Universiẗat, Diss.--Jena, 2004.

Ulm, Univ., Diss., 2008.

Ulm, Univ. Diss., 2006.

No abstract available

Myokardiale Ischämien und Myokardinfarkte (MI) stellen die wichtigsten Risikofaktoren für kardiale Morbidität und Mortalität in der perioperativen Phase dar. Der Begriff der Präkonditionierung beschreibt einen Prozess, bei dem ein vorangehender Trigger eine Veränderung des zellulären Phänotyps induziert, so dass die Toleranz dieser Zelle gegenüber ischämischen Phasen erhöht wird. Als Trigger können dabei kurzzeitige Ischämien (Ischämisch induzierte Präkonditionierung, IPC) oder pharmakologische Substanzen, z.B. volatile Anästhetika wie Sevofluran, Isofluran, Desfluran (Anästhetika induzierte Präkonditionierung, APC), dienen. Nach einem akuten MI ist die frühe Reperfusion des Myokards die wichtigste Maßnahme, um die Größe des entstehenden Infarktes zu limitieren. Die Reperfusion kann dabei eine weitere Schädigung des reperfundierten Gewebes verursachen, den sog. Ischämie/Reperfusionsschaden (I/R-Schaden). Es konnte nachgewiesen werden, dass eine kardioprotektive Wirkung, Abschwächung des I/R-Schadens und Reduzierung der Infarktgröße nicht nur durch den Mechanismus der IPC und erreicht werden kann, sondern auch durch repetitive kurze Ischämien, die erst in der Phase der Reperfusion im Anschluss an eine länger dauernde Ischämie des Myokards erfolgen (Ischämisch induzierte Postkonditionierung, IPost). Die Infarktgrößenreduktion war dabei mit derjenigen, die durch die IPC erreicht werden kann, vergleichbar. Auch volatile Anästhetika weisen eine bedeutende protektive Wirkung gegen I/R-Schäden auf, wenn sie in der frühen Phase der Reperfusion verabreicht werden (Anästhetika induzierte Postkonditionierung, APost). Für die IPC, die APC, die IPost und die APost konnte bereits in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass sie kardioprotektiv wirken. IPC, IPost, APC, APost laufen über ähnliche Signaltransduktionswege ab. Kardiale β1- und β2 –adrenerge Rezeptoren (β1-AR und β2-AR) spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der kardioprotektiven Wirkung über die IPC und die APC. Die Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges für die APost ist nicht bekannt. Die Verhinderung einer intrazellulären Ca2+-Akkumulation gilt als ein weiteres entscheidendes Ziel der volatilen Anästhetika in der Prävention der Folgen des I/R-Schadens. Die Anhäufung von Ca2+ sowie die gestörte Ca2+-Homöostase im Zytosol in der Phase der Ischämie und der Reperfusion ist eine wesentliche Ursache für kontraktile Dysfunktion und Apoptose der Kardiomyozyten nach Ischämie/Reperfusion. Die Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII), die Teil des β1-AR Signalweges ist, trägt zur Aufrechterhaltung der intrazellulären Ca2+-Homöostase bei. In einer Studie unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass die CaMKII auch eine Funktion in der APC hat. Ziel der experimentellen Arbeit war es, Erkenntnis über die bisher nicht untersuchte Funktion des β-AR Signaltransduktionsweges sowie über die Bedeutung der intrazellulären Komponenten dieses Signalweges, der Proteinkinase A (PKA) und der CaMKII, für die Desfluran-induzierte Postkonditionierung zu erlangen. White New Zealand Kaninchen wurden in einem etablierten in vivo-Modell einer Myokardischämie und anschließenden dreistündigen Reperfusion ausgesetzt. Die Rolle des β-AR Signalweges wurde durch spezifische pharmakologische Blockade der β1-AR und β2-AR sowie der PKA und der CaMKII charakterisiert. Die resultierende Herzinfarktgröße wurde in Abhängigkeit von der jeweiligen pharmakologischen Intervention und der Dauer der Blockade β1-AR ermittelt. In der molekularbiologischen Auswertung wurde mittels Western-Immunoblotting die Proteinexpression der CaMKII sowie die Proteinexpression und Phosphorylierung von Phospholamban (PLB) und der antiapoptotischen Proteinkinase B (PKB)/Akt bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Blockade β1-AR und β2-AR oder die Blockade der CaMKII, die Desfluran-induzierte Postkonditionierung aufhebt. Somit haben wie in der APC die kardialen β1-AR und β2–AR auch eine Funktion bei der APost. Auch durch langanhaltende Blockade der β1-AR über die gesamte Dauer der Reperfusion oder durch Blockade der PKA konnte eine kardioprotektive Wirkung erreicht werden. Die Optimierung der Ca2+-Homöostase durch Erhalt der Ca2+- regulierenden Proteine CaMKII und PLB könnte eine bedeutende Rolle für die durch volatile Anästhetika induzierte Kardioprotektion spielen. Desfluran könnte über β2-AR und PKB/Akt antiapoptotische Signale und eine Abschwächung des I/R-Schadens initiieren. Mit den Ergebnissen konnte nachgewiesen werden, dass Desfluran im Rahmen der APost kardioprotektiv wirkt. Im Gegensatz zur Präkonditionierung bietet die Postkonditionierung die Möglichkeit einer zeitnah zu einem myokardialen Ereignis stehenden klinischen Anwendung. Die APost könnte somit eine Therapieoption bei der Behandlung von Patienten mit myokardialen Ischämien und Infarktereignis sein. / Myocardial ischemia and infarction are important risc factors for perioperative cardiac morbidity and mortality. Preconditioning describes a molecular process that leads to an increased tolerance of the cell against ischemic phases. Triggers of this process are repetitive short episodes of ischemia and reperfusion (ischemic induced preconditioning, IPC) or pharmacological substances, e.g. volatile anesthetics as Sevoflurane, Isoflurane, Desflurane (anesthetic induced preconditioning, APC). Early and fast restoration of blood flow is the most effective strategy for reducing the size of a myocardial infarct and improving clinincal outcome. But reperfusion itself can also induce injury, termed myocardial reperfusion injury. It has been described that cardioprotective effects, limiting reperfusion injury and reducing infarct size can not only be achieved by IPC but also by repetitive short episodes of ischemia and reperfusion following a prolonged period of ischemia. This phenomenon was named ischemic postconditioning, IPost. IPost is as potent in reducing infarct size as IPC. Volatile anesthetics also feature important protective effects against myocardial reperfusion injury, when they are applied in the early phase of reperfusion (anesthetic induced postconditioning, APost). The cardioprotective effects of the IPC, APC, IPost and APost have even been shown in clinical studies. The described mechanisms share similar signal transduction pathways. The cardiac β1- and β2 - adrenergic receptors (β1-AR and β2-AR) play an important role in mediating cardioprotection by IPC and APC. If the β-AR signal transdution pathway even plays a role in APost, is still not known. Prevention of an accumulation of intracellular Ca2+ is another crucial aim of volatile anesthetics protecting the heart from the damage of myocardial reperfusion injury. Ca2+ -accumulation and disturbed Ca2+ -homeostasis during the phases of ischemia and reperfusion is a major cause of contractile dysfunction and apoptosis of cardiomyocytes after ischemia/reperfusion. The Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII), which is part of the β1-AR signal transduction pathway, is a key enzyme in maintaining the intracellular Ca2+ -homeostasis. A study of our research group has demonstrated that the CaMKII is a mediator of cardioprotective effects in the case of APC. The aim of this study was to gain new knowledge of the importance of the β1- and β2 – adrenergic signal transduction pathway and the intracellular mediators of these pathways, the protein kinase A (PKA) and the CaMKII, for the anesthetic induced postconditioning by the volatile anesthetic Desflurane. For the experimental studies White New Zealand rabbits underwent an in vivo model of ischemia and 3 hrs of reperfusion. The β1- and β2 – adrenergic signal transduction pathway was characterized by specific pharmacological blockade of the β1-AR and β2-AR and the PKA and the CaMKII. The resulted infarct size was determined dependent on the pharmacological intervention and the duration of the β1-AR blockade, respectively. For molecular studies the protein expression of the CaMKII and the protein expression and phosphorylation of Phospholamban (PLB) and the antiapoptotic Proteinkinase B (PKB)/Akt was determined by western immunoblotting. Results show, that blockade of β1-AR and β2-AR or the blockade of the CaMKII, abolished the Desflurane induced postconditioning. So as known for the APC, cardiac β1-AR and β2-AR also play an important role in the APost. Interestingly, even longterm blockade of the β1-AR alone over the total phase of reperfusion or single blockade of the PKA leads to cardioprotection. Optimization of the Ca2+ -homeostasis by preventing Ca2+-regulating proteins as PLB and CaMKII may be a relevant impact in volatile anesthetic induced cardioprotection. Results even indicate that Desfluran may initiate antiapoptotic signals and attenuate repefusion injury by the β2-AR and the following PKB/Akt. With the results of this investigation, it was demonstrated, that Desflurane is cardioprotective in the case of APost. In contrast to preconditioning, postconditioning offers the ability of a therapeutic strategy that can be used near-term to a myocardial ischemic event. So the APost maybe a therapeutic option in the treatment of patients suffering from perioperative myocardial ischemia an infarction.

Ziele: Evaluierung der Versorgungslage von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt im 2007 neu gegründeten Herzinfarktnetz Mainfranken und Vergleich von Ist-Zustand und Leitlinienempfehlungen. Analyse der Behandlungszeiten und Identifizierung von Verbesserungsmöglichkeiten im Netzwerk. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob Feedbackveranstaltungen als Qualitätsmanagement-Intervention die Behandlungszeiten im Laufe des Untersuchungszeitraumes verbessern. Methoden: Von Oktober 2007 bis Dezember 2008 wurden verschiedene Basisdaten sowie die Daten der Rettungs- und Therapiekette von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt (Symptomdauer <12h), die in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg mit dem Ziel einer PCI akut-koronarangiographiert wurden, im Rahmen der multizentrischen FiTT-STEMI-Studie prospektiv erfasst. Im Untersuchungszeitraum wurden die analysierten Daten alle drei Monate im Rahmen einer Feedbackveranstaltung allen Beteiligten der Rettungs- und Therapiekette demonstriert. Ergebnisse: Im genannten Zeitraum konnten 188 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19% weiblich, 81% männlich), wovon 85% eine PCI im Anschluss an die Koronarangiographie erhielten. Das mittlere Alter betrug 62±12 Jahre, 15% der Patienten waren über 75 Jahre. Der mittlere TIMI-Risk-Score lag bei 3,7 Punkten. Die intrahospitale Letalität lag bei 6,9%. Die Prähospitalzeit betrug im Median 120min; es ergab sich keine signifikante Veränderung über die Quartale. Ein Sekundärtransport bzw. ein prähospitaler Kontakt zum Hausarzt verlängerten die Prähospitalzeit im Median um 173 bzw. 57min. Die Door-to-balloon(D2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 76min, nur 33% der Patienten erreichten eine leitliniengerechte D2B-Zeit von <60min. Die meiste Zeit innerhalb der D2B-Zeit entfiel auf die Zeit vom Erreichen der PCI-Klinik bis zum Herzkatheterlabor (Door-to-cath-Zeit). Die Verkürzung der D2B-Zeit von 80min im ersten auf 70min im fünften Quartal war statistisch nicht signifikant. Die Contact-to-balloon(C2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 139min und konnte innerhalb des Untersuchungszeitraums statistisch signifikant von 164min im ersten auf 112min im fünften Quartal gesenkt werden. Dadurch konnte die Anzahl der leitliniengerecht behandelten Patienten (C2B-Zeit<120min) von 15 auf 58% im Gesamtkollektiv bzw. 24 auf 63% bei Patienten mit Primärtransport erhöht werden. Schlussfolgerung: Das Patientenkollektiv des Herzinfarktnetzes Mainfranken entsprach bezüglich der Basischarakteristika dem anderer nationaler und internationaler Register. Da eine PCI innerhalb von 120min nach medizinischem Erstkontakt als bestmögliche Therapie beim ST-Hebungsinfarkt angesehen wird und trotz der Verbesserung im Untersuchungszeitraum im fünften Quartal nur 58% der Patienten eine PCI in diesem Zeitintervall erhielten, sollten alle Anstrengungen unternommen werden die D2B- und C2B-Zeiten im Herzinfarktnetz weiter zu verkürzen. Hierfür sollte eine Direktübergabe im Herzkatheterlabor ermöglicht werden, da die Door-to-cath-Zeit in Würzburg im Median 36 bis 48min in Anspruch nahm. Darüber hinaus sollte durch Aufklärungs- und Informationsarbeit sowie Schulungen für Rettungspersonal und Patienten versucht werden einen Sekundärtransport oder Hausarztkontakt sowie ein verzögertes Alarmieren des Rettungsdienstes zu vermeiden, da sich hierdurch die Prähospitalzeit massiv verlängerte. Inwieweit die im Untersuchungszeitraum gezeigte Verkürzung der Zeiten mit den durchgeführten Feedbackveranstaltungen zusammenhängt bleibt ungewiss, da die Veränderung auch durch die Etablierung des neu gegründeten Netzwerks an sich bedingt sein kann. / Objectives: The aim was to analyze the quality of care in patients with acute myocardial infarction treated in the newly formed myocardial infarction network Mainfranken, to compare the as-is state with the guideline-recommendations and to identify improvement opportunities to shorten the treatment times. Furthermore the effect of data feedback on treatment times was assessed. Methods: As a part of the FiTT-STEMI-project the data of patients with acute myocardial infarction (symptom onset <12h) undergoing coronary angiography with the intention to perform primary PCI in the Department of Internal Medicine I of the University Hospital Würzburg were collected from October 2007 until December 2008. Quarterly feedback was performed for all participants of the hospital and the rescue services. Results: 188 patients were included (19% female, 81% male). In 85% PCI was performed after coronary angiography. The mean age was 62±12 years, 15% were older than 75 years. The average TIMI-Risk-Score was 3,7 points and the in-hospital mortality 6,9%. Median 120min passed by until a patient reached a PCI-capable hospital and there was no significant decrease in that time during the study period. Secondary transport and a consultation of a general practicioner extended this time for about 173 and 57min respectively. Median door-to-balloon(D2B)-time was 76min for the whole period, only 33% of all patients were treated within the guideline-recommended time of <60min. Within the D2B-time the largest time component was the door-to-cath time (=time interval from arrival in a PCI-capable hospital to arrival at the catheterization laboratory). There was a non-significant decrease in D2B-time from 80min in the first quarter to 70min in the fifth quarter. The median contact-to-balloon(C2B)-time was 139min and decreased signficantly from 164min in the first quarter to 112min in the fifth quarter. Thereby the proportion of patients who were treated within the recommended C2B-Zeit<120min increased from 15 to 58% regarding all patients and from 24 to 63% regarding only patients with primary transport. Conclusions: Primary PCI <120min after first medical contact is the preferred therapy in acute myocardial infarction and despite the improvements during the study period only 58% of our patients were treated within this time interval. So all efforts should be made to continue reducing treatment times in the STEMI-network in Mainfranken. Bypassing the emergency department could save 36 to 48min (median door-to-cath-time). Because secondary transport, consultation of a general practicioner and a delayed information of the emergency medical sevices clearly extended the time from symtpom onset to presentation at the PCI-centre, there should be education and information sessions to reduce these times. To which extend our improvements in treatment times are due to the feedback intervention remains hard to tell. The improvements could be due to the newly formed network itself.

Beim akuten Herzinfarkt beträgt die 30-Tages-Mortalität immer noch rund 50%. Die Hälfte dieser Todesfälle geschieht in den ersten 2 Stunden nach Symptombeginn. Zielführend in der Therapie ist die schnelle Wiedereröffnung der verschlossenen Coronararterie. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) empfehlen die primäre perkutane Coronarintervention (PPCI) in einem Zeitfenster von weniger als 120 bzw. 90 Minuten nach first medical contact (FMC) durchzuführen. Eine Optimierung der akuten Infarktversorgung erscheint vor diesem Hintergrund dringend erforderlich. Primäre Zielgröße des Projekts ist die Verkürzung der Contact-to-ballon-Zeit (C2B), also die Zeit zwischen FMC bis zur Ballondilatation. Voraussetzung für schnelle Reaktionszeiten und damit auch für schnelle C2B-Zeiten ist eine sichere und schnelle EKG-Diagnose bereits am präklinischen Einsatzort. Aber, Unsicherheiten bei der STEMI-Diagnostik sind gegenwärtig. Um eine Verbesserung der STEMI-Versorgung zu gewährleisten, wurde im Herzinfarktnetz Mainfranken die telemetrische 12-Kanal-EKG-Übertragung im Pilotversuch eingeführt. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe eines prospektiv erhobenen Patientenregisters untersucht, welchen Einfluss die Etablierung telemetrischer Verfahren in der Akutversorgung von STEMI-Patienten hat. Sowohl die strukturellen Abläufe im Rahmen des Herzinfarktnetzwerkes als auch der klinische Outcome der Patienten wurden untersucht und dokumentiert. Insgesamt erfüllten über sechs Studienquartale (vom 01.01.2009 bis 30.09.2010) hinweg 310 Patienten die Einschlusskriterien. Die Ergebnisse zeigen, dass durch eine sichere, präklinische EKG-Diagnose mit Hilfe telemetrischer Verfahren, die C2B-Intervalle im Studienzeitraum signifikant reduziert wurden. Auch die innerklinische Behandlung wurde merklich beschleunigt. Zusammenfassend können mit Hilfe der telemetrischen EKG-Übertragung vier wesentliche Punkte verbessert werden. 1. die sichere Diagnosestellung des STEMI; 2. der gezielte Primärtransport in das nächstgelegene, geeignete Interventionszentrum; 3. das organsierte Bypassing der nächstgelegenen Nicht-Interventionsklinik und somit die Vermeidung von Sekundärtransporten; 4. das Bypassing der Notaufnahme und der Intensivstation der Interventionsklinik und somit die Direktübergabe im HKL. / The rate of mortality within 30 days in the case of an acute infarction is still as high as 50 %. Half of these fatal cases occur within the first two hours after the beginning of the symptoms.The overall aim of therapie is an immediate reopening of the blocked Coronarartie. ESC (European Society of Cardiology) guidelines recommend the primary percutaneous coronary intervention (PPCI) within less than 120, respectively 90, minutes after the first medical contact (FMC). Considering these facts it seems urgently necessary to optimize the acute treatment of infarction. The primary goal of the project is the reduction of the contact-to-balloon-time (C2B) i.e. the time from FMC to balloon dilatation. Reliable and quick ECG-diagnosis already at the pre-clinical site of operation is a predisposition for short reaction times and thus for short C2B-times. However, STEMI-diagnosis happen to be unreliable. In order to improve the STEMI-treatment, the heart attack network in Mainfranken has introduced the telemetric 12-lead-ECG-transmission in a pilot project. With the help of a prospectively collected register of people, the present paper has analysed the impact of establishing telemetric processes in acute treatment of STEMI-patients. Not only the structural processes in the heart attack network, but also the clinical outcome of the patients have been analysed and documented. A total of 310 patients fulfilled the criteria during six quarters of study (1st of January 2009 to 30st of September 2010). The results show that a reliable, pre-clinical ECG-diagnosis with the help of telemetric processes reduces the C2B-intervals significantly. Even the intrahospital treatment was quickened significantly. All in all a telemetric ECG-transmission can improve four essential aspects.1. a reliable STEMI-diagnosis 2. well-directed primary transport to the nearest suitable PCI-centre 3. an organised bypassing of the nearest non-intervention hospital and thus avoiding secondary transport 4. a bypassing of the emergency room and the intensive care unit of the intervention hospital and thus a direct handing over in catheterization laboratory.

Disputats.

Zugl.: Köln, Univ., Diss., 2008

Regensburg, Univ., Diss., 2008