Developing models of the cardiovascular system that simulates the dynamic behavior of a virtual patient’s condition is fundamental in the medical domain for predictive outcome and hypothesis generation. These models are usually described through Ordinary Differential Equation (ODE). To obtain a patient-specific representative model, it is crucial to have an accurate and rapid estimate of the hemodynamic model parameters. Moreover, when adequate model parameters are found, the resulting time series of state variables can be clinically used for predicting the response to treatments and for non-invasive monitoring. In the Thesis, we address the parameter estimation or inverse modeling, by solving an optimization problem, which aims at minimizing the error between the model output and the target data. In our case, the target data are a set of user-defined state variables, descriptive of a hospitalized specific patient and obtained from time-averaged state variables. The Thesis proposes a comparison of both state-of-the-art and novel methods for the estimation of the underlying model parameters of a cardiovascular simulator Aplysia. All the proposed algorithms are selected and implemented considering the constraints deriving from the interaction with Aplysia. In particular, given the inaccessibility of the ODE, we selected gradient-free methods, which do not need to estimate numerically the derivatives. Furthermore, we aim at having a small number of iterations and objective function calls, since these importantly impact the speed of the estimation procedure, and thus the applicability of the knowledge gained through the parameters at the bedside. Moreover, the Thesis addresses the most common problems encountered in the inverse modeling, among which are the non-convexity of the objective function and the identifiability problem. To assist in resolving the latter issue an identifiability analysis is proposed, after which the unidentifiable parameters are excluded. The selected methods are validated using heart failure data, representative of different pathologies commonly encountered in Intensive Care Unit (ICU) patients. The results show that the gradient-free global algorithms Enhanced Scatter Search and Particle Swarm estimate the parameters accurately at the price of a high number of function evaluations and CPU time. As such, they are not suitable for bedside applications. Besides, the local algorithms are not suitable to find an accurate solution given their dependency on the initial guess. To solve this problem, we propose two methods: the hybrid, and the prior-knowledge algorithms. These methods, by including prior domain knowledge, can find a good solution, escaping the basin of attraction of local minima and producing clinically significant parameters in a few minutes. / Utveckling av modeller av det kardiovaskulära systemet som simulerar det dynamiska beteendet hos en virtuell patients är grundläggande inom det medicinska området för att kunna förutsäga resultat och generera hypoteser. Dessa modeller beskrivs vanligtvis genom Ordinary Differential Equation (ODE). För att erhålla en patientspecifik representativ modell är det viktigt att ha en exakt och snabb uppskattning av de hemodynamiska modellparametrarna. När adekvata modellparametrar har hittats kan de resulterande tidsserierna av tillståndsvariabler dessutom användas kliniskt för att förutsäga svaret på behandlingar och för icke-invasiv övervakning. I avhandlingen behandlar vi parameteruppskattning eller invers modellering genom att lösa ett optimeringsproblem som syftar till att minimera följande felet mellan modellens utdata och måldata. I vårt fall är måldata en uppsättning användardefinierade tillståndsvariabler som beskriver en specifik patient som är inlagd på sjukhus och som erhålls från tidsgenomsnittliga tillståndsvariabler. I avhandlingen föreslås en jämförelse av befintlinga och nya metoder. för uppskattning av de underliggande modellparametrarna i en kardiovaskulär simulator, Aplysia. Alla föreslagna algoritmer är valts och implementerade med hänsyn tagna till de begränsningar som finnis i simulatorn Aplysia. Med tanke på att ODE är otillgänglig har vi valt gradientfria metoder som inte behöver uppskatta derivatorna numeriskt. Dessutom strävar vi efter att ha få interationer och funktionsanrop eftersom dessa påverkar hastigheten på estimeringen och därmed den kliniska användbartheten vid patientbehandling. Avhandlingen behandlas dessutom de vanligaste problemen vid inversmodellering som icke-konvexitet och identifierbarhetsproblem. För att lösa det sistnämnda problemet föreslås en identifierbarhetsanalys varefter de icke-identifierbara parametrarna utesluts. De valda metoderna valideras med hjälp av data om hjärtsvikt som är representativa för olika patologier som ofta förekommer hos Intensive Care Unit (ICU)-patienter. Resultaten visar att de gradientfria globala algoritmerna Enhanced Scatter Search och Particle Swarm uppskattar parametrarna korrekt till priset av ett stort antal funktionsutvärderingar och processortid. De är därför inte lämpliga för tillämpningar vid sängkanten. Dessutom är de lokala algoritmerna inte lämpliga för att hitta en exakt lösning eftersom de är beroende av den ursprungliga gissningen. För att lösa detta problem föreslår vi två metoder: hybridalgoritmer och algoritmer med förhandsinformation. Genom att inkludera tidigare domänkunskap kan dessa metoder hitta en bra lösning som undviker de lokala minimernas attraktionsområde och producerar kliniskt betydelsefulla parametrar på några minuter.

This thesis considers the practical problem of constrained and unconstrained local optimization. This subject has been well studied when the objective function f is assumed to smooth. However, nonsmooth problems occur naturally and frequently in practice. Here f is assumed to be nonsmooth or discontinuous without forcing smoothness assumptions near, or at, a potential solution. Various methods have been presented by others to solve nonsmooth optimization problems, however only partial convergence results are possible for these methods. In this thesis, an optimization method which use a series of local and localized global optimization phases is proposed. The local phase searches for a local minimum and gives the methods numerical performance on parts of f which are smooth. The localized global phase exhaustively searches for points of descent in a neighborhood of cluster points. It is the localized global phase which provides strong theoretical convergence results on nonsmooth problems. Algorithms are presented for solving bound constrained, unconstrained and constrained nonlinear nonsmooth optimization problems. These algorithms use direct search methods in the local phase as they can be applied directly to nonsmooth problems because gradients are not explicitly required. The localized global optimization phase uses a new partitioning random search algorithm to direct random sampling into promising subsets of ℝⁿ. The partition is formed using classification and regression trees (CART) from statistical pattern recognition. The CART partition defines desirable subsets where f is relatively low, based on previous sampling, from which further samples are drawn directly. For each algorithm, convergence to an essential local minimizer of f is demonstrated under mild conditions. That is, a point x* for which the set of all feasible points with lower f values has Lebesgue measure zero for all sufficiently small neighborhoods of x*. Stopping rules are derived for each algorithm giving practical convergence to estimates of essential local minimizers. Numerical results are presented on a range of nonsmooth test problems for 2 to 10 dimensions showing the methods are effective in practice.