Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2007. / Submitted by Natália Cristina Ramos dos Santos (nataliaguilera3@hotmail.com) on 2009-10-08T12:58:52Z No. of bitstreams: 1 Tese_Lucio.pdf: 514577 bytes, checksum: 6c28ad08b04414b87c861bded45506e3 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2009-10-08T14:54:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese_Lucio.pdf: 514577 bytes, checksum: 6c28ad08b04414b87c861bded45506e3 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-10-08T14:54:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_Lucio.pdf: 514577 bytes, checksum: 6c28ad08b04414b87c861bded45506e3 (MD5) Previous issue date: 2007 / Contexto: A acromegalia é uma doença crônica que resulta da hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento insulina-símile I (IGF-I). Está associada à redução da expectativa de vida e a elevadas morbidade e mortalidade cardiovasculares cuja patogênese não está plenamente entendida. A acromegalia pode se acompanhar de uma miocardiopatia específica, caracterizada principalmente por hipertrofia do ventrículo esquerdo. Também estão freqüentemente presentes outros fatores de risco cardiovasculares, tais como, alteração do perfil lipídico (principalmente, hipertrigliceridemia, redução do colesterol HDL e incremento do número de partículas de LDL pequenas e densas) e aumento dos níveis séricos de lipoproteína(a)), diabetes melito e hipertensão. As complicações cardiovasculares respondem por 60% das mortes nos pacientes acromegálicos. Entretanto, o papel da aterosclerose na patogênese das complicações cardiovasculares da acromegalia ainda não está estabelecido. De fato, as alterações nos níveis séricos dos lípides e lipoproteínas descritas na acromegalia são inconsistentes e discordantes. Além disso, dados sobre os chamados fatores de risco cardiovascular emergentes ou não-clássicos (p.ex., proteína C reativa, homocisteína e fatores homeostáticos) são limitados e conflitantes. Objetivo: O objetivo principal deste estudo é avaliar em portadores de acromegalia a freqüência de fatores de risco cardiovascular metabólicos clássicos (níveis elevados do colesterol total, colesterol LDL, colesterol VLDL e triglicerídeos, diabetes melito e baixos valores do colesterol HDL) e não-clássicos (valores elevados de proteína C reativa ultrasensível, HOMA-IR, homocisteína, lipoproteína(a) e fibrinogênio, além de níveis baixos de antitrombina III, proteína C e proteína S). Pacientes e Métodos: Sessenta e dois pacientes acromegálicos (50 com acromegalia ativa e 12 com acromegalia controlada) e um grupo controle composto por 36 indivíduos saudáveis foram submetidos à dosagem dos lípides, glicemia de jejum, insulina (para determinação do índice HOMA-IR), lipoproteína(a), proteína C reativa ultra-sensível (PCRus), homocisteína e parâmetros primariamente relacionados à trombogênese (fibrinogênio, antitrombina III, proteína C e proteína S), bem como GH e IGF-I. Resultados: Comparados ao grupo controle, os pacientes com acromegalia ativa apresentaram valores significantemente mais elevados de glicemia de jejum (129,0 ± 53,7 vs. 88,9 ± 9,3; p =0,048), colesterol total (205,0 ± 46,5 vs. 179,5±29,4 mg/dL; p =0,010), colesterol LDL (127,1 ± 38,5 vs. 102,8 ± 27,0 mg/dL; p =0,004), colesterol VLDL (112,8 ± 22,2 vs. 22,5 ± 8,0 mg/dL; p <0,001), triglicerídeos (223,4 ± 107,4 vs. 110,9 ± 45,3 mg/dL; p <0,001), lipopoproteína(a) (85,1 ± 56,1 vs. 27,6 ± 32,1 mg/dL; p =0,023), fibrinogênio (434,8 ± 117,6 vs. 314,3 ± 65,8 mg/dL; p =0,008) e HOMA-IR (3,8 ± 2,6 vs. 1,6 ± 1,1; p =0,032), bem como níveis mais baixos de colesterol HDL (44,6 ± 9,9 vs. 55,6 ± 10,3 mg/dL; p <0,001) e proteína S (71,9 ± 24,7 vs. 99,6 ± 12,9%; p =0,041). Em ambos os grupos, os níveis de homocisteína, antitrombina III, proteína C e PCR-us foram similares. Além disso, pacientes com acromegalia ativa, em comparação àqueles com acromegalia controlada, apresentaram valores significativamente mais elevados de glicemia de jejum (129,0 ± 53,7 vs. 93,8 ± 11,1 mg/dL; p =0,048), HOMA-IR (3,8 ± 2,6 vs. 1,8 ± 1,0; p =0,032), fibrinogênio (434,8 ± 117,6 vs. 316,0 ± 78,9 mg/dL; p =0,008), colesterol VLDL (112,8 ± 22,2 vs. 44,2 ± 14,3 mg/dL; p <0,001) e lipoproteína(a) (85,1 ± 56,1 vs. 25,5 ± 15,8 mg/dL; p =0,023) porém níveis significativamente mais baixos de colesterol HDL (44,6 ± 9,9 vs. 45,3 ± 14,0 mg/dL; p < 0,001), proteína S (71,9 ± 24,7 vs. 78,5 ± 18,7%; p =0,041) e PCR-us (1,3 ± 1,6 vs. 3,9 ± 1,7 mg/L; p <0,001). Os seguintes fatores de risco foram significativamente mais comuns na acromegalia ativa do que na acromegalia controlada e no grupo controle: níveis baixos de colesterol HDL em homens (40,0% vs. 25,0% e 6,7%; p =0,048) e em mulheres (80,0% vs. 50,0% e 14,3%; p =0,044), níveis baixos de proteína S (44,0% vs. 18,0% e 0,0%; p =0,031), diabetes melito (16,0% vs. 8,3% e 0,0%; p =0,027), glicemia de jejum alterada (30,0% vs. 8,3% e 11,1%; p = 0,014), HOMA-IR >2,71 (36,0% vs. 16,7% e 11,1%; p =0,014), bem como valores elevados de colesterol VLDL (100,0% vs. 50,0% e 12,9%; p =0,041), triglicerídeos (56,0% vs. 33,3% e 22,2%; p =0,042) e lipoproteína(a) (66,0% vs. 30,0% e 27,7%; p =0,038). Adicionalmente, o risco cardiovascular, avaliado pelo escore de Framingham, foi significativamente maior nos portadores de acromegalia ativa do que naqueles com acromegalia controlada. Conclusão: Em comparação ao grupo controle e aos pacientes com acromegalia controlada, os pacientes com acromegalia ativa apresentaram uma freqüência de fatores de risco cardiovascular clássicos e não-clássicos significativamente maior. Esses achados reforçam a importância da normalização dos níveis de GH e IGF-I na redução das complicações cardiovasculares da acromegalia. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Context: Acromegaly is a chronic disease that results from growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I (IGF-I) hypersecretion. It is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality whose pathogenesis is not fully understood. Acromegaly is characterized by the association of a specific cardiomiopathy, mainly represented by concentric hypertrophy of the left ventricle. Other cardiovascular risk factors are also often present, such as altered lipid profile (in particular, low high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol levels, hypertriglyceridemia and high small dense low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol levels), high levels of lipoprotein(a) , diabetes mellitus and hypertension. Cardiovascular complications are responsible for 60% of deaths in acromegalic patients. However, the role of atherosclerosis in the pathogenesis of cardiovascular complications of acromegaly is not yet fully established. In fact, the changes in the concentrations of serum lipids and lipoproteins described in acromegaly have been rather inconsistent and discordant. Moreover, data on the so-called emerging or non-classical cardiovascular risk factors (for example, C-reactive protein, homocysteine and homeostatic factors) are limited and conflicting. Objective: The main objectif of this study was to evaluate in patients with acromegaly the prevalence of metabolic cardiovascular risk factors, both the classical ones (high levels of total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides, diabetes mellitus and low HDL cholesterol levels) and non-classical ones (high values of high sensitivity C-reactive protein, HOMA-IR, homocysteine, lipoprotein(a) and fibrinogen, as well as low levels of antithrombin III, protein C and protein S). Patients and Methods: Sixty-two acromegalic patients (50 with active acromegaly and 12 with controlled acromegaly) and a control group that included 36 healthy subjects were submitted to the measurement of lipids, fasting plasma glucose, insulin (to determine HOMAIR index), lipoprotein(a), high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), homocysteine and parameters primarily related to chrombogenesis (fibrinogen, antithrombin III, protein C and protein S), as well as GH and IGF-I levels. Results: Compared to control group, patients with active acromegaly presented with significantly higher values of fasting plasma glucose (129.0 ± 53.7 vs. 88.9 ± 9.3; p =0.048), total cholesterol (205.0 ± 46.5 vs. 179.5 ± 29.4 mg/dL; p =0.010), LDL cholesterol (127.1 ± 38.5 vs. 102.8 ± 27.0 mg/dL; p =0.004), VLDL cholesterol (112.8 ± 22.2 vs. 22.5 ± 8.0 mg/dL; p <0.001), triglycerides (223.4 ± 107.4 vs. 110.9 ± 45.3 mg/dL; p <0.001), lipopoprotein(a) (85.1 ± 56.1 vs. 27.6 ± 32.1 mg/dL; p =0.023), fibrinogen (434.8 ± 117.6 vs. 314.3 ± 65.8 mg/dL; p =0.008) and HOMA-IR (3.8 ± 2.6 vs. 1.6 ± 1.1; p =0.032), as well as lower levels of HDL cholesterol (44.6 ± 9.9 vs. 55.6 ± 10.3 mg/dL; p <0.001) and protein S (71.9 ± 24.7 vs. 99.6 ± 12.9%; p =0.041). In both groups, the levels of homocysteine, antithrombin III, protein C and hs-CRP were similar. Moreover, patients with active acromegaly, compared to those with controlled acromegaly, presented with significantly higher values of fasting plasma glucose (129.0 ± 53.7 vs. 93.8 ± 11.1 mg/dL; p =0.048), HOMA-IR (3.8 ± 2.6 vs. 1.8 ± 1.0; p =0.032), fibrinogen (434.8 ± 117.6 vs. 316.0 ± 78.9 mg/dL; p =0.008), VLDL cholesterol (112.8 ± 22.2 vs. 44.2 ± 14.3 mg/dL; p <0.001) and lipoprotein(a) (85.1 ± 56.1 vs. 25.5 ± 15.8 mg/dL; p =0.023) but with significantly lower levels of HDL cholesterol (44.6 ± 9.9 vs. 45.3 ± 14.0 mg/dL; p <0.001), protein S (71.9 ± 24.7 vs. 78.5 ± 18.7%; p =0.041) and hsCRP (1.3 ± 1.6 vs. 3.9 ± 1.7 mg/L; p <0.001). The following cardiovascular risk factors were significantly more common in active acromegaly than in controlled acromegaly and in the control group: low levels of HDL cholesterol in men (40.0% vs. 25.0% and 6.7%; p =0.048) and women (80.0% vs. 50.0% and 14.3%; p =0.044), low levels of protein S (44.0% vs. 18.0% and 0.0%; p =0.031), diabetes mellitus (16.0% vs. 8.3% and 0.0%; p =0.027), impaired fasting glycemia (30.0% vs. 8.3% and 11.1%; p =0.014), HOMA-IR >2.71 (36.0% vs. 16.7% and 11.1%; p =0.014), as well as high levels of VLDL cholesterol (100.0% vs. 50.0% and 12.9%; p =0.041), triglycerides (56.0% vs. 33.3% and 22.2%; p =0.042) and lipoprotein(a) (66.0% vs. 30.0% and 27.7%; p = 0.038). Furthermore, the cardiovascular risk, evaluated through the Framingham score, was significantly higher in patients with active acromegaly than in those with controlled acromegaly. Conclusion: Compared to the control group and patients with controlled acromegaly, patients with active acromegaly had a significantly higher frequency of classical and nonclassical cardiovascular risk factors. These findings highlight the importance of the normalization of GH and IGF-I levels in order to reduce cardiovascular complications of acromegaly.