Sabe-se que a ativação do Sistema Nervoso Simpático (SNS) induz osteopenia via adrenoceptores b2 (b2-AR). Para investigar se o hormônio tireoideano (HT) interage com o SNS para regular a massa óssea, estudamos o efeito do HT em associação com isoproterenol ou propranolol (agonista e antagonista b-adrenérgicos) e avaliamos o efeito do HT em camundongos com elevado tônus simpático, devido à dupla inativação gênica do a2A-AR e a2C-AR (a2A/a2C-AR-/-), autorreceptores que inibem a liberação de noradrenalina. Vimos que esses animais apresentam um fenótipo de alta massa óssea, apesar do elevado tônus simpático e de intacta sinalização b2-adrenérgica, sugerindo que o a2A-AR e/ou a2C-AR, além do b2-AR, possam mediar ações do SNS no osso. O propranolol limitou e o isoproterenol acentuou os efeitos deletérios do HT no esqueleto, já os animais a2A/a2C-AR-/- apresentaram resistência à osteopenia induzida pela tireotoxicose, o que sugere que há interação entre SNS e o HT para regular a massa óssea, e que esta depende tanto do b2-AR como do a2A- e/ou a2C-AR. / It is known that the sympathetic nervous system (SNS) activation induces ostepenia, via b2-adrenoceptors (b2AR). To investigate if thyroid hormone (TH) interacts with the SNS to regulate bone mass, we studied the effect of TH in association with isoproterenol or propranolol (b-adrenergic agonist and antagonist) and evaluated the effect of TH in mice with a chronic elevated sympathetic tone, due to double disruption of a2A-AR and a2C-AR (a2a/a2c-AR-/-), autoreceptors that inhibit noradrenalin release. We showed that KO mice present a high bone mass phenotype in spite of an elevated sympathetic tone and of intact b2-adrenergic signaling, which suggests that a2A- and/or a2C-AR, besides b2-AR, may also mediate the SNS actions in the bone. Propranolol limited and isoproterenol accentuated the deleterious effects of TH in the skeleton, while a2A/a2C-AR-/- mice presented resistance to the T3-induced osteopenia, which suggest that there is an interaction between the SNS and TH to regulate bone mass, and that it is dependent on b2-AR and a2A-AR and/or a2C-AR signaling.

Evidências sugerem interação entre o hormônio tireoideano (T3) e os fatores de crescimento fibroblásticos (FGF) no desenvolvimento esquelético. Para estudarmos essa interação, avaliamos o efeito do T3 e do seu antagonista NH3 em células mesenquimais periósticas humanas de pacientes normais e portadores da Síndrome de Apert (SA), que é caracterizada por craniossinostose e causada por mutações no receptor de FGF tipo 2 (FGFR2). Nas células SA, o T3 aumentou o número de células e o NH3 bloqueou esse efeito do T3. O T3 e/ou NH3 aumentaram a atividade da fosfatase alcalina durante a diferenciação osteoblástica das células normais, mas não das mutadas. O T3 aumentou a diferenciação osteoblástica e o NH3 bloqueou esse efeito do T3 em células normais. Nas células mutadas, o NH3 limitou a diferenciação osteoblástica, enquanto o T3 não teve efeito. Concluímos que as células mesenquimais periósticas humanas normais e SA são responsivas ao T3 e NH3, e que o T3 e FGF podem atuar através de vias de sinalização comuns na regulação da diferenciação osteoblástica. / Evidence suggests that there is an interaction between the thyroid hormone (T3) and fibroblast growth factors (FGFs) in the skeletal development. To study this interaction, we evaluated the effect of T3 and its antagonist, NH3, in human periosteal mesenchymal cells from normal and Apert Syndrome (AS) patients, which is characterized by craniosynostosis and is caused by mutations in FGF receptor type 2 (FGFR2). In AS cells, the T3 increased the number of cells and NH3 blocked this effect of T3. T3 and/or NH3 increased the alkaline phosphatase activity in osteoblast differentiation of normal cells, but not in the mutated cells. T3 increased osteoblast differentiation and NH3 blocked this effect of T3 on normal cells. In the mutated cells, NH3 limited osteoblast differentiation while T3 had no effect. We concluded that normal and AS human periosteal mesenchymal cells are responsive to T3 and NH3, and T3 and FGF may act through common signaling pathways in the regulation of osteoblastic differentiation.

Ratas adultas foram tratadas com 2.5, 5, 10, 20 e 40x a dose fisiológica de triiodotironina (T3) por 10 semanas. Houve redução, dose-dependente, da massa óssea, volume e espessura trabecular (Tb.Th), e espessura de osso cortical. Até a dose de 10xT3, houve aumento na taxa de formação óssea (BFR). Doses maiores de T3 reduziram a BFR, e a reabsorção óssea. Esses dados mostram que, até um certo grau de tireotoxicose, a osteopenia é resultado de aumento da formação e reabsorção ósseas, com predomínio da última. Em graus mais elevados, a osteopenia é causada por redução no remodelamento ósseo, com predomínio da atividade reabsortiva. Em seguida, comparamos os efeitos do T3 e GC-1, um tireomimético seletivo pelo receptor b de T3 (TRb), no osso de camundongos fêmeas adultas. Na tíbia, o T3 reduziu a resistência, rigidez e resiliência, enquanto o GC-1 aumentou esses parâmetros e a Tb.Th, o que mostra que o GC-1 melhora a qualidade óssea. Considerando-se a seletividade do GC-1 pelo TRb, esses achados sugerem que o TRb medeia predominantemente ações positivas do T3 no osso. / Adult rats were treated with 2.5, 5, 10, 20 and 40x the physiological dose of triiodothyronine (T3) for 10 weeks. There was a dose-dependent reduction in bone mass, trabecular volume and thickness (Tb.Th), and cortical thickness. Up to 10xT3, there was an increase in the bone formation rate (BFR). Higher doses of T3 decreased BFR and bone resorption. These data show that, up to a certain degree of thyrotoxicosis, osteopenia is the result of an increase in bone formation and resorption, with a prevalence of resorption. In more severe thyrotoxicosis, the osteopenia is caused by a reduction in bone remodeling, with a predominance of bone resorption. Then, we compared the effects of T3 and GC-1, a thyromimetic that is selective for T3 receptor b (TRb), on bone of adult female mice. T3 treatment decreased tibial resistance, stiffness and resilience, while GC-1 increase these parameters and Tb.Th, showing that GC-1 improves bone quality. Considering the selectiveness of GC-1 for TRb, these findings suggest that TRb mediates mainly positive actions of T3 in the bone.

Sabe-se que a ativação do Sistema Nervoso Simpático (SNS) induz osteopenia via adrenoceptores b2 (b2-AR). Para investigar se o hormônio tireoideano (HT) interage com o SNS para regular a massa óssea, estudamos o efeito do HT em associação com isoproterenol ou propranolol (agonista e antagonista b-adrenérgicos) e avaliamos o efeito do HT em camundongos com elevado tônus simpático, devido à dupla inativação gênica do a2A-AR e a2C-AR (a2A/a2C-AR-/-), autorreceptores que inibem a liberação de noradrenalina. Vimos que esses animais apresentam um fenótipo de alta massa óssea, apesar do elevado tônus simpático e de intacta sinalização b2-adrenérgica, sugerindo que o a2A-AR e/ou a2C-AR, além do b2-AR, possam mediar ações do SNS no osso. O propranolol limitou e o isoproterenol acentuou os efeitos deletérios do HT no esqueleto, já os animais a2A/a2C-AR-/- apresentaram resistência à osteopenia induzida pela tireotoxicose, o que sugere que há interação entre SNS e o HT para regular a massa óssea, e que esta depende tanto do b2-AR como do a2A- e/ou a2C-AR. / It is known that the sympathetic nervous system (SNS) activation induces ostepenia, via b2-adrenoceptors (b2AR). To investigate if thyroid hormone (TH) interacts with the SNS to regulate bone mass, we studied the effect of TH in association with isoproterenol or propranolol (b-adrenergic agonist and antagonist) and evaluated the effect of TH in mice with a chronic elevated sympathetic tone, due to double disruption of a2A-AR and a2C-AR (a2a/a2c-AR-/-), autoreceptors that inhibit noradrenalin release. We showed that KO mice present a high bone mass phenotype in spite of an elevated sympathetic tone and of intact b2-adrenergic signaling, which suggests that a2A- and/or a2C-AR, besides b2-AR, may also mediate the SNS actions in the bone. Propranolol limited and isoproterenol accentuated the deleterious effects of TH in the skeleton, while a2A/a2C-AR-/- mice presented resistance to the T3-induced osteopenia, which suggest that there is an interaction between the SNS and TH to regulate bone mass, and that it is dependent on b2-AR and a2A-AR and/or a2C-AR signaling.

Evidências sugerem interação entre o hormônio tireoideano (T3) e os fatores de crescimento fibroblásticos (FGF) no desenvolvimento esquelético. Para estudarmos essa interação, avaliamos o efeito do T3 e do seu antagonista NH3 em células mesenquimais periósticas humanas de pacientes normais e portadores da Síndrome de Apert (SA), que é caracterizada por craniossinostose e causada por mutações no receptor de FGF tipo 2 (FGFR2). Nas células SA, o T3 aumentou o número de células e o NH3 bloqueou esse efeito do T3. O T3 e/ou NH3 aumentaram a atividade da fosfatase alcalina durante a diferenciação osteoblástica das células normais, mas não das mutadas. O T3 aumentou a diferenciação osteoblástica e o NH3 bloqueou esse efeito do T3 em células normais. Nas células mutadas, o NH3 limitou a diferenciação osteoblástica, enquanto o T3 não teve efeito. Concluímos que as células mesenquimais periósticas humanas normais e SA são responsivas ao T3 e NH3, e que o T3 e FGF podem atuar através de vias de sinalização comuns na regulação da diferenciação osteoblástica. / Evidence suggests that there is an interaction between the thyroid hormone (T3) and fibroblast growth factors (FGFs) in the skeletal development. To study this interaction, we evaluated the effect of T3 and its antagonist, NH3, in human periosteal mesenchymal cells from normal and Apert Syndrome (AS) patients, which is characterized by craniosynostosis and is caused by mutations in FGF receptor type 2 (FGFR2). In AS cells, the T3 increased the number of cells and NH3 blocked this effect of T3. T3 and/or NH3 increased the alkaline phosphatase activity in osteoblast differentiation of normal cells, but not in the mutated cells. T3 increased osteoblast differentiation and NH3 blocked this effect of T3 on normal cells. In the mutated cells, NH3 limited osteoblast differentiation while T3 had no effect. We concluded that normal and AS human periosteal mesenchymal cells are responsive to T3 and NH3, and T3 and FGF may act through common signaling pathways in the regulation of osteoblastic differentiation.

Ratas adultas foram tratadas com 2.5, 5, 10, 20 e 40x a dose fisiológica de triiodotironina (T3) por 10 semanas. Houve redução, dose-dependente, da massa óssea, volume e espessura trabecular (Tb.Th), e espessura de osso cortical. Até a dose de 10xT3, houve aumento na taxa de formação óssea (BFR). Doses maiores de T3 reduziram a BFR, e a reabsorção óssea. Esses dados mostram que, até um certo grau de tireotoxicose, a osteopenia é resultado de aumento da formação e reabsorção ósseas, com predomínio da última. Em graus mais elevados, a osteopenia é causada por redução no remodelamento ósseo, com predomínio da atividade reabsortiva. Em seguida, comparamos os efeitos do T3 e GC-1, um tireomimético seletivo pelo receptor b de T3 (TRb), no osso de camundongos fêmeas adultas. Na tíbia, o T3 reduziu a resistência, rigidez e resiliência, enquanto o GC-1 aumentou esses parâmetros e a Tb.Th, o que mostra que o GC-1 melhora a qualidade óssea. Considerando-se a seletividade do GC-1 pelo TRb, esses achados sugerem que o TRb medeia predominantemente ações positivas do T3 no osso. / Adult rats were treated with 2.5, 5, 10, 20 and 40x the physiological dose of triiodothyronine (T3) for 10 weeks. There was a dose-dependent reduction in bone mass, trabecular volume and thickness (Tb.Th), and cortical thickness. Up to 10xT3, there was an increase in the bone formation rate (BFR). Higher doses of T3 decreased BFR and bone resorption. These data show that, up to a certain degree of thyrotoxicosis, osteopenia is the result of an increase in bone formation and resorption, with a prevalence of resorption. In more severe thyrotoxicosis, the osteopenia is caused by a reduction in bone remodeling, with a predominance of bone resorption. Then, we compared the effects of T3 and GC-1, a thyromimetic that is selective for T3 receptor b (TRb), on bone of adult female mice. T3 treatment decreased tibial resistance, stiffness and resilience, while GC-1 increase these parameters and Tb.Th, showing that GC-1 improves bone quality. Considering the selectiveness of GC-1 for TRb, these findings suggest that TRb mediates mainly positive actions of T3 in the bone.