Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

Os fármacos pertencentes às classes II e IV do sistema de classificação biofarmacêutica são aqueles sujeitos a problemas relacionados com a sua biodisponibilidade. Um dos procedimentos utilizados para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis é a granulação com materiais lipídicos ou cerosos. Para aumentar a solubilidade da carbamazepina, fármaco de classe II, ou seja, que apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, inicialmente esta foi associada com os excipientes Gelucire® 50/13 ou Polietilenoglicol 6000, através de uma mistura física ou dispersão sólida. Estas associações foram submetidas a procedimentos analíticos como DSC, Infravermelho, Difração de Raios-X e teste de solubilidade em água. Nas misturas físicas a carbamazepina permaneceu estável, porém nas dispersões sólidas houve o aparecimento de polimorfismo. No entanto estes polimorfos também apresentam atividade terapêutica. As misturas físicas e as dispersões sólidas foram submetidas ao teste de solubilidade e as amostras que continham Gelucire® 50/13 aumentaram em torno de 15 vezes a solubilidade da carbamazepina em água, enquanto que as amostras que continham Polietilenoglicol 6000 aumentaram em torno de 14 vezes. Optou-se pela utilização do PEG 6000 devido à melhor compatibilidade deste com o equipamento utilizado. A granulação por Hot Melt em leito fluidizado foi realizada após alguns ensaios de fluidodinâmica utilizando a lactose spray dried como substrato. Durante os experimentos as condições do processo permaneceram estáveis e a curva característica foi típica de leito fluidizado. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken cujos fatores estudados foram: vazão de dispersão sólida, quantidade de dispersão sólida e pressão de atomização e em seguida caracterizados e avaliados. A maioria das propriedades físicas e farmacotécnicas dos granulados foi dependente da quantidade de dispersão sólida. A utilização do método de granulação por fusão em leito fluidizado melhorou o perfil de dissolução das cápsulas contendo os granulados, sendo que com o maior nível da quantidade de dispersão sólida houve um aumento significante na quantidade de carbamazepina liberada. Os resultados mostram que esta técnica é relevante para preparar dispersões sólidas com fármacos que apresentam baixa biodisponibilidade devido a sua baixa solubilidade. / Drugs belonging to classes II and IV in the biopharmaceutical classification system are those having bioavailability problems. Granulation with waxy lipids is one of the procedures used to improve the solubility of poorly soluble drugs. To increase the solubility of carbamazepine a drug of class II that has low solubility but high permeability, its association with the excipients Gelucire® 50/13 or Polyethylene 6000, was done by physical mixtures or solid dispersions. The associations were subjected to analytical procedures such as Differential Scanning Calorimetry (DSC), infrared light, X-ray diffraction and tests of solubility in water. In physical mixtures carbamazepine remained stable, but showed different polymorphic forms in solid dispersions. However, the polymorphic forms were also therapeutically active.Solubility tests of physical mixtures and solid dispersions indicated that samples containing Gelucire ® 50 / 13 increased the solubility of carbamazepine in water about 15 times, while the ones containing Polyethylene glycol 6000 had an increase of about 14 times. PEG 6000 was the chosen carrier due to its better compatibility with the equipment used.Fluid dynamic tests using spray dried lactose as a substrate were preliminary to the granulation experiments in the fluidised bed. The process conditions remained stable during the experiments and the characteristic curve tracing was typical of fluidised beds. Granules were obtained in experiments that followed a Box Behnken factorial design, where the factors studied were: flow rate of the solid dispersion, amount of solid dispersion and atomization pressure .Most physical and technical granule properties were dependent on the quantity of solid dispersion. The method of granulation by hot melt in a fluidised bed improved the solubility profile of carbamazepine in granule containing capsules.Granules containing the highest amount of solid dispersion showed a significant increase in the amount of carbamazepine released. The results proved that this technique is relevant to the preparation of solid dispersions with low bioavailable drugs due to their poor solubility.

No Brasil a esquistossomose é causada pela espécie Schistosoma mansoni e leva principalmente à formação de granulomas e fibroses, hipertensão portal e hepatoesplenomegalia. O praziquantel (PZQ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e possui baixa solubilidade aquosa, sendo necessárias altas doses para ação terapêutica. A taxa de dissolução do PZQ é fator limitante para a sua biodisponibilidade, portanto, melhorar sua solubilidade é fundamental. O objetivo deste trabalho foi aumentar a solubilidade do PZQ pela obtenção de grânulos contendo dispersões sólidas deste fármaco pelo processo hot melt em leito fluidizado. Além disto, buscou-se estudar a fluidodinâmica e as variáveis do processo de granulação. Inicialmente, dispersões sólidas foram preparadas por simples fusão em polietilenoglicol (PEG) 4000 e PEG 6000 nas proporções 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 e 1:10 e estas foram caracterizadas por teste de solubilidade, difração de raios-X, espectroscopia em infravermelho e análises térmicas (DSC e TG). Foram obtidas dispersões sólidas com uma solubilidade duas vezes maior do PZQ, uma menor cristalinidade, uma possível interação fármaco-carreador e sem degradação ou alteração nos principais grupos funcionais. Com estes resultados, a dispersão sólida 1:10 PZQ:PEG 6000 foi escolhida para a etapa da granulação. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken com as seguintes variáveis: % de dispersão sólida, proporção PZQ:PEG das dispersões e carga de lactose spray-dried (SD) (g). A caracterização dos grânulos foi realizada pelos testes: granulometria, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso e doseamento do fármaco, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que as características dos granulados são, na maioria dos casos, dependentes da % de dispersão sólida e da proporção de PZQ:PEG, sendo satisfatórios e toleráveis os resultados do fluxo dos granulados. Os três melhores granulados foram escolhidos para as análises de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia em infravermelho, difração de raios-X, análise térmica e perfil de dissolução. Estas análises mostraram que nos grânulos houve diminuição da cristalinidade, possíveis interações entre PZQ, PEG e lactose, além do grande aumento no perfil de dissolução. Com estes resultados, confirmam-se as vantagens da granulação por hot melt em leito fluidizado e a importância do estudo de suas variáveis. / In Brazil, schistossomiasis is mainly attributed to the species Schistosoma mansoni, which causes granulomas and fibrosis, portal hypertension and hepatosplenomegaly. Praziquantel (PZQ) is the first choice in the treatment; however, it has low water solubility, thus requiring high doses for a proper therapeutical result. The PZQ dissolution rate is the limiting factor for its bioavailability; therefore, it is fundamental to improve of this drug solubility. The objective of this work was to increase the PZQ solubility with the production of granules containing its solid dispersions, prepared by hot melt process in fluidized bed. Moreover, the fluid dynamic and several variables of the process were studied. First, solid dispersions were prepared by mixing with melted polyethylene glycol (PEG) 4000 and PEG 6000 at the ratios of 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 and 1:10. These were characterized by solubility test, x-ray powder diffraction, fourier transform infrared spectroscopy and thermal analyses (DSC and TG). Solid dispersions were obtained with PZQ solubility two times higher than the pure drug, lower crystallinity and without degradation or alteration in the main functional groups. With these results, the solid dispersion 1:10 PZQ:PEG 6000 was chosen for the studies of granulation. The granulates were obtained using the Box Behnken factorial design with the following independent variables: % of solid dispersion, ratio PZQ:PEG in the dispersions and amount of spray-dried lactose (g). The granules characterization was made by the tests of granulometry, bulk density, tapped density, Hausner ratio, Carr index, angle of repose and PZQ assay. In addition, all these properties were evaluated by response surface technique (ANOVA). The statistical analysis, in most cases, showed that the granules characteristics depend significantly on the % of solid dispersion and on the ratio PZQ:PEG. The results on the granules flow properties are satisfactory and acceptable for tableting. The three granulates with best properties were submitted to scanning electron microscopy, fourier transform infrared spectroscopy, x-ray powder diffraction, thermal analysis and dissolution test. These analyses showed that there were, in the granules, decrease of crystallinity, possible interaction among PZQ, PEG and lactose, and also, greater increase in the dissolution test. The advantages of fluid bed hot melt granulation and the importance of studying the process variables are confirmed by the results in this work.

No Brasil a esquistossomose é causada pela espécie Schistosoma mansoni e leva principalmente à formação de granulomas e fibroses, hipertensão portal e hepatoesplenomegalia. O praziquantel (PZQ) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e possui baixa solubilidade aquosa, sendo necessárias altas doses para ação terapêutica. A taxa de dissolução do PZQ é fator limitante para a sua biodisponibilidade, portanto, melhorar sua solubilidade é fundamental. O objetivo deste trabalho foi aumentar a solubilidade do PZQ pela obtenção de grânulos contendo dispersões sólidas deste fármaco pelo processo hot melt em leito fluidizado. Além disto, buscou-se estudar a fluidodinâmica e as variáveis do processo de granulação. Inicialmente, dispersões sólidas foram preparadas por simples fusão em polietilenoglicol (PEG) 4000 e PEG 6000 nas proporções 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 e 1:10 e estas foram caracterizadas por teste de solubilidade, difração de raios-X, espectroscopia em infravermelho e análises térmicas (DSC e TG). Foram obtidas dispersões sólidas com uma solubilidade duas vezes maior do PZQ, uma menor cristalinidade, uma possível interação fármaco-carreador e sem degradação ou alteração nos principais grupos funcionais. Com estes resultados, a dispersão sólida 1:10 PZQ:PEG 6000 foi escolhida para a etapa da granulação. Os granulados foram obtidos utilizando o planejamento fatorial Box Behnken com as seguintes variáveis: % de dispersão sólida, proporção PZQ:PEG das dispersões e carga de lactose spray-dried (SD) (g). A caracterização dos grânulos foi realizada pelos testes: granulometria, densidade aparente, densidade compactada, fator de Hausner, índice de Carr, ângulo de repouso e doseamento do fármaco, sendo todas estas propriedades avaliadas pela técnica de superfície de resposta (ANOVA). A análise estatística demonstrou que as características dos granulados são, na maioria dos casos, dependentes da % de dispersão sólida e da proporção de PZQ:PEG, sendo satisfatórios e toleráveis os resultados do fluxo dos granulados. Os três melhores granulados foram escolhidos para as análises de microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia em infravermelho, difração de raios-X, análise térmica e perfil de dissolução. Estas análises mostraram que nos grânulos houve diminuição da cristalinidade, possíveis interações entre PZQ, PEG e lactose, além do grande aumento no perfil de dissolução. Com estes resultados, confirmam-se as vantagens da granulação por hot melt em leito fluidizado e a importância do estudo de suas variáveis. / In Brazil, schistossomiasis is mainly attributed to the species Schistosoma mansoni, which causes granulomas and fibrosis, portal hypertension and hepatosplenomegaly. Praziquantel (PZQ) is the first choice in the treatment; however, it has low water solubility, thus requiring high doses for a proper therapeutical result. The PZQ dissolution rate is the limiting factor for its bioavailability; therefore, it is fundamental to improve of this drug solubility. The objective of this work was to increase the PZQ solubility with the production of granules containing its solid dispersions, prepared by hot melt process in fluidized bed. Moreover, the fluid dynamic and several variables of the process were studied. First, solid dispersions were prepared by mixing with melted polyethylene glycol (PEG) 4000 and PEG 6000 at the ratios of 2:1; 1:1; 1:2; 1:5 and 1:10. These were characterized by solubility test, x-ray powder diffraction, fourier transform infrared spectroscopy and thermal analyses (DSC and TG). Solid dispersions were obtained with PZQ solubility two times higher than the pure drug, lower crystallinity and without degradation or alteration in the main functional groups. With these results, the solid dispersion 1:10 PZQ:PEG 6000 was chosen for the studies of granulation. The granulates were obtained using the Box Behnken factorial design with the following independent variables: % of solid dispersion, ratio PZQ:PEG in the dispersions and amount of spray-dried lactose (g). The granules characterization was made by the tests of granulometry, bulk density, tapped density, Hausner ratio, Carr index, angle of repose and PZQ assay. In addition, all these properties were evaluated by response surface technique (ANOVA). The statistical analysis, in most cases, showed that the granules characteristics depend significantly on the % of solid dispersion and on the ratio PZQ:PEG. The results on the granules flow properties are satisfactory and acceptable for tableting. The three granulates with best properties were submitted to scanning electron microscopy, fourier transform infrared spectroscopy, x-ray powder diffraction, thermal analysis and dissolution test. These analyses showed that there were, in the granules, decrease of crystallinity, possible interaction among PZQ, PEG and lactose, and also, greater increase in the dissolution test. The advantages of fluid bed hot melt granulation and the importance of studying the process variables are confirmed by the results in this work.

Yes / Several contributions in answering granulation challenges including the use of computer simulation and well thought out experimental analyses are being researched. Using a twin screw granulator (TSG) by design of experiments (DoE), comparisons on 1) equipment similarities i.e., continuous and 2) shear forces, are made to previous literature on continuous equipment and a Cyclomix. This study proposes that equipment specific DoE, better explains the contribution of parameters than investigating an identified parameter from the experimental findings from a specific equipment. Granule strength and structure are presented together with the contribution of process parameters, speed, temperature, and binder content. Seeded structures are present in all but the Extrudomix. Longer residence times within the Cyclomix facilitates seeded structures. Granule crushing strengths are higher in TSG than all other continuous equipment. Optimum condition for the formation of stronger granules with least variation is around 65.4 °C. / The authors would like to acknowledge the support from the CCIP grant (Collaboration, Capacity and IP Development) fund from the University of Bradford for ordering cunsumables and equipment.

S’intéressant aux interactions entre la formulation, le procédé et le produit, ce travail original axé sur la fonctionnalisation ignifuge de textiles utilisés dans les transports et le bâtiment porte sur le développement de poudres non feu. La ligne conductrice de cette étude étant de comprendre comment les propriétés ignifuges du textile technique peuvent être influencées par les choix de formulation ou de procédé de mélange. L'identification des besoins, c.-à-d. la réalisation d’un produit fini ignifuge, la conception de mélanges de granulométrie définie qui s’écoulent facilement et qui possèdent une sensibilité à l’inflammation faible, a permis de proposer et d’examiner diverses formulations. En matière de méthodologie ce projet combine l’approche sécurité à l’ingénierie produit. La sélection finale des mélanges sera fonction des résultats de cette analyse technique globale. Le travail expérimental a permis de sélectionner le polymère et l’agent ignifuge à la concentration de 40 % pour l’obtention en mélangeur interne de particules bifonctionnelles répondant aux spécifications fixées. Contrairement aux mélanges à retournement ou haute vitesse, les grains préparés par granulation Hot-Melt ont des liaisons mécaniques renforcées. Ce résultat semble s’expliquer par la bonne affinité, le bon rapport en termes de taille de particules entre les composants et une morphologie favorable à la formation de ce type de structures. Ce mode de fabrication a également permis de lever les deux principaux verrous à savoir préparer une poudre bifonctionnelle à haute teneur en agent ignifuge et réaliser un mélange qui ne se démélange pendant l’étape d’imprégnation du procédé DPreg / This original work deals with the functionalization of textile fire retardant used in transport and the building focused on the development of fire retardant powders while studying the interactions of three criteria: the formulation, process and product. The main line of this study is the understanding and quantification of the flame retardant properties of the textile, which can be influenced by the choice of formulation or mixing process. The identification of needs, i.e. the realization of a finished fire retardant, the design of defined particle size mixtures, which flow easily and possess low sensitivity to inflammation, allowed to propose and consider various formulations. This project methodology is a good example of the combination between two approaches: the product engineering and a safety approach. The final selection of mixtures will be based on the results of a comprehensive technical analysis. The experimental work allows us to select the polymer and the flame retardant at a concentration of 40% in order to obtain in an internal mixer of bifunctional particles meet the specifications set out in this study. Unlike conventional mixtures by inversion or high speed, the grains prepared by Hot-Melt granulation have enhanced mechanical linkages. This result seems to be due to the good affinity and good particle size ratio between the components and a good morphology to the formation of such structures. This manufacturing method also overcomes two obstacles; the preparation of a bifunctional powder with high content of flame retardant and the realization of a mixture which does not demix under the action of the electric field of the DPreg impregnation process