Thesis (M.A.). / Written for the Dept. of Philosophy. Title from title page of PDF (viewed 2008/07/28). Includes bibliographical references.

A tese aborda diferentes dimensões da relação entre centros e periferias na produção, circulação e legitimação do conhecimento, a partir de um estudo de caso que se debruça sobre a área da genética humana e médica no Brasil. Busca-se discutir as razões, estratégias, contingências e constrições das colaborações internacionais realizadas pelas(os) pesquisadoras(es) brasileiras(os) em um contexto disciplinar percebido como estruturalmente desigual. Trata-se de explorar as potencialidades do estudo de caso para a identificação em termos mais específicos de fatores e processos que têm sido descritos de modo generalizante nos discursos contemporâneos sobre a internacionalização da ciência e a transformação dos modos de produção de conhecimento científico. Para tanto, foi feito um trabalho de campo que compreendeu a seleção de uma amostra de pesquisadoras(es) da genética humana e médica no Brasil, que levou à identificação dos programas de pós-graduação de excelência na área, localizados em quatro universidades públicas: Universidade de São Paulo campus Ribeirão Preto; Universidade Estadual de Campinas; Universidade Federal do Pará; e Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Essa seleção baseou-se na Avaliação Trienal da Capes 2010-2012 (que eram os dados mais recentes disponíveis quando do desenho da pesquisa). Foram então realizadas 46 entrevistas semiestruturadas com pesquisadoras(es) pertencentes às instituições em que esses Programas estão sediados, a grande maioria delas realizada in loco, para cuja análise foi utilizado o programa Atlas Ti. A exploração desse material, devidamente localizado no contexto histórico do desenvolvimento da área no país, permitiu analisar as representações das(os) pesquisadoras(es) em termos de estratégias negociadas e renegociadas no cotidiano das colaborações nacionais e internacionais e a constituição das agendas de pesquisa, simultaneamente em consonância e em tensão com os padrões e parâmetros do que se convencionou chamar de ciência internacional. Os dados balizam a discussão sobre as possibilidades de reconhecimento da pesquisa em genética humana e médica realizada por brasileiras(os), que explora as tensões entre o local e o internacional, considerando os aspectos que marcam as formas contemporâneas de competição no interior de atividade científica em um campo disciplinar específico. A análise revela a pluralidade das relações entre centros e periferias, em dinâmicas sociais que transformam e recriam desigualdades nacionais, regionais e globais no campo contemporâneo da produção de conhecimento em genética humana e médica. / This doctoral dissertation deals with different dimensions of the relation between centres and peripheries in the production, circulation and legitimation of knowledge, departing from a case study looking at human and medical Genetics in Brazil. Its aims are to discuss the reasons, strategies, contingencies and constrictions of international collaborations taken through by Brazilian researchers in a disciplinary context perceived as structurally unequal. Thus it is about exploring the potentialities of this case study to identify under more specific terms the factors and processes that have been hitherto described in a generalizing manner throughout contemporary discourses on internationalization of science and the transformation of the modes of production of scientific knowledge. To achieve this, a fieldwork has been taken through, comprehending the selection of a sample of researchers in the field of human and medical Genetics in Brazil, therefore leading to the identification of graduate programmes of excellence, located in four public research universities: Universidade de São Paulo campus Ribeirão Preto; Universidade Estadual de Campinas; Universidade Federal do Pará, and Universidade Federal do Rio Grande do Sul. This selection based itself upon the 2010- 2012 Triennial Evaluation Process of Capes (which were the most recent data available at the moment when the research happened to be designed). After this first preparatory step, 46 semi-structured interviews were held with researchers belonging to the institutions hosting these programmes, the most part of them in loco, after which the software Atlas Ti was used to analyse them. Exploring this material, duly situated in the historical context of the areas development in Brazil, allowed to analyse the representations of these researchers in terms of the strategies employed to negotiate and renegotiate in everyday national as well as international collaborations, alongside the constitution of research agendas, all of them simultaneously in consonance and tension regarding patterns and parameters of what has been agreed upon to receive the name of international science. This data appears as a yardstick to evaluate the discussion concerning the possibilities of recognizing research in human and medical Genetics performed by Brazilian researchers, examining tensions between the local and the international, taking into consideration the aspects that characterize contemporary forms of competition among scientific activity in a specific disciplinary field. The investigation and concurrent analysis reveal the plurality of relations between centres and peripheries, paying special attention to social dynamics that produce and recreate national, regional and global inequalities in the contemporary field of knowledge production in human and medical genetics.

A tese aborda diferentes dimensões da relação entre centros e periferias na produção, circulação e legitimação do conhecimento, a partir de um estudo de caso que se debruça sobre a área da genética humana e médica no Brasil. Busca-se discutir as razões, estratégias, contingências e constrições das colaborações internacionais realizadas pelas(os) pesquisadoras(es) brasileiras(os) em um contexto disciplinar percebido como estruturalmente desigual. Trata-se de explorar as potencialidades do estudo de caso para a identificação em termos mais específicos de fatores e processos que têm sido descritos de modo generalizante nos discursos contemporâneos sobre a internacionalização da ciência e a transformação dos modos de produção de conhecimento científico. Para tanto, foi feito um trabalho de campo que compreendeu a seleção de uma amostra de pesquisadoras(es) da genética humana e médica no Brasil, que levou à identificação dos programas de pós-graduação de excelência na área, localizados em quatro universidades públicas: Universidade de São Paulo campus Ribeirão Preto; Universidade Estadual de Campinas; Universidade Federal do Pará; e Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Essa seleção baseou-se na Avaliação Trienal da Capes 2010-2012 (que eram os dados mais recentes disponíveis quando do desenho da pesquisa). Foram então realizadas 46 entrevistas semiestruturadas com pesquisadoras(es) pertencentes às instituições em que esses Programas estão sediados, a grande maioria delas realizada in loco, para cuja análise foi utilizado o programa Atlas Ti. A exploração desse material, devidamente localizado no contexto histórico do desenvolvimento da área no país, permitiu analisar as representações das(os) pesquisadoras(es) em termos de estratégias negociadas e renegociadas no cotidiano das colaborações nacionais e internacionais e a constituição das agendas de pesquisa, simultaneamente em consonância e em tensão com os padrões e parâmetros do que se convencionou chamar de ciência internacional. Os dados balizam a discussão sobre as possibilidades de reconhecimento da pesquisa em genética humana e médica realizada por brasileiras(os), que explora as tensões entre o local e o internacional, considerando os aspectos que marcam as formas contemporâneas de competição no interior de atividade científica em um campo disciplinar específico. A análise revela a pluralidade das relações entre centros e periferias, em dinâmicas sociais que transformam e recriam desigualdades nacionais, regionais e globais no campo contemporâneo da produção de conhecimento em genética humana e médica. / This doctoral dissertation deals with different dimensions of the relation between centres and peripheries in the production, circulation and legitimation of knowledge, departing from a case study looking at human and medical Genetics in Brazil. Its aims are to discuss the reasons, strategies, contingencies and constrictions of international collaborations taken through by Brazilian researchers in a disciplinary context perceived as structurally unequal. Thus it is about exploring the potentialities of this case study to identify under more specific terms the factors and processes that have been hitherto described in a generalizing manner throughout contemporary discourses on internationalization of science and the transformation of the modes of production of scientific knowledge. To achieve this, a fieldwork has been taken through, comprehending the selection of a sample of researchers in the field of human and medical Genetics in Brazil, therefore leading to the identification of graduate programmes of excellence, located in four public research universities: Universidade de São Paulo campus Ribeirão Preto; Universidade Estadual de Campinas; Universidade Federal do Pará, and Universidade Federal do Rio Grande do Sul. This selection based itself upon the 2010- 2012 Triennial Evaluation Process of Capes (which were the most recent data available at the moment when the research happened to be designed). After this first preparatory step, 46 semi-structured interviews were held with researchers belonging to the institutions hosting these programmes, the most part of them in loco, after which the software Atlas Ti was used to analyse them. Exploring this material, duly situated in the historical context of the areas development in Brazil, allowed to analyse the representations of these researchers in terms of the strategies employed to negotiate and renegotiate in everyday national as well as international collaborations, alongside the constitution of research agendas, all of them simultaneously in consonance and tension regarding patterns and parameters of what has been agreed upon to receive the name of international science. This data appears as a yardstick to evaluate the discussion concerning the possibilities of recognizing research in human and medical Genetics performed by Brazilian researchers, examining tensions between the local and the international, taking into consideration the aspects that characterize contemporary forms of competition among scientific activity in a specific disciplinary field. The investigation and concurrent analysis reveal the plurality of relations between centres and peripheries, paying special attention to social dynamics that produce and recreate national, regional and global inequalities in the contemporary field of knowledge production in human and medical genetics.

Genome-wide association studies have greatly improved our understanding of the contribution of common variants to the genetic architecture of complex traits. However, two major limitations have been highlighted. First, common variant associations typically do not identify the causal variant and/or the gene that it is exerting its effect on to influence a trait. Second, common variant associations usually consist of variants with small effects. As a consequence, it is more challenging to harness their translational impact. Association studies of rare variants and complex traits may be able to help address these limitations. Empirical population genetic data shows that deleterious variants are rare. More specifically, there is a very strong depletion of common protein truncating variants (PTVs, commonly referred to as loss-of-function variants) in the genome, a group of variants that have been shown to have large effect on gene function, are enriched for severe disease-causing mutations, but in other instances may actually be protective against disease. This thesis is divided into three parts dedicated to the study of protein truncating variants, their medical relevance, and their functional consequences. First, I present statistical, bioinformatic, and computational methods developed for the study of protein truncating variants and their association to complex traits, and their functional consequences. Second, I present application of the methods to a number of case-control and quantitative trait studies discovering new variants and genes associated to breast and ovarian cancer, type 1 diabetes, lipids, and metabolic traits measured with NMR spectroscopy. Third, I present work on improving annotation of protein truncating variants by studying their functional consequences. Taken together, these results highlight the utility of interrogating protein truncating variants in medical and functional genomic studies.