Die erfolgreiche therapeutische Beeinflussung pathophysiologischer Prozesse im Herzen nach myokardialem Infarkt stellt nicht zuletzt durch die steigenden Fallzahlen in der westlichen Welt und die vergleichsweise hohe Mortalität eine Herausforderung an Forschung und Entwicklung dar. In der vorliegenden Arbeit werden verschiedene therapeutische Strategien in klinisch relevanten Mausmodellen des Myokardinfarkts und des Ischämie-Reperfusions-Schadens getestet. Zunächst wird untersucht, ob sich der Einsatz des NFκB-aktivierenden Zytokins TWEAK, welches weitreichende Funktionen in physiologischen Prozessen wie Wundheilung und Entzündung besitzt, als eine mögliche Therapiestrategie eignet. Die Expression von TWEAK wird nach myokardialem Infarkt stark im Herzgewebe induziert. Das gleiche gilt für den Rezeptor von TWEAK, Fn14, der vor allem auf kardialen Fibroblasten exprimiert wird. Daher wird angenommen, dass das TWEAK-Fn14-System am kardialen Remodelling und der Wundheilung im infarzierten Herzen beteiligt sein kann. Eine rekombinante Variante von TWEAK - HSA-Flag-TWEAK - wird im Mausmodell des Myokardinfarkts getestet. Überraschenderweise zeigt sich hierbei, dass die therapeutische Behandlung von infarzierten Versuchstieren mit diesem Protein die Mortalität im Vergleich zu Placebo-behandelten Mäusen signifikant erhöht. Dies geht mit einem vermehrten Auftreten an linksventrikulären Rupturen einher, ohne dass Defekte im kardialen Remodelling oder eine erhöhte Apoptoserate im Herzen festgestellt werden können. HSA-Flag-TWEAK bewirkt eine Erhöhung der Gewebekonzentrationen an verschiedenen pro-inflammatorischen Zytokinen (IFN-γ, IL-5, IL-12, GITR, MCP-1/-5 und RANTES) und das vermehrte Einwandern von Immunzellen in das Myokard. Hierbei ist insbesondere die stark erhöhte Infiltration an neutrophilen Granulozyten auffällig. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Immunzellen und den auftretenden kardialen Rupturen kann durch die Depletion der Neutrophilen gezeigt werden: Nach der systemischen Applikation eines Ly6G-depletierenden Antikörpers ist das Auftreten von kardialen Rupturen nach TWEAK-Gabe vergleichbar mit der Placebo-behandelten Infarktgruppe. Die Tatsache, dass die Mortalität dennoch erhöht ist, deutet auf weitere negative Effekte durch TWEAK hin. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass eine Hemmung der TWEAK-Fn14-Achse positive Effekte auf die Wundheilung nach Herzinfarkt bewirken könnte. Als zweite Therapiestrategie wird die pharmakologische Beeinflussung verschiedener Blutplättchen-spezifischer Zielstrukturen untersucht, um das Auftreten von Mikrothromben nach Myokardinfarkt zu reduzieren. Eine Hemmung über das Blutplättchen-Glykoprotein GPVI bewirkt in dem hier eingesetzten Mausmodell der kardialen Ischämie-Reperfusion eine signifikant verbesserte Mikrozirkulation sowie verringerte Infarktgrößen. GPVI stellt somit ein vielversprechendes Ziel für eine blutplättchenhemmende Therapie nach Myokardinfarkt dar. Zusammengefasst werden in der vorliegenden Arbeit verschiedene neuartige Therapieoptionen untersucht, die die Auswirkungen ischämischer Erkrankungen des Herzens beeinflussen können. Die Ergebnisse besitzen daher das Potenzial, zur Entwicklung neuer Therapien nach Myokardinfarkt beizutragen. / The successful therapeutic targeting of pathophysiological processes in the heart is of importance for the treatment of patients suffering from myocardial infarction. Due to the combination of the rising incidence of this diesease in Western countries with its comparably high mortality, novel therapies need to be developed. In the work presented here, several innovative concepts are tested in clinically relevant mouse models of myocardial infarction and ischemia-reperfusion injury. First, the feasibility of using the NFκB-activating cytokine TWEAK as a novel drug in the treatment of myocardial infarction is assessed. TWEAK is involved in wound healing and inflammation and might therefore play a pivotal role in cardiac remodelling and the outcome after myocardial infarction. The expression of this cytokine within the infarcted heart is significantly up-regulated as is the expression of the TWEAK receptor Fn14, which is mainly expressed on cardiac fibroblasts. A recombinant variant of this cytokine - HSA-Flag-TWEAK - is used to treat infarcted mice in order to assess whether exogeneous TWEAK modulates the pathologic events following ischemic cardiac injury. Surprisingly, the treatment of infarcted test animals with HSA-Flag-TWEAK results in significantly increased mortality compared to placebo-treated mice. This is accompanied with an increased incidence in left ventricular cardiac ruptures without apparent defects in cardiac remodelling or increased rates of cardiac apoptosis. Treatment with HSA-Flag-TWEAK increases tissue levels of several pro-inflammatory cytokines (IFN-γ, IL-5, IL-12, GITR, MCP-1/-5 and RANTES) and elevates the numbers of immune cells within the myocardium. In particular, the infiltration of neutrophilic granulocytes is markedly increased. Employing Ly6G-depleting antibodies in vivo proves neutrophils to be a causal factor in the occurrence of cardiac ruptures following HSA-Flag-TWEAK treatment. Depletion of these cells results in a reduction of cardiac rupture incidences to baseline values. Nevertheless, mice treated with HSA-Flag-TWEAK still show increased mortalities, irrespective of being proficient or deficient for neutrophils. This implies further negative mechanisms induced by the activation of the TWEAK-Fn14 axis in this experimental setting and might pave the way for the development of therapies neutralizing or blocking TWEAK as a novel means to improve the outcome after myocardial infarction. As a second therapeutic strategy, several platelet-specific proteins are targeted in a mouse model of myocardial ischemia-reperfusion injury to reduce the incidence of microthrombi after myocardial infarction. Inhibiting the platelet glycoprotein GPVI results in significantly improved microcirculation and decreased infarct sizes. Platelet inhibition by targeting GPVI might therefore be a promising novel therapeutic strategy after myocardial infarction. In summary, a number of innovative therapeutic strategies targeting different molecular structures are tested here and the results of this study may contribute to the development of novel therapies after myocardial infarction.

Die vorliegende Studie befasst sich mit der medikamentösen Langzeittherapie der Endotheldysfunktion im Rahmen der klinisch manifesten Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt mit dem sGC-Aktivator Ataciguat. Im Rahmen der chronischen Herzinsuffizienz nach abgelaufenem Myokardinfarkt kommt es als Folge der eingeschränkten linksventrikulären Funktion und der verminderten Schubspannung am Gefäßendothel zur Endotheldysfunktion. Die Vasodynamik gerät aus dem Gleichgewicht und führt zur erniedrigten Bioverfügbarkeit von NO, zur verminderten Expression des NO-synthetisierenden Enzyms (eNOS) und zur Entkopplung der eNOS. Dieses als „eNOS-uncoupling“ bekannte Phänomen führt zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, welche den oxidativen Stress auf das beschädigte Endothel erhöhen. Die reaktiven Sauerstoffradikale oxidieren zusätzlich in den glatten Muskelzellen die lösliche Guanylatzyklase und reduzieren somit die Vasodilatation. Verschiedene neurohumerale Systeme beeinflussen das Gleichgewicht zwischen vasodilatativen und vasokonstriktiven Substanzen am Endothel und somit die Endothelfunktion. Diese neurohumeralen Systeme spielen wichtige Rollen in der aktuellen medikamentösen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz und bieten zahlreiche verschiedene Therapieoptionen. Ein relativ neuartiger Therapieansatz beinhaltet die medikamentöse Therapie mit sogenannten sGC-Aktivatoren, einer Wirkstoffklasse, die durch direkte Interaktion mit der löslichen Guanylatzyklase sowohl die Bildung von Sauerstoffradikalen verringert, als auch die NO-Sensibilität am Gefäßendothel verbessert. Hierzu gehört auch das in dieser Studie untersuchte Ataciguat. Neben den direkten, „endothel-abhängigen“ Effekten am Gefäßendothel beeinflußt Ataciguat über die sogenannten „endothel-unabhängigen Effekte“ die Funktion der Blutplättchen, welche im Rahmen der Herzinsuffizienz durch die verminderte Bioverfügbarkeit von NO eine vermehrte Aktivierung und Adhäsion erfahren. Die Folge sind erhöhte Risiken für thrombembolische Ereignisse und die Formation artherosklerotischer Läsionen. Ataciguat vermindert diese Risiken. Mit den Ergebnissen dieser Studie konnten sowohl die endothel-abhängigen als auch die endothel-unabhängigen Effekte der medikamentösen Langzeittherapie mit Ataciguat im experimentellen Modell der chronischen Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt bestätigt werden. / Chronic pharmacologic sGC-activation with Ataciguat in an experimental setting of congestive heart failure (CHF) after myocardial infarction (MI) improves vascular function and reduces platelet activation. Direct sGC-activation shows both endothelium-dependend and endothelium-independend effects by normalising endothelial function, improving NO-sensitivity and lowering platelet activation

Myocardial B-cell infiltration after LAD occlusion in mice is driven by CXCL13 After myocardial infarction, the immune system is activated and regulates wound healing and remodeling processes in the heart. While the role of T cells has been elucidated already, the function of B cells in myocardial infarction remained relatively unclear until now. It is, however, already known that B cells are of importance in healing processes in other tissues, for example in the skin. Our studies therefore addressed the role and function of B cells in healing and early remodeling processes in the myocardium after infarction. Under physiological conditions, only few B cells can be found in the heart. After myocardial infarction, however, which we modelled with a permanent ligation of the left anterior descending artery (LAD) in C57BL/6J mice, we could demonstrate that B lymphocytes accumulate in the early phase after tissue injury (days one to seven) in the myocardium. To detect B cells, we performed immunofluorescence stainings on cryosections of infarcted hearts using an anti-B220 antibody. Quantitative analysis of tissue infiltration revealed that B cells peaked at day seven. In flow cytometry, we further characterized the B cells infiltrating infarcted tissue. We found that most of them were mature B cells (IgM+, IgD+). Next, we wanted to outline a potential mechanism responsible for B-cell infiltration to the site of tissue injury. We therefore performed ELISA experiments revealing that CXCL13 was upregulated in scar tissue. Antibody-mediated neutralization of CXCL13 verifiably attenuated B-cell infiltration. Treated mice also showed – in the tendency – smaller infarct sizes and an improved survival. In conclusion, we could show that B lymphocytes infiltrate the myocardium after MI in mice following a local CXCL13 gradient and that it is, most likely, beneficial to inhibit this process. / Nach einem Herzinfarkt wird das Immunsystem aktiviert und bestimmt die Wundheilung sowie das Remodeling im Herzen. Während die Rolle von T-Zellen [dabei] bereits relativ gut untersucht ist, war die Funktion von B-Zellen beim Myokardinfarkt bis heute relativ unklar. Man weiß bisher allerdings, dass B-Zellen eine wichtige Rolle in Heilungsprozessen in anderen Geweben spielen, z.B. in der Haut. Unsere Untersuchungen beschäftigten sich daher mit der Rolle und Funktion von B-Zellen nach experimentellem Herzinfarkt im Mausmodell. Unter physiologischen Bedingungen finden sich nur wenige B-Zellen im Herzen. Nach Herzinfarkt, den wir mithilfe einer permanenten Ligatur der linken Herzkranzarterie in C57BL/6J-Mäusen induzierten, konnten wir jedoch zeigen, dass B-Zellen in der frühen Phase nach Gewebeschädigung (Tag eins bis sieben) im Myokard akkumulieren. Um B-Zellen zu detektieren, führten wir Immunfluoreszenz-Färbungen mit einem monoklonalen Anti-B220-Antikörper auf Gefrierschnitten des Herzens durch. Eine quantitative Auswertung der Gewebeinfiltration ergab, dass die Anzahl der B-Zellen an Tag sieben ihren Höhepunkt erreicht. In durchflusszytometrischen Untersuchungen charakterisierten wir [anschließend] die das infarzierte Gewebe infiltrierenden B-Zellen (weiter). Wir stellten dabei fest, dass es sich bei den meisten dieser Zellen um reife B-Zellen (IgM+, IgD+) handelte. Als nächsten Schritt wollten wir einen möglichen Mechanismus, der die B-Zell-Infiltration am Ort der Gewebeschädigung erklärt, umreißen. Wir führten daher ELISA-Messungen durch, die ergaben, dass CXCL13 im Narbengewebe hochreguliert war. Eine Antikörper-vermittelte Neutralisation von CXCL13 konnte nachweisbar die B-Zell-Infiltration hemmen. So behandelte Mäuse zeigten – in der Tendenz – kleinere Infarktgrößen und ein verbessertes Überleben. Zusammenfassend konnten wir somit zeigen, dass B-Lymphozyten nach Myokardinfarkt in der Maus das Myokard aufgrund eines lokalen CXCL13-Gradienten infiltrieren und dass es höchstwahrscheinlich vorteilhaft ist, diesen Prozess zu unterbinden.

Zugl.: Berlin, Freie University, Diss., 2005.

Tübingen, Univ., Diss., 2007.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Freie Universiẗat, Diss., 2005--Berlin. / Dateiformat: zip, Dateien im PDF-Format. Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2005.

Es wurden Perfusionsmessungen mittels MRT an Infarktpatienten im Akutstadium und im Langzeitverlauf durchgeführt und quantitativ mittels einem Sektormodell ausgewertet. Hierbei zeigte sich, dass sich die Perfusionswerte im Infarktareal und gesunden Myokard nicht signifikant unterschieden und dass sich diese auch im Jahresverlauf nicht signifikant änderten. Es ergab sich auch keine signifikante Korrelation zwischen der Größe des Infarkareales und den gemessenen Perfusionswerten. / Quantitative cardiac perfusion was measured in the acute stage of myocardial infarction by means of MRI, as well as upon one year follow-up. Using a sector based model, measured perfusion values did not differ significantly between infarcted and non-infarcted tissue. Also, a significant change between the perfusion value upon one year follow-up could not be shown. Furthermore, no significant correlation between perfusion values and the size of the infarcted area could be shown.

Die Identifizierung endogener Stammzellen mit kardiogenem Potenzial und die Möglichkeit, deren Differenzierung zu steuern, würde einen Meilenstein in der kardioregenerativen Therapie darstellen. Innerhalb der Gefäßwand konnten unterschiedliche Stamm- und Vorläuferzellen identifiziert werden, die sog. Gefäßwand-residenten Stammzellen (VW-SCs). Zuletzt konnten aus CD34(+) VW-SCs, ohne genetische Manipulation, Kardiomyozyten generiert werden. Zusätzlich fungiert die Gefäßwand als Quelle inflammatorischer Zellen, die essenziell für die kardiogene Differenzierung der VW-SCs zu sein scheinen. Ziel dieser Arbeit war es, das Verhalten von CD44(+) VW-SCs zu untersuchen, um herauszufinden, inwieweit dieser Stammzelltyp eine endogene Generierung von Kardiomyozyten unterstützen könnte. Dabei wurde mit infarzierten Mäuseherzen, dem Aortenringassay (ARA) und dem kardialen Angiogeneseassay (CAA) gearbeitet. Sowohl in vivo in ischämischen Arealen infarzierter Mäuseherzen als auch ex vivo im CAA kam es zu einem signifikanten Anstieg von CD44(+) Zellen. Mittels Färbungen auf CD44 und Ki-67 konnte die Teilungsfähigkeit dieser Zellen demonstriert werden. Ex vivo ließen sich aus CD44(+) Zellen F4/80(+) Makrophagen generieren. Die CD44(+) VW-SCs können sich dabei sowohl zu pro-inflammatorischen iNOS(+) M1- als auch zu anti-inflammatorischen IL-10(+) M2-Makrophagen differenzieren. Eine Modulation der kardialen Inflammation könnte einen entscheidenden Einfluss auf die Kardiomyogenese haben. Unter VEGF-A kam es im CAA zu einer deutlichen Zunahme von CD44(+) Zellen. Unter Lenvatinib blieb das kardiale Sprouting gänzlich aus, die Anzahl der CD44(+) Zellen stagnierte und die VW-SCs verblieben in ihren physiologischen Nischen innerhalb der Gefäßwand. Warum es nach einem MI kaum zu einer funktionellen Herzmuskelregeneration kommt, ist weiterhin unklar. Die therapeutische Beeinflussung koronaradventitieller CD44(+) VW-SCs und inflammatorischer Prozesse könnte dabei zukünftig eine wichtige therapeutische Option darstellen. / The identification of endogenous stem cells with cardiogenic potential and the possibility to control their differentiation would represent a milestone in cardioregenerative therapy. Within the vascular wall, different stem and progenitor cells could be identified, the so-called vascular wall-resident stem cells (VW-SCs). Most recently, cardiomyocytes could be generated from CD34(+) VW-SCs, without genetic manipulation. In addition, the vascular wall acts as a source of inflammatory cells which appear to be essential for cardiogenic differentiation of VW-SCs. The objective of this work was to investigate the behavior of CD44(+) VW-SCs to see to what extent this stem cell type could support endogenous generation of cardiomyocytes. This was done using infarcted mouse hearts, the aortic ring assay (ARA), and the cardiac angiogenesis assay (CAA). There was a significant increase in CD44(+) cells in vivo in ischemic areas of infarcted mouse hearts and ex vivo in the CAA. A double staining for CD44 and Ki-67 demonstrated the ability of these cells to proliferate. Ex vivo, F4/80(+) macrophages could be generated from CD44(+) cells. Thereby, the CD44(+) VW-SCs can differentiate into both pro-inflammatory iNOS(+) M1 and anti-inflammatory IL-10(+) M2 macrophages. Modulation of cardiac inflammation may have a critical impact on cardiomyogenesis. Under VEGF-A, there was a clear increase in CD44(+) cells in the CAA. Under lenvatinib, cardiac sprouting was completely absent, the number of CD44(+) cells stagnated, and VW-SCs remained in their physiological niches within the vessel wall. Why there is little functional myocardial regeneration after MI remains unclear. Therapeutic manipulation of coronary adventitial CD44(+) VW-SCs and inflammatory processes may represent an important therapeutic option in the future.

After myocardial infarction, an inflammatory response is induced characterized by a sterile inflammation, followed by a reparative phase in order to induce cardiac healing. Neutrophils are the first immune cells that enter the ischemic tissue. Neutrophils have various functions in the ischemic heart, such as phagocytosis, production of reactive oxygen species or release of granule components. These functions can not only directly damage cardiac tissue, but are also necessary for initiating reparative effects in post-ischemic healing, indicating a dual role of neutrophils in cardiac healing after infarction. In recent years, evidence has been growing that neutrophils show phenotypic and functional differences in distinct homeostatic and pathogenic settings. Preliminary data of my working group using single-cell RNA-sequencing revealed the time- dependent heterogeneity of neutrophils, with different populations showing distinct gene expression profiles in ischemic hearts of mice, including the time-dependent appearance of a SiglecFhigh neutrophil population. To better understand the dynamics of neutrophil heterogeneity in the ischemic heart, my work aimed to validate previous findings at the protein level, as well as to investigate whether the distinct neutrophil populations show functional differences. Furthermore, in vivo depletion experiments were performed in order to modulate circulating neutrophil levels. Hearts, blood, bone marrow and spleens were processed and analyzed from mice after 1 day and 3 days after the onset of cardiac ischemia and analyzed using flow cytometry. Results showed that the majority of cardiac neutrophils isolated at day 3 after myocardial infarction were SiglecFhigh, whereas nearly no SiglecFhigh neutrophils could be isolated from ischemic hearts at day 1 after myocardial infarction. No SiglecFhigh neutrophils could be found in the blood, spleen and bone marrow either after 1 day or 3 days after myocardial infarction, indicating that the SiglecFhigh state of neutrophils is unique to the ischemic cardiac tissue. When I compared SiglecFhigh and SiglecFlow neutrophils regarding their phagocytosis activity and ROS production, SiglecFhigh neutrophils showed a higher phagocytosis ability than their SiglecFlow counterparts, as well as higher ROS production capacity. In vivo depletion experiments could not achieve successful and efficient depletion of cardiac neutrophils either 1 day or 3 days after myocardial infarction, but led to a shift of a higher percentage of SiglecFhigh expressing neutrophils in the depletion group. Bone marrow neutrophil levels only showed partial depletion at day 3 after MI. Regarding blood neutrophils, depletion efficiently reduced circulating neutrophils at both time points, 1 and 3 days after MI. To summarize, this work showed the time-dependent presence of different neutrophil states in the ischemic heart. The main population of neutrophils isolated 3 days after MI showed a high expression of SiglecF, a unique state that could not be detected at different time points or other organs. These SiglecFhigh neutrophils showed functional differences regarding their phagocytosis ability and ROS production. Further investigation is needed to reveal what role these SiglecFhigh neutrophils could play within the ischemic heart. To better target neutrophil depletion in vivo, more efficient or different anti-neutrophil strategies are needed. / Nach Myokardinfarkt kommt es zu einer Entzündungsantwort, die durch eine sterile Entzündung und nachfolgende reparative Phase gekennzeichnet ist, um eine kardiale Heilung zu initiieren. Neutrophile Granulozyten sind die ersten Immunzellen, die das ischämische Gewebe infiltrieren. Neutrophile Granulozyten haben verschiedene Funktionen im ischämischen Herz, wie beispielsweise Phagozytose, Produktion reaktiver Oxigenspezies oder Entleerung von Granulae. Diese Funktionen können nicht nur das kardiale Gewebe direkt schädigen, sondern sind auch notwendig, um die reparative Phase zu initiieren, was auf eine duale Rolle der neutrophilen Granulozyten hinsichtlich kardialer Heilung hinweist. Evidenz der letzten Jahre zeigt, dass neutrophile Granulzyten phänotypische und funktionelle Unterschiede zeigen, sowohl in Homöostase als auch in verschiedenen pathologischen Umgebungen. Vorangehende Ergebnisse meiner Arbeitsgruppe von Einzelzellsequenzierungen zeigten die zeitabhängige Heterogenität neutrophiler Granulozyten, die in verschiedenen Populationen und mit unterschiedlichen Expressions-Mustern in ischämischen Mäuseherzen auftauchten. Unter anderem zeigte sich das zeitabhängige Auftauchen einer SiglecFhigh NeutrophilenPopulation. Um die Dynamik der Neutrophilen-Heterogenität im ischämischen Herz besser zu verstehen, war es das Ziel meiner Arbeit, vorangehende Ergebnisse auf Proteinbasis zu bestätigen, und die verschiedenen Neutrophilen-Populationen hinsichtlich möglicher funktioneller Unterschiede zu untersuchen. Zusätzlich wurden in-vivo Depletionsversuche durchgeführt, um das Vorkommen zirkulierender neutrophiler Granulozyten zu modulieren und mögliche Änderungen hinsichtlich des Vorkommens neutrophiler Granulozyten im Herzen zu untersuchen. Herz, Blut, Knochenmark und Milz von Mäusen, die einen 1 oder 3 Tage alten Myokardinfarkt hatten, wurden prozessiert und mittels Durchflusszytometrie analysiert. Es zeigte sich, dass der überwiegende Anteil kardialer neutrophiler Granulozyten die an Tag 3 nach Myokardinfarkt isoliert wurden SiglecFhigh waren, wohingegen quasi keine SiglecFhigh neutrophile Granulozyten an Tag 1 nach Myokardinfarkt gefunden werden konnten. Es konnten keine SiglecFhigh neutrophile Granulozyten in Blut, Knochenmark oder Milz gefunden werden, weder 1 noch 3 Tage nach Myokardinfarkt, was darauf hinweist, dass der SiglecFhigh Status neutrophiler Granulozyten spezifisch für ischämisches Herzgewebe ist. Im Vergleich von SiglecFhigh und SiglecFlow neutrophilen Granulozyten hinsichtlich der Phagozytose und Produktion reaktiver Oxigenspezies, zeigten SiglecFhigh neutrophile Granulozyten sowohl eine höhere Phagozytose als auch eine höhere Produktion reaktiver Oxigenspezies. In vivo Depletionsversuche konnten keine komplette und effiziente Depletion kardialer neutrophiler Granulozyten sowohl an Tag 1 als auch an Tag 3 nach Myokardinfarkt erzielen, führten jedoch zu einem höheren Prozentsatz an SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten in der Depletionsgruppe. Neutrophile Granulozyten im Knochenmark konnten nur an Tag 3 teilweise depletiert werden. Mit Blick auf neutrophile Granulozyten im Blut führte die Depletion zu einer effizienten Reduktion zirkulierender neutrophiler Granulozyten sowohl an Tag 1 als auch an Tag 3 nach Myokardinfarkt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit die zeitabhängige Präsenz verschiedener neutrophiler Granulozyten im ischämischen Herzen. Der größte Anteil neutrophiler Granulozyten, die an Tag 3 isoliert wurden, zeigten eine hohe Expression von SiglecF, einem spezifischen und einzigartigem Phänotypus, der weder zu anderen Zeitpunkten noch in anderen Organen gefunden wurde. Diese SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten zeigten funktionelle Unterschiede hinsichtlich ihrer Phagozytose und Produktion reaktiver Oxigenspezies. Weitere Untersuchungen sind notwendig um aufzuzeigen, welche Rolle diese SiglecFhigh neutrophilen Granulozyten im ischämischen Herzen spielen könnten.Um eine effizientere Depletion neutrophiler Granulozyten in vivo zu erzielen, sind andere oder effizientere Anti-Neutrophilen Strategien notwendig.