis and hemimegalencephaly; review of patient records that show the association between these pathologies. Results: 1534 monitoring by VEEG in children and adolescents in CIREP were analyzed. Of these, 25 had hemimegalencephaly, and only two had associated tuberous sclerosis. The cases were reported with descriptions of the stages of preoperative evaluations, surgery for the treatment of epilepsy, with subsequent clinical care, as well as image, neurophysiological and neuropathological examinations. Conclusions: The association between hemimegalencephaly and tuberous sclerosis is a rare manifestation, with only six cases described in the literature. However, considering that it is an association between diseases, the therapeutic approach and the follow-up of these hemimegalencephalic children are specified, both in the investigation and in the clinical care of the systemic manifestations of tuberous sclerosis. Both described cases presented asymmetrical spasms, initiated treatment with vigabatrin with subsequent surgical indication and both presented renal alterations.
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Mutações somáticas em componentes da via mTOR em pacientes diagnosticados com hemimegalencefalia e epilepsia / Somatic mutations in components of the mTOR pathway in patients diagnosed with hemimegalencephaly and epilepsyGarcia, Camila Araujo Bernardino 12 December 2018 (has links)
As displasias corticais focais constituem um grupo de malformações do desenvolvimento cortical cerebral. São consideradas a causa mais comum de epilepsia refratária na população pediátrica. A hemimegalencefalia faz parte deste grupo de malformação do desenvolvimento cortical e clinicamente devastadora em crianças, caracterizada pelo crescimento distorcido e anormal de um hemisfério cerebral. O mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) é uma proteína quinase, que normalmente funciona como um regulador central de importantes funções fisiológicas, incluindo o crescimento e proliferação celular, metabolismo, autofagia, e sobrevivência e morte celular. O objetivo deste estudo foi identificar o defeito genético específico da hemimegalencefalia analisando os genes das vias de sinalização do mTOR. Foram selecionados 10 pacientes diagnosticados com hemimegalencefalia com faixa etária entre 0 á 18 anos de idade. Os pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico foram designados para a coleta do material biológico (sangue e tecido encefálico) para análise genômica. Foram encontradas variantes somáticas de três genes relacionados a via mTOR com alto índice de patogenicidade, sendo elas; mutações missense na MTOR, HME 6584 (c.7255G> A, p.Glu2419Lys), HME 4146 (c.7498A> T, p.L7105f) mutações missense do gene PIK3CA, HME 4149 E542K (c.1624G> A), HME 4143 (c.1258T> C, p.C420R). A hipótese mediante esses resultados é que a mutação somática de genes que estão presentes na via mTOR podem ser uma das causas genéticas da HME. Essas observações sugeriram que a HME representa um espectro de distúrbios do neurodesenvolvimento resultando de distintas progenitoras que são determinados pelo tempo em que a mutação ocorreu durante o desenvolvimento cerebral. Pode-se esperar que uma mutação que ocorre precocemente durante o desenvolvimento afete um grande número de células e resulte em uma malformação maior, ao passo que a mesma mutação ocorrendo mais tarde no desenvolvimento poderia causar uma menor malformação. No futuro, numerosas mutações somáticas em genes conhecidos ou novos serão, sem dúvida, reveladas em amostras de cérebros ressecados e assim, possíveis correlações entre genótipos e fenótipos podem emergir, permitindo que o diagnóstico clínico genético ajude a prever o desfecho do paciente / Focal cortical dysplasias constitute a group of malformations of cerebral cortical development. They are considered the most common cause of refractory epilepsy in the pediatric population. Hemimegalencephaly is part of this group of malformation of cortical development and clinically devastating in children, characterized by the distorted and abnormal growth of a cerebral hemisphere. MTOR (Mammalian Target of Rapamycin) is a protein kinase, which normally functions as a central regulator of important physiological functions, including cell growth and proliferation, metabolism, autophagy, and cell death and survival. The aim of this study was to identify the specific genetic defect of hemimegalencephaly by analyzing the genes of the mTOR signaling pathways. Ten patients diagnosed with hemimegalencephaly with ages ranging from 0 to 18 years of age were selected. Patients submitted to the surgical procedure were assigned to the collection of biological material (blood and brain tissue) for genomic analysis. Somatic variants of three genes related to the mTOR pathway with high pathogenicity index were found; missense mutations in the MTOR, HME 6584 (c.7255G> A, p.Glu2419Lys), HME 4146 (c.7498A> T, p.Leu7105Phe) missense mutations of the PIK3CA gene, HME 4149 (c.1624G> A Glu542Lys), HME 4143 (c.1258 -> C, p.Cys420Arg). The hypothesis by these results is that the somatic mutation of genes that are present in the mTOR pathway may be one of the genetic causes of HME. These observations have suggested that HME represent a spectrum of neurodevelopmental disorders resulting from distinct progenitors that are determined by the time the mutation occurred during brain development. A mutation that occurs early in development may be expected to affect a large number of cells and result in a larger malformation, whereas the same mutation occurring later in development could cause a minor malformation. In the future, numerous somatic mutations in known or new genes will undoubtedly be revealed in samples of resected brains and thus, possible correlations between genotypes and phenotypes may emerge, allowing genetic clinical diagnosis to help predict the outcome of the patient
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