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A individualização do tratamento é o desafio atual no campo da reprodução assistida. Fatores prognósticos clássicos como idade ou testes de avaliação da reserva ovariana não são suficientes para predizer completamente a resposta das pacientes à indução da ovulação. Essa tese investiga se polimorfismos do receptor do Hormônio Folículo Estimulante ou do receptor do Hormônio Anti-Mulleriano influenciam na resposta ovariana à administração de uma dose padrão de gonadotrofinas para Fertilização In Vitro numa população caucasiana francesa altamente selecionada. Para avaliação correta da resposta à indução da ovulação, usamos parâmetros clássicos como número de oócitos recuperados ou embriões obtidos e também a relação entre o número de folículos que atingem a maturidade ao final do ciclo de indução e o número basal de folículos antrais – taxa de maturação folicular. Como resultados, apresentamos que a presença do alelo G para o receptor do Hormônio Anti Müllleriano está associado com um número menor de oócitos recuperados na punção ovariana. Já o polimorfismo do receptor do FSH Ser 680, apesar de associado com um nível de FSH basal mais elevado, não altera a taxa de maturação folicular. Esses dados podem ajudar, no futuro, a escolha correta do melhor protocolo de indução da ovulação assim como a dose de gonadotrofina a ser utilizada. / Tailoring for a single patient the use of controlled ovarian stimulation is the next challenge in the field of reproductive technology. Classic prognostic factors such as age or ovarian reserve tests have shown to be limited to predict patient’s response towards ovulation induction. This thesis searches to investigate if whether FSH or AMH receptor polymorphisms influence ovarian response to standard gonadotropins administration in a high selected French Caucasian population. In order to correctly evaluate the real ovarian response of each patient, we make use of classical parameters like the number of oocytes retrieved or number of embryos obtained at the end of an IVF cycle, and also the relationship between the number of follicles that reach maturity criteria and the total number of pre antral follicles – follicular output rate. Our results show that the presence of the G allele in the AMH receptor is associated with a lower number of oocytes retrieved. In addition, although FSHR Ser680 genotype is associated with higher basal FSH levels, this polymorphism as well as the Ala307 does not influence the follicular output rate. Our data can help to choose the best protocol and initial dose of gonadotrophin for ovulation induction in the future.

A endometriose atinge 10-15% das mulheres. Portadoras dessa patologia têm 20 vezes mais chances de serem inférteis e 30-60% das pacientes com endometriose apresentam infertilidade associada. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que mulheres com endometriose e infertilidade apresentam diversas anormalidades hormonais tais como hiperprolactinemia, insuficiência lútea, diminuição de fatores de crescimento intra-folicular e, mais recentemente, a coorte folicular ovariana heterogênea com uma redução da reserva folicular. Portanto, estudaremos a prevalência do polimorfismo do gene do receptor do hormônio folículo estimulante (FSH) em pacientes com endometriose e infertilidade. Acreditamos que polimorfismos no gene que sintetiza o receptor do FSH são mais prevalentes nesse grupo de pacientes. Tal polimorfismo, que altera a transdução do sinal do receptor, pode ser o responsável por uma resposta ovariana inadequada ao FSH. Conduzimos, ao longo dessa dissertação, um estudo caso-controle. Os casos compreendem 50 pacientes com infertilidade e endometriose. Os controles, 51 pacientes férteis sem endometriose. Determinaremos a prevalência alélica da substituição da asparagina (N) pela serina (S) no códon 680 (N680S) e da treonina (T) pela alanina (A) no códon 307 (T307A), localizados no éxon 10, em ambos os alelos do gene que sintetiza o receptor do FSH. Para tal, utilizaremos técnicas de reação em cadeia da polimerase em ambos os alelos. Os dois grupos não diferiram em sua avaliação demográfica. No grupo de pacientes com endometriose e infertilidade foram encontradas 10 pacientes homozigotas S/S e 10 pacientes A/A, 23 pacientes heterozigotas N/S e 17 T/A. Além de 17 pacientes genotipicamente N/N e 23 T/T. No grupo controle, houve 9 pacientes com homozigose S/S e 15 A/A, 25 heterozigotas N/S e 22 T/A. Finalmente, 17 pacientes com genótipo N/N e 14 T/T . Não obtivemos diferença significativa entre os grupos (P>0,05). Esse estudo pioneiro rejeita a hipotética associação entre endometriose e os polimorfismos N680S e T307A no gene que sintetiza o receptor do FSH.

A endometriose atinge 10-15% das mulheres. Portadoras dessa patologia têm 20 vezes mais chances de serem inférteis e 30-60% das pacientes com endometriose apresentam infertilidade associada. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que mulheres com endometriose e infertilidade apresentam diversas anormalidades hormonais tais como hiperprolactinemia, insuficiência lútea, diminuição de fatores de crescimento intra-folicular e, mais recentemente, a coorte folicular ovariana heterogênea com uma redução da reserva folicular. Portanto, estudaremos a prevalência do polimorfismo do gene do receptor do hormônio folículo estimulante (FSH) em pacientes com endometriose e infertilidade. Acreditamos que polimorfismos no gene que sintetiza o receptor do FSH são mais prevalentes nesse grupo de pacientes. Tal polimorfismo, que altera a transdução do sinal do receptor, pode ser o responsável por uma resposta ovariana inadequada ao FSH. Conduzimos, ao longo dessa dissertação, um estudo caso-controle. Os casos compreendem 50 pacientes com infertilidade e endometriose. Os controles, 51 pacientes férteis sem endometriose. Determinaremos a prevalência alélica da substituição da asparagina (N) pela serina (S) no códon 680 (N680S) e da treonina (T) pela alanina (A) no códon 307 (T307A), localizados no éxon 10, em ambos os alelos do gene que sintetiza o receptor do FSH. Para tal, utilizaremos técnicas de reação em cadeia da polimerase em ambos os alelos. Os dois grupos não diferiram em sua avaliação demográfica. No grupo de pacientes com endometriose e infertilidade foram encontradas 10 pacientes homozigotas S/S e 10 pacientes A/A, 23 pacientes heterozigotas N/S e 17 T/A. Além de 17 pacientes genotipicamente N/N e 23 T/T. No grupo controle, houve 9 pacientes com homozigose S/S e 15 A/A, 25 heterozigotas N/S e 22 T/A. Finalmente, 17 pacientes com genótipo N/N e 14 T/T . Não obtivemos diferença significativa entre os grupos (P>0,05). Esse estudo pioneiro rejeita a hipotética associação entre endometriose e os polimorfismos N680S e T307A no gene que sintetiza o receptor do FSH.

A individualização do tratamento é o desafio atual no campo da reprodução assistida. Fatores prognósticos clássicos como idade ou testes de avaliação da reserva ovariana não são suficientes para predizer completamente a resposta das pacientes à indução da ovulação. Essa tese investiga se polimorfismos do receptor do Hormônio Folículo Estimulante ou do receptor do Hormônio Anti-Mulleriano influenciam na resposta ovariana à administração de uma dose padrão de gonadotrofinas para Fertilização In Vitro numa população caucasiana francesa altamente selecionada. Para avaliação correta da resposta à indução da ovulação, usamos parâmetros clássicos como número de oócitos recuperados ou embriões obtidos e também a relação entre o número de folículos que atingem a maturidade ao final do ciclo de indução e o número basal de folículos antrais – taxa de maturação folicular. Como resultados, apresentamos que a presença do alelo G para o receptor do Hormônio Anti Müllleriano está associado com um número menor de oócitos recuperados na punção ovariana. Já o polimorfismo do receptor do FSH Ser 680, apesar de associado com um nível de FSH basal mais elevado, não altera a taxa de maturação folicular. Esses dados podem ajudar, no futuro, a escolha correta do melhor protocolo de indução da ovulação assim como a dose de gonadotrofina a ser utilizada. / Tailoring for a single patient the use of controlled ovarian stimulation is the next challenge in the field of reproductive technology. Classic prognostic factors such as age or ovarian reserve tests have shown to be limited to predict patient’s response towards ovulation induction. This thesis searches to investigate if whether FSH or AMH receptor polymorphisms influence ovarian response to standard gonadotropins administration in a high selected French Caucasian population. In order to correctly evaluate the real ovarian response of each patient, we make use of classical parameters like the number of oocytes retrieved or number of embryos obtained at the end of an IVF cycle, and also the relationship between the number of follicles that reach maturity criteria and the total number of pre antral follicles – follicular output rate. Our results show that the presence of the G allele in the AMH receptor is associated with a lower number of oocytes retrieved. In addition, although FSHR Ser680 genotype is associated with higher basal FSH levels, this polymorphism as well as the Ala307 does not influence the follicular output rate. Our data can help to choose the best protocol and initial dose of gonadotrophin for ovulation induction in the future.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Agronomia e Medicina Veterinária, Programa de Pós-Graduação em Ciências Animais, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-02-25T20:02:50Z No. of bitstreams: 1 2014_DemisCarlosRibeiroMenezes.pdf: 819592 bytes, checksum: f0061e94c0ca41843fe15bcaf6a45109 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-03-02T17:29:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_DemisCarlosRibeiroMenezes.pdf: 819592 bytes, checksum: f0061e94c0ca41843fe15bcaf6a45109 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-02T17:29:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_DemisCarlosRibeiroMenezes.pdf: 819592 bytes, checksum: f0061e94c0ca41843fe15bcaf6a45109 (MD5) / Realizaram-se três experimentos com objetivo de avaliar os efeitos da utilização de doses reduzidas e diminuição do número de administrações de FSH, além da utilização exógena de progesterona na resposta superovulatoria e produção de embriões em ovelhas. Nos experimentos 1 e 2 fez-se uma pré-sincronização do estro e 84 h após iniciou-se a estimulação ovariana utilizando FSH em 8 aplicações. No experimento 1 os tratamentos diferiram quanto a dose de FSH, sendo T1: 200 mg, T2: 133 mg e T3: 80 mg. Para o experimento 2 no T1 sem P4 e no T2 com P4 inserido 12h antes do início da SOV. No experimento 3 para o protocolo de SOV a sincronização do estro foi obtida com CIDR por 14 dias. Para a estimulação ovariana utilizou-se 133mg de FSH, no T1 em 8 aplicações a cada 12 horas e no T2 em 4 aplicações a cada 24 horas. As IA foram realizadas com sêmen congelado por via laparoscópica e a coleta de embriões por hemilaparoscopia. No experimento 1 o percentual de doadoras que responderam a SOV foi menor (p < 0,01) quando utilizada a dose de 80 mg de FSH do que quando utilizadas as doses de 133 e 200 mg, que foram semelhantes entre si. Observou-se que a média de estruturas coletadas (T1 = 3,92; T2 = 4,29; T3 = 2,23), de embriões viáveis (T1 = 1,54; T2 = 3,86; T3 = 0,33), embriões congeláveis (T1 = 1,38; T2 = 3,29; T3 = 0,33) e a média de CL das ovelhas que responderam a SOV (T1 = 8,46; T2 = 8,14; T3 = 5,67) foram similares entre os tratamentos (p > 0,05). No experimento 2 observou-se que a média de estruturas coletadas (T1 = 3,43; T2 = 4,0), de embriões viáveis (T1 = 1,43; T2 = 1,83), embriões congeláveis (T1 = 1,29; T2 = 1,33), a taxa de resposta das doadoras à SOV (T1 = 48,28%; T2 = 41,38%) e a média de CL (T1 = 6,29; T2 = 7,0) foram semelhante (p > 0,05). No experimento 3 observou-se que a média de estruturas coletadas (T1 = 3,47; T2 = 2,55) e a taxa de resposta das doadoras à SOV (T1 = 88,24%; T2 = 64,70%) foram similares entre os tratamentos (p > 0,05). No que se refere a embriões viáveis (T1 = 2,40; T2 = 0,82), embriões congeláveis (T1 = 2,07; T2 = 0,82) e média de CL (T1 = 7,47; T2 = 5,73) o grupo oito doses foi melhor que o grupo quatro doses (p < 0,05). As doses de 200, 133 e 80 mg de FSH para realização da SOV em ovelhas Santa Inês apresentaram resultados semelhantes na produção de embriões, sendo 80 mg pior na resposta superovulatória. A utilização de progesterona exógena durante a SOV não melhora a resposta superovulatória e produção de embriões. O protocolo oito doses de FSH a intervalos de 12 horas se mostra como a melhor opção para SOV em ovelhas Santa Inês. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / There were three experiments to evaluate the effects of using low doses and reducing the number of FSH administration, in addition to the exogenous use of progesterone in superovulatory response and embryo production in sheep. In Experiments 1 and 2 was made a pre-synchronization of estrus and 84 h after started ovarian stimulation using FSH in 8 applications. In experiment 1 the treatments differ in the FSH dose: T1: 200 mg, T2: T3 133 mg and 80 mg. For experiment no 2 at T1 and T2 P4 P4 inserted 12h before the SOV. Experiment 3 SOV protocol for synchronization of oestrus was obtained with CIDR for 14 days. For ovarian stimulation is used 133mg of FSH in 8 T1 applications every 12 hours in 4 and T2 applications every 24 hours. The inseminations were performed with frozen semen by laparoscopy and embryo collection by hemilaparoscopia. In experiment 1 the percentage of donors who responded to SOV was lower (p <0.01) when used at a dose of 80 mg of FSH when used at doses of 133 and 200 mg were similar. It was observed that the mean collected structures (T1 = 3.92, T2 = 4.29, T3 = 2.23), of viable embryos (T1 = 1.54, T2 = 3.86, T3 = 0.33 ), freezable embryos (T1 = 1.38; T2 = 3.29; T3 = 0.33) and the average CL of the sheep who responded to SOV (T1 = 8.46; T2 = 8.14; T3 = 5 67) were similar between treatments (p> 0.05). In Experiment 2, we observed that the mean collected structures (T1 = 3.43, T2 = 4.0), viable embryos (T1 = 1.43, T2 = 1.83), freezable embryo (T1 = 1.29; T2 = 1.33), the donor response rate to the SOV (T1 = 48.28%; T2 = 41.38%) and CL medium (T1 = 6.29, T2 = 7.0) were similar (p> 0.05). Experiment 3 showed that the average collected structures (T1 = 3.47; T2 = 2.55) and the response rate of donors to SOV (T1 = 88.24%; T2 = 64.70%) were among treatments (p> 0.05). With regard to viable embryos (T1 = 2.40, T2 = 0.82), freezable embryo (T1 = 2.07, T2 = 0.82) and mean CL (T1 = 7.47, T2 = 5 73) the eight-dose group was better than the four-dose group (p <0.05). Doses of 200, 133 and 80 mg of FSH to perform the SOV in Santa Ines ewes showed similar results in the production of embryos, 80 mg worst in superovulatory response. The use of exogenous progesterone during SOV does not improve superovulatory response and embryo production. The protocol eight FSH doses to 12 hours intervals shown as the best option for SOV in Santa Ines sheep.

A individualização do tratamento é o desafio atual no campo da reprodução assistida. Fatores prognósticos clássicos como idade ou testes de avaliação da reserva ovariana não são suficientes para predizer completamente a resposta das pacientes à indução da ovulação. Essa tese investiga se polimorfismos do receptor do Hormônio Folículo Estimulante ou do receptor do Hormônio Anti-Mulleriano influenciam na resposta ovariana à administração de uma dose padrão de gonadotrofinas para Fertilização In Vitro numa população caucasiana francesa altamente selecionada. Para avaliação correta da resposta à indução da ovulação, usamos parâmetros clássicos como número de oócitos recuperados ou embriões obtidos e também a relação entre o número de folículos que atingem a maturidade ao final do ciclo de indução e o número basal de folículos antrais – taxa de maturação folicular. Como resultados, apresentamos que a presença do alelo G para o receptor do Hormônio Anti Müllleriano está associado com um número menor de oócitos recuperados na punção ovariana. Já o polimorfismo do receptor do FSH Ser 680, apesar de associado com um nível de FSH basal mais elevado, não altera a taxa de maturação folicular. Esses dados podem ajudar, no futuro, a escolha correta do melhor protocolo de indução da ovulação assim como a dose de gonadotrofina a ser utilizada. / Tailoring for a single patient the use of controlled ovarian stimulation is the next challenge in the field of reproductive technology. Classic prognostic factors such as age or ovarian reserve tests have shown to be limited to predict patient’s response towards ovulation induction. This thesis searches to investigate if whether FSH or AMH receptor polymorphisms influence ovarian response to standard gonadotropins administration in a high selected French Caucasian population. In order to correctly evaluate the real ovarian response of each patient, we make use of classical parameters like the number of oocytes retrieved or number of embryos obtained at the end of an IVF cycle, and also the relationship between the number of follicles that reach maturity criteria and the total number of pre antral follicles – follicular output rate. Our results show that the presence of the G allele in the AMH receptor is associated with a lower number of oocytes retrieved. In addition, although FSHR Ser680 genotype is associated with higher basal FSH levels, this polymorphism as well as the Ala307 does not influence the follicular output rate. Our data can help to choose the best protocol and initial dose of gonadotrophin for ovulation induction in the future.

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A endometriose atinge 10-15% das mulheres. Portadoras dessa patologia têm 20 vezes mais chances de serem inférteis e 30-60% das pacientes com endometriose apresentam infertilidade associada. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que mulheres com endometriose e infertilidade apresentam diversas anormalidades hormonais tais como hiperprolactinemia, insuficiência lútea, diminuição de fatores de crescimento intra-folicular e, mais recentemente, a coorte folicular ovariana heterogênea com uma redução da reserva folicular. Portanto, estudaremos a prevalência do polimorfismo do gene do receptor do hormônio folículo estimulante (FSH) em pacientes com endometriose e infertilidade. Acreditamos que polimorfismos no gene que sintetiza o receptor do FSH são mais prevalentes nesse grupo de pacientes. Tal polimorfismo, que altera a transdução do sinal do receptor, pode ser o responsável por uma resposta ovariana inadequada ao FSH. Conduzimos, ao longo dessa dissertação, um estudo caso-controle. Os casos compreendem 50 pacientes com infertilidade e endometriose. Os controles, 51 pacientes férteis sem endometriose. Determinaremos a prevalência alélica da substituição da asparagina (N) pela serina (S) no códon 680 (N680S) e da treonina (T) pela alanina (A) no códon 307 (T307A), localizados no éxon 10, em ambos os alelos do gene que sintetiza o receptor do FSH. Para tal, utilizaremos técnicas de reação em cadeia da polimerase em ambos os alelos. Os dois grupos não diferiram em sua avaliação demográfica. No grupo de pacientes com endometriose e infertilidade foram encontradas 10 pacientes homozigotas S/S e 10 pacientes A/A, 23 pacientes heterozigotas N/S e 17 T/A. Além de 17 pacientes genotipicamente N/N e 23 T/T. No grupo controle, houve 9 pacientes com homozigose S/S e 15 A/A, 25 heterozigotas N/S e 22 T/A. Finalmente, 17 pacientes com genótipo N/N e 14 T/T . Não obtivemos diferença significativa entre os grupos (P>0,05). Esse estudo pioneiro rejeita a hipotética associação entre endometriose e os polimorfismos N680S e T307A no gene que sintetiza o receptor do FSH.