La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) est une pathologie très complexe résultant d'une malformation de l'une ou l'autre des coupoles diaphragmatiques. Conséquemment, cette ouverture permet, durant la vie f?tale, une migration céphalique des viscères abdominaux vers la cavité thoracique. La présence de ces viscères dans le thorax compromet la croissance normale des poumons, contribuant ainsi à l'apparition d'une hypoplasie et d'une hypertension pulmonaires. Les endothélines (ETs), quant à elles, sont de très puissants peptides vasoconstricteurs et promitogènes. Par conséquent, bien que plusieurs autres facteurs puissent être mis en cause dans la HDC, les ETs doivent être considérées dans la physiopathologie de la HDC. Cette thèse a pour but d'étudier le rôle potentiel de composantes spécifiques du système ET dans la physiopathologie de la HDC. Nos premiers travaux, effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chimiquement, ont démontré que l'inhibition anténatale des enzymes de conversion des ETs promeut la survie néonatale et atténue l'hypoplasie pulmonaire dans la HDC. Nos travaux effectués à l'aide d'un modèle expérimental de HDC induite chirurgicalement, quant à eux, ont montré que le blocage aigu des récepteurs A des ETs (ETA) améliore le profil cardio-pulmonaire d'agneaux nouveau-nés avec HDC. Ces travaux ont également démontré que les récepteurs des ETs subissent une modulation pulmonaire rapide à la suite de l'administration périnatale d'un tel antagoniste sélectif de ETA. D'un autre côté, nous avons démontré que ce même composé affecte promptement et dramatiquement l'expression de l'ARNm de la protéine C du surfactant par les pneumocytes de type II chez l'agneau nouveau-né. Globalement, nos résultats démontrent un rôle tant anténatal que périnatal du système ET dans la hernie diaphragmatique expérimentale. Toutefois, bien qu'un effet bénéfique indéniable de l'atrasentan fut observé chez l'agneau nouveau-né avec HDC, nos résultats suggèrent que le système ET joue un plus grand rôle dans la genèse des processus physiopathologiques impliqués dans la HDC plutôt que dans le maintien de ceux-ci à la naissance. À cet égard, la détermination d'un tel rôle du système ET pourrait mener à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la HDC, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle avenue pour l'élaboration de thérapeutiques adaptées à cette pathologie très complexe.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished