Thesis (Ph. D.)--University of California, Riverside, 2009. / Includes abstract. Available via ProQuest Digital Dissertations. Title from first page of PDF file (viewed March 10, 2010). Includes bibliographical references. Also issued in print.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1983.

Thesis (M. S.)--Biomedical Engineering, Georgia Institute of Technology, 2009. / Committee Chair: Wang, Yadong; Committee Member: Barker, Thomas; Committee Member: Boyan, Barbara; Committee Member: Chaikof, Elliot; Committee Member: Meredith, J. Carson; Committee Member: Prausnitz, Mark.

Thesis (M.Med.Sc.)--University of Hong Kong, 2003. / Includes bibliographical references (leaves 43-51). Also available in print.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1983.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Thesis (M.S.)--Oregon State University, 2008. / Printout. Includes bibliographical references (leaves 133-139). Also available on the World Wide Web.

Τις τελευταίες δεκαετίες υπάρχει μια αυξανόμενη ζήτηση για βιοσυμβατά υλικά ικανά να χρησιμοποιηθούν σαν πρόσθετα στο ανθρώπινο σώμα, σαν βάσεις για ελεγχόμενη χορήγηση βιοδραστικών ενώσεων, σαν εμφυτεύματα κ.α. χωρίς να προκαλούν ανοσοποιητική αντίδραση από τον αργανισμό. Μέχρι και σήμερα δεν έχει βρεθεί το υλικό που θα ξεγελάσει τους αμυντικούς μηχανισμούς του σώματος, με άλλα λόγια, να είναι αόρατο από το σώμα. Έχουν γίνει πολλές προσπάθειες και έχουν εφαρμοστεί διάφορες προσεγγίσεις. Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερες ερευνητικές ομάδες επενδύουν σε υλικά τα οποία απελευθερώνουν ελεγχόμενα βιοδραστικές ουσίες που καταστέλουν την αντίδραση του οργανισμού. Μια τέτοια ουσία είναι η ηπαρίνη, ένα φυσικό αντιπηκτικό το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αύξηση της αιμοσυμβατότητας αρτηριακών ενδοπροσθέσεων. Αναπτύξαμε μια μέθοδο για την ομοιοπολική, μη αναστρέψιμη πρόσδεση λιποσωμάτων σε μεταλλικές επιφάνειες, οι οποίες έχουν υποστεί επεξεργασία με τεχνολογία πλάσματος. Οι επιφάνειες φέρουν ελεύθερες καρβοξυλομάδες τις οποίες μπορούμε να εκμεταλλευτούμε για να συζεύξουμε πάνω τους λιποσώματα με αμινομάδες στην επιφάνειά τους (functionalized), μέσω δημιουργίας αμιδικού δεσμού. Οι μεταλλικές επιφάνειες που χρησιμοποιήσαμε ήταν SS-316 μεταλλικοί δίσκοι επεξεργασμένοι με τεχνολογία πλάσματος, και τις προμηθευτήκαμε από το Τμήμα Χημικών Μηχανικών του Πανεπιστημίου Πατρών και από το τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου του Μπάρι. Χρησιμοποιήσαμε μικρά μονοστιβαδιακά λιποσώματα (SUV) διαμέτρου της τάξης των 100 nm, με διάφορες λιπιδικές συστάσεις (PC, PC:Chol 4:1, DSPC:Chol 2:1). Χαρακτηρίσαμε τα functionalized λιποσώματά ως προς την ικανότητά τους να εγκλωβίζουν ηπαρίνη, το μέγεθος, τη διασπορά μεγέθους, το φορτίο της επιφάνειάς τους και τη σταθερότητά τους σε διάφορες συνθήκες. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι γενικά τα functionalized λιποσώματα συμπεριφέρονται σαν τυπικά λιποσώματα που φέρουν λιπίδιο με PEG ομάδα (pegylated λιποσώματα), ενώ για βέλτιστο εγκλωβισμό ηπαρίνης σημαντικό είναι το στάδιο λυοφιλοποίησης / επανασύστασης κατά την παρασκευή τους. Αποδείξαμε ότι τα functionalized λιποσώματα μπορούν να προσδεθούν σε μεταλλικές επιφάνειες (κατάλληλα επεξεργασμένες) διατηρώντας τη δομή τους και φέροντας ηπαρίνη ή άλλη υδρόφιλη ουσία στο εσωτερικό τους. Εφαρμόσαμε ένα απλό πρωτόκολλο δημιουργίας αμιδικού δεσμού, και το βελτιστοποιήσαμε ώστε να πάρουμε μέγιστη απόδοση στη σύνδεση των λιποσωμάτων στις επιφάνειες (58,4 ± 8.6 μg λιπιδίου ανά cm2 επιφάνειας). / Over the last couple of decades there has been an increasing need for more biocompatible, more “body friendly” materials that can be used in cases of subcutaneous, endoarterial or other type of implantations, as artificial body parts, drug releasing bases or biosensor implantations. The main desired quality of these materials is the lack to trigger the body’s defensive mechanisms and foreign body response reactions. Up to this date there has not been a material with the ability to camouflage itself and be invisible to the human body. Lately, scientists show an increasing interest in materials that can elute bioactive molecules, which can suppress the body’s immune reactions. One substance with this capability is heparin, a natural anticoagulant that can (and is currently being) used in order to improve the haemocombatibility of stents. We developed a method to covalently attach liposomes on metallic surfaces that have been treated with plasma technology so that they demonstrate free carboxyl- groups. We can manipulate these groups to attach amino-group containing liposomes (functionalized) on the metallic surfaces via amidic bond formation. The metallic surfaces that were used were SS-316 metallic rods treated with plasma. They were provided by two different research laboratories, one in the University of Patras (department of Chemical Engineering) and one in the University of Bari (department of Chemistry). The two groups employed different plasma treatment procedures. We used Small Unilamellar Vesicles (SUV liposomes) whose diameter was in the range of 100 nm and were consisted of various lipid compositions (PC, PC:Chol 4:1, DSPC:Chol 2:1). The functionalized liposomes were physicochemically characterized (size, size distribution, ζ potential, drug retention) under various conditions. We discovered that the amino-liposomes demonstrate typical pegylated liposome behavior. Moreover, we found that the amount of heparin trapped in the vesicles dramatically increases when a step of freeze-drying / rehydration is included in their preparation protocol. We encapsulated a hydrophilic dye, calcein, in the liposomes. This allowed us to easily detect the presence of intact liposomes on the metallic surfaces, as well as to accurately quantify the amount of lipid attached. We applied a simple and widely used protocol to create an amidic bond between the amino group of the liposomes and the carboxyl group of the metallic surfaces and we further optimized it to achieve the optimum reaction efficacy. (58,4 ± 8.6 μg lipid per cm2 surface)

Heparin is an acid mixture of glycosaminoglycans with high negative charge density which naturally occurs in human body. Due to its ability to bind antithrombin III and thus accelerate inhibition of thrombin it has anticoagulant effect. This is abundantly used in clinical practice for operations, in case of embolia or heart-attacks. Protamine is a mixture of small basic peptides, which is used in clinical practice as a heparin antidote. The interaction between heparin and protamine is electrostatic and is also used for determination of heparin in human plasma or blood using affinity methods. In my study it was found that if protamine and heparin are mixed in one vial, a complex is formed. Its resulting charge depends on concentration ratio of protamine and heparin. On the other hand, in case the protamine is injected as a sample and heparin is added to background electrolyte as a protein-binding ligand, it is possible to determine heparin from decreasing protamine peak area. Because of the complexity of protamine-heparin interaction, tetraarginine was used as structurally close model of protamine to increase repeatability of measurements. The method for determination of heparin was optimalised. It uses 20 mM or 60 mM ortho-phosphoric acid as background electrolyte, 1 mg/mL solution of tetraarginine...

Fragestellung und wissenschaftlicher Hintergrund: Anknüpfend an die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin und an die internationale Choosing Wisely-Kampagne sowie die deutsche Klug Entscheiden-Initiative wurde auf der Palliativstation im Universitätsklinikum Würzburg im Juni 2015 das „Klug Entscheiden am Lebensende“-Programm (= KEL-Programm) eingeführt. Der Fokus der retrospektiven Patientenaktenanalyse lag auf der Thromboembolieprophylaxe in der Sterbephase (die drei bis sieben Tage vor dem eintretenden Tod) durch das NMH Natrium-Enoxaparin. Ein Zusammenhang zwischen tumorbedingten Erkrankungen und thromboembolischen Komplikationen ist unumstritten, konkurrierende Empfehlungen in verschiedenen Leitlinien erschweren jedoch die Entscheidungsfindung zur Indikationsstellung am Lebensende im palliativen Setting. Diese Untersuchung sollte zur wissenschaftlichen Aufarbeitung der Polymedikation am Lebensende am Beispiel der Thromboembolieprophylaxe beitragen und die praktische Umsetzung des KEL-Programms in der täglichen Praxis beleuchten. Methodik: Es wurden zwei Patientengruppen untersucht: die Kontrollgruppe (KoG, n = 107) vor der Einführung des KEL-Programmes sowie die Klug-Entscheiden-Gruppe (KEG, n = 85) nach der Implementierung des Programms. Es wurden jeweils nur auf der Station Verstorbene betrachtet. Die Patientendaten und klinischen Informationen wurden der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation entnommen, die in den Patientenakten auf der Palliativstation sortiert vorlagen. Mithilfe eines Erfassungsbogens wurde die subkutane Applikation der NMH jeweils am Aufnahmetag, drei bis sieben Tage und zwei Tage vor dem Tod sowie am Todestag festgehalten. Zusätzlich wurden klinische Symptome notiert, die auf ein thromboembolisches Ereignis hinweisen könnten. Des Weiteren wurde die Verordnung der vier essentiellen Medikamente (Opioide, Benzodiazepine, Neuroleptika, Anticholinergika) zur Symptomkontrolle in der Sterbewoche sowie Symptome der Patienten erhoben. Ergebnis: Insgesamt erhielten am Aufnahmetag auf der Palliativstation 44,9 % der Patienten in der Kontrollgruppe das NMH Na-Enoxaparin und nur 29,4 % der Patienten in der Klug-Entscheiden-Gruppe und zeigte damit einen signifikanten Unterschied (p = 0,029; Chi-Quadrat-Test). Dieser Trend setzte sich auch in der gesamten Sterbewoche fort. Drei bis sieben Tage vor dem Tod wurde 52,6 % der Patienten in der Kontrollgruppe Na-Enoxaparin appliziert, in der Klug-Entscheiden-Gruppe erhielten es nur 28,6 % (p = 0,004; Chi-Quadrat-Test). Zwei Tage vor dem Tod wurden im ersten Zeitraum 30,8 %, im zweiten Zeitraum 5,5 % der Patienten mit Na-Enoxaparin therapiert (p < 0,001; Exakter Test nach Fisher). Am Todestag wurde es in der Kontrollgruppe 12,1 % gegeben und in der Klug-Entscheiden-Gruppe 3,5 % (p = 0,037; Exakter Test nach Fisher). In der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation wurde keine Häufung von Hinweisen auf thromboembolische Ereignissen festgestellt (KoG: 7,5%, KEG: 5,9%, p = 0,662; Chi-Quadrat-Test). Schmerzen und Dyspnoe traten in vergleichbarer Intensität auf, die Symptomausprägung der Unruhe unterschied sich signifikant. Die vier essenziellen Medikamente zur Symptomlinderung in der Sterbephase waren in unverändertem Umfang erforderlich. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch individuelle Entscheidungen bezüglich des Absetzens der Thromboembolieprophylaxe am Lebensende kein Anstieg an thromboembolischen Komplikationen befürchtet werden muss. Auf diese Weise kann ein Beitrag zur Vermeidung von Polymedikation am Lebensende geleistet werden, ohne dass die Versorgungsqualität darunter zu leiden hat. Die erfolgreiche Implementierung des Würzburger KEL-Programms und diese Dissertation sollen zur weiteren Reflexion über ärztliches Handeln am Lebensende beitragen und ermutigen. Ärzte aller Fachrichtungen sind weiterhin für die Problematik der Überversorgung zu sensibilisieren und Empfehlungen im Sinne der Klug Entscheiden-Initiative sollen in die tägliche Praxis eingebunden werden. / Research question and scientific background: In June 2015 the palliative care unit of the University Hospital Würzburg introduced the program “Klug Entscheiden am Lebensende” (engl.: choosing wisely at the end of life), following the S3-guideline of the German Society for Palliative Care as well as the German and international campaign Choosing Wisely. The focus was placed on the retrospective analysis of thromboembolism prophylaxis in the phase of dying (three to seven days before the incidence of death), by evaluating NMH enoxaparin sodium which is primarily used for thrombosis prophylaxis in stationary tumor patients and palliative patients. Data was retrieved from patient’s health records. The aim of this study was to evaluate polymedication at the end of life based on the example of thromboembolism prophylaxis and further to assess the practical implementation of the choosing wisely at the end of life (CWEL) program in the daily clinical routine. Methods: We compared outcomes between the control group (CG, N = 107), in which patients were treated before the implementation of the choose-wisely-program, and the choosing wisely group (CWG, N = 85), in which patients were treated according to the principles of the CWEL-program. The application of NMH was measured at three different time-points in the last week of life. Patient data and clinical information were retrieved from sorted patient records at the palliative care unit and evaluation was based on written documentation by doctors and nurses. Results: Significantly less enoxaparin sodium was prescribed at all three measurement points in the last week of life in the CWG as compared to the CG. According to patient records, there was no indication of increased thromboembolic events in the CWG. Pain and dyspnoea occurred in similar intensity in both groups, while the symptom unrest significantly differed between groups. The four essential medications (Opioids, benzodiazepines, neuroleptics, anticholinergics) for symptom relief in the phase of dying were required to the same extend in both groups. Conclusions: The results indicate that the weaning of thromboembolic prophylaxis at the end of life does not lead to an increase of thromboembolic complications. In this way, doctors can contribute to the prevention of polymedication at the end of life without risking a decrease of the quality of care. The successful implementation of the CWEL-program in the University Clinic in Würzburg and the here presented thesis encourage and contribute to the reflection of and discussion about medical action at the end of life. There is still a need to increase the awareness of doctors from all specializations for the problem of medical oversupply. Also, recommendations according to the CWEL initiative have to be further integrated in daily clinical practices.