Zugl.: Berlin, Freie Univ., Diss., 2006

Das Nebenschilddrüsenkarzinom ist eine sehr seltene Erkrankung mit einem hohen krankheitsspezifischen Überleben. Die vorliegende Studie ist mit 83 Patienten die bisher größte multizentrische Studie zu dieser seltenen Tumorerkrankung in Deutschland. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung finden sich bislang keine prospektiven Studien zum Nebenschilddrüsenkarzinom, sodass sich die bisherigen Handlungs- und Therapieempfehlungen auf retrospektive Studien, Reviews sowie auf Erfahrungen aus Einzelfallberichten beziehen. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation von diagnostischen Mitteln, Krankheitsverlauf und prognostischen Faktoren sowie die Gegenüberstellung der Erfolgsaussichten verschiedener Therapieverfahren des Nebenschilddrüsenkarzinoms. / PC is an orphan malignancy for which diagnostic workup and treatment is not established. In this retrospective cohort study, we describe the clinical presentation and workup of parathyroid carcinoma (PC) and determine its clinical prognostic parameters. Primary outcome was recurrence free survival.

Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2009

Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2009

Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2005.

Die Exstirpation erkrankter Nebenschilddrüsen (NSD) ist die einzige kurative Therapie des primären Hyperparathyreoidismus (pHPT). Die präoperative Detektion der dem pHPT zugrunde liegenden NSD-Adenome durch eine adäquate Lokalisationsdiagnostik stellt eine wichtige Säule bei der Operationsplanung dar. Angesichts der umfangreichen diagnostischen Möglichkeiten ist noch nicht abschließend beantwortet, wie viel und welche Diagnostik mit hoher Wahrscheinlichkeit zur erfolgreichen Lokalisation von NSD-Adenomen führt und ob/wie diese den perioperativen Verlauf beeinflusst. Die Beantwortung dieser Fragen war das Hauptziel der vorliegenden Arbeit. Es handelt sich um eine monozentrische, retrospektive Datenanalyse anhand des Kollektivs des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) der Jahre 2005 bis 2017. Nach Datenextraktion aller Patienten/Patientinnen mit Hyperparathyreoidismus aus dem Dokumentationssystem des UKW erfolgten die deskriptiven und statistischen Auswertungen mittels Excel und SPSS. Insgesamt wurden im untersuchten Zeitraum 467 Patienten/Patientinnen aufgrund eines pHPT operiert. NSD-Sono und NSD-Szinti waren die am häufigsten durchgeführten Lokalisationsdiagnostika mit Sensitivitäten von 61,5 % bzw. 66,3 % für die Seite. Bei der Etagen-Blutentnahme lag die Sensitivität bei 100 %; bei der MRT bei 47,4 % und bei der 11Kohlenstoff-Methionin-Positronenemissionstomographie/Computertomographie (11C-Methionin-PET/CT) bei 58,8 %. Durch zusätzliche Diagnostik konnte nicht grundsätzlich eine Erhöhung der Treffsicherheit erreicht werden. Die Analyse der perioperativen Parameter zeigte, dass das Alter der Operierten positiv mit der Operationsdauer, der Krankenhausaufenthaltsdauer und dem Auftreten postoperativer Hypocalcämien korrelierte. Die Einnahme eines Thrombozytenaggregationshemmers führte zu einer verlängerten Krankenhausaufenthaltsdauer. Die therapeutische Antikoagulation war ein Risikofaktor in Bezug auf längere OP-Dauern und das Auftreten von Nachblutungen. Eine zusätzlich zur Parathyreoidektomie durchgeführte Sanierung der Schilddrüse war mit einer erhöhten Rate an postoperativen Hypocalcämien vergesellschaftet. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass nach initial vermeintlich erfolgreicher Detektion eines NSD-Adenoms mit NSD-Sono oder NSD-Szinti eine weiterführende Lokalisationsdiagnostik nicht sinnvoll ist. Nach initial erfolgloser NSD-Sono oder NSD-Szinti dagegen ist die Durchführung einer 11C-Methionin-PET/CT zu erwägen. / Extirpation of diseased parathyroid glands is the only curative therapy for primary hyperparathyroidism (pHPT). Preoperative localization of parathyroid adenomas underlying pHPT by appropriate localization diagnostics is important for planning surgery. Considering extensive diagnostic possibilities, it is not completely clear yet how much and which diagnostics with high probability will detect parathyroid adenomas correctly and if/how it influences perioperative course. Answering these questions was main aim of the present work. It is a monocentric, retrospective data analysis of the collective of Universitätsklinikum Würzburg (UKW) from 2005 - 2017. After data extraction of all patients with hyperparathyroidism out of documentation system of UKW, descriptive and statistic evaluations were made by Excel and SPSS. All in all, 467 patients underwent surgery for pHPT during the investigated timespace. Parathyroid-ultrasound and parathyroid-scintigraphy were the localization techniques used most frequently with sensitivities of 61,5 % and 66,3 % respectively for correct localization of the side. Sensitivity of selective venous sampling was 100 %, of MRI was 47,4 % and of 11carbon methionine positron emission tomography/computed tomography (11C methionine PET/CT) was 58,8 %. Using additional diagnostics, the detection rate could not necessarily be increased. Analysis of perioperative parameters showed that age was positively correlated with duration of surgery, length of stay at the hospital and postoperative hypocalcaemias. Inhibitors of platelet aggregation led to longer duration of hospitalisation stay. Therapeutic anticoagulation was risk factor for longer duration of surgery and appearance of postoperative bleedings. Additional to parathyroid gland performed thyroid surgery was associated with postoperative hypocalcaemias. In summary the present data show that after supposedly successful parathyroid ultrasound or parathyroid scintigraphy, no further localization diagnostics is indicated. After initially unsuccessful parathyroid ultrasound or parathyroid scintigraphy however, 11C methionine PET/CT should be considered.

Anfang 2020 prägte uns alle in Deutschland durch den Beginn der COVID-19-Pandemie. Die damals noch relativ neue Therapie von Cinacalcet als Kalzimimetikum bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus gewann dadurch noch mehr Aufmerksamkeit und es kam die Frage auf, welchen Einfluss dies auf die intraoperative Parathormon-Überwachung hat. Hyperparathyreoidismus beschreibt die Überfunktion der Nebenschilddrüsen bzw. die der Epithelkörperchen, das heißt einen Parathormonexzess durch vermehrt aktive Neben- schilddrüsen. Grundsätzlich differenziert man beim Hyperparathyreoidismus allgemein den primären, sekundären (renalen) und den tertiären Typ. Der primäre Hyperparathyreo- idismus ist eine Regulationsstörung der Nebenschilddrüsenzellen mit vermehrter Para- thormonsekretion ohne einen erkennbaren physiologischen Stimulus. Zu 90% liegt ein solitäres Adenom, zu ca. 10% Mehrdrüsenerkrankungen und zu 1% ein NSD-Karzinom vor. Prinzipiell werden beim primären Hyperparathyreoidismus der symptomatische und asym- ptomatische Typ unterschieden. Insbesondere früher, als die mittlerweile standardmäßigen Screenings zur exakten Kalzium und Parathormon- Bestimmung noch nicht möglich waren, wurde die Erkrankung anhand von Organmanifestationen diagnostiziert. So galt damals als klassische Symptomtrias: „Stein-, Bein- und Magenpein“ in den Kliniken. Heutzutage kann durch biochemisches Labor (erhöhtes PTH und Kalzium) bedeutend frühzeitiger die richtige Diagnose gestellt werden, man spricht von sicherer Diagnosestellung ganze zehn Jahren vor klinischer Symptomatik des Patienten. Im Oberlausitz-Kliniken gGmbH - Krankenhaus Bautzen werden zunehmend Patienten mit pHPT präoperativ mit Kalzimimetika, mit dem Wirkstoff Cinacalcet, Handelsnahme Mimpara®, bei Hyperkalzämie therapiert. Der sonst enorme Abfall des Parathormons postoperativ erscheint in den meisten Fällen dadurch deutlich geringer. Bisher galt, dass nach erfolgreicher Entnahme des Nebenschilddrüsenadenoms ein Parathormonabfall auf etwa 50% des ursprünglichen gemessenen Ausgangswertes zu erwarten war. Doch durch die Gabe von Cinacalcet erhält man präoperativ einen geringeren pathologischen PTH- Wert, dementsprechend keinen so großen Abfall nach der OP. Dieser Qualitätsindikator für die vollständige Entfernung des pathologisch veränderten Gewebes erscheint damit nicht mehr so hoch und eindeutig wie ohne präoperative Mimpara® - Therapie. Hintergrund des neuartigen Kalzimimetikums ist es, das Risiko einer hyperkalzämischen Krise deutlich zu minimieren bzw. solch einen akuten Notfallzustand zu verhindern. Dabei stellte sich die Frage, ob das IOPTH Monitoring weiterhin einen zentralen Stellenwert als operativer Qualitätsindikator hat. Für die Studie wurde eine Kohorte von 72 Patienten ausschließlich aus dem Oberlausitz -Kliniken gGmbH-Krankenhaus Bautzen zwischen 2018 und 2021 mit diagnostiziertem pri- märem Hyperparathyreoidismus, davon 22 mit präoperativer Cinacalcet Medikation und 50 Patienten als Nicht-Cinacalcet-Gruppe, analysiert. Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit des Parathormons von nur zwei bis vier Minuten gehört die intraoperative Parathormonbe- stimmung (IOPTH), zu einer der wichtigsten Indikatoren für die erfolgreiche Entfernung der Nebenschilddrüsen, bzw. NSD-Adenomen. In acht bis zwanzig Minuten können an- fangs durch immunoradiologische Assays, später durch Chemilumineszens-Assays die Laborergebnisse erfasst und somit intraoperative resektionsstrategische Entscheidungen getroffen werden. Die Ergebnisse der PTH-Dynamik zeigten eine Wertabnahme im Laufe der Zeit ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Studienkollektiven. Die Kalziumspiegel waren nach der Cinacalcet-Therapie deutlich niedriger bis normwertig, fielen jedoch postoperativ weiter ab. Zusammenfassend kommt man zu dem Ergebnis, dass die Alternativ- oder Überbrückungs- therapie mit Kalzimimetika keinen Einfluss auf die IOPTH-Überwachung und die Höhe des intraoperativen PTH-Abfalls hat. Die Kalziumspiegel haben keinen Einfluss auf Morbidität und Krankenhausaufenthalt. Geschlecht und Alter zeigten ebenfalls keinen Einfluss auf die Behandlungswirksamkeit. Kalzimimetika, wie Cinacalcet, können in Fällen von verschobe- nen Operationen wie zur Zeit der COVID-19-Pandemie eingesetzt werden,ohne den peri- und postoperativen Verlauf der Parathyreoidektomie zu beeinflussen. Weitere Studien mit größeren Patientenkohorten sollten durchgeführt werden, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen oder zu widerlegen. Eine Parathyreoidektomie führt bei fast allen Patienten mit pHPT zur Heilung und sollte immer als Primärtherapie in Betracht gezogen werden. Chirurgen sollten die biochemischen Veränderungen berücksichtigen, die in solchen Fällen auftreten und die IOPTH-Überwachung beeinflussen können.:1 Einleitung 1.1 Anatomie der Nebenschilddrüse 1.2 Physiologie und Pathophysiologie der Nebenschilddrüse 1.3 Studie und Forschungsziel 2 Hintergrund 2.1 Definition 2.1.1 Primärer Hyperparathyreoidismus 2.1.2 Sekundärer Hyperparathyreoidismus 2.1.3 Tertiärer Hyperparathyreoidismus 2.2 Diagnostik 2.2.1 Bildgebende Diagnostik 2.2.2 Interpretationder Laborparameter 2.3 Klinische Symptomatik 2.3.1 Symptomatischer pHPT und Differentialdiagnosen 2.3.2 Asymptomatischer pHPT 2.3.3 Hyperkalzämie 2.4 Therapie des pHPT 2.4.1 Konservative Therapie. 2.4.2 Operative Therapie 2.5 Chirurgie 2.5.1 Chirurgie der Nebenschilddrüse 2.5.2 Minimal-invasives OP-Verfahren 2.5.3 Komplikationen der operativen Therapie 2.5.4 Chirurgie der Schilddrüse 3 Fragestellung/Hypothese 4 Material und Methode 4.1 Patientenselektion und Datenerhebung 4.2 Deskriptive Statistik 4.2.1 Patientenbasisdaten 4.2.2 Diagnostik 4.2.3 Operation 4.2.4 Postoperative Medikation 4.2.5 Histologie. 4.2.6 Postoperativer klinischer Verlauf 4.3 Statistische Analyse 4.4 Methodenbeschreibung PTH-Test 5 Ergebnisse 5.1 Diagnose und Lokalisierung NSD-Adenom 5.2 Diagnose Schilddrüse 5.3 Geschlechterverteilung und Patientenalter 5.4 Begleiterkrankungen 5.4.1 Symptomatischer und asymptomatischer pHPT 5.5 ASA-Klassifikation 5.6 Zielführende Umfelddiagnostik 5.7 Bildgebende Diagnostik 5.8 Anwendung und Dosierung von Mimpara® 5.9 Interpretation Laborwerte 5.9.1 Kalzium 5.9.2 IOPTH 5.9.3 Kreatinin 5.9.4 GFR 5.9.5 Harnstoff 5.10OP-BefundundHistologie 5.10.1 Histologische Schnellschnittdiagnose 5.10.2 Operatives Verfahren 5.11 Postoperative Medikation 5.12 Postoperativer Verlauf 5.12.1 Verweildauer Krankenhaus 5.12.2 Postoperative Verlaufskontrolle 6. Diskussion 7.Schlussfolgerung 8.Danksagung

Background: Current screening recommendations for early detection of lithium-associated hyperparathyroidism propose an exclusive measurement of serum albumin-adjusted calcium (Aac) concentration as a single first step. However, longitudinal data in patients with recurrent affective disorders suggest that increases in serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels in lithium-treated patients may not necessarily be accompanied by a parallel increase in the concentration of Aac. If true, patients with an isolated increase in iPTH concentration above the reference range might be missed following current screening recommendations. Therefore, this study set out to examine key parameters of calcium metabolism, including iPTH and 25-hydroxycholecalciferol concentrations in patients with bipolar disorder that was or was not managed with lithium. Methods: Sixty patients with bipolar disorder according to DSM-IV were enrolled, 30 of whom had received long-term lithium treatment (lithium group), whereas the other 30 patients were on psychopharmacological treatment not including lithium (non-lithium group) at the time of the study. Owing to exclusion criteria (e.g., lithium < 6 months, laboratory results indicative of secondary hyperparathyroidism), 23 bipolar patients composed the final lithium group, whereas 28 patients remained in the non-lithium group for statistical analyses. Results: Patients in the lithium group showed a significantly higher concentration of iPTH compared to the non-lithium group (p < 0.05). Similarly, Aac concentrations were significantly increased in the lithium group compared to the non-lithium group (p < 0.05). However, in a multivariate linear regression model, group affiliation only predicted iPTH concentration (p < 0.05). In line with this, none of the four patients in the lithium group with an iPTH concentration above the reference range had an Aac concentration above the reference range. Discussion: This study suggests that the biochemical characteristics between primary hyperparathyroidism and lithium-induced hyperparathyroidism differ substantially with regard to regulation of calcium homeostasis. As such, current screening practice does not reliably detect iPTH concentrations above the reference range. Therefore, further research is needed to elucidate the consequences of an isolated iPTH concentration above the reference range in order to develop the most appropriate screening tools for hyperparathyroidism in lithium-treated patients with bipolar disorder.

Background: Current screening recommendations for early detection of lithium-associated hyperparathyroidism propose an exclusive measurement of serum albumin-adjusted calcium (Aac) concentration as a single first step. However, longitudinal data in patients with recurrent affective disorders suggest that increases in serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels in lithium-treated patients may not necessarily be accompanied by a parallel increase in the concentration of Aac. If true, patients with an isolated increase in iPTH concentration above the reference range might be missed following current screening recommendations. Therefore, this study set out to examine key parameters of calcium metabolism, including iPTH and 25-hydroxycholecalciferol concentrations in patients with bipolar disorder that was or was not managed with lithium. Methods: Sixty patients with bipolar disorder according to DSM-IV were enrolled, 30 of whom had received long-term lithium treatment (lithium group), whereas the other 30 patients were on psychopharmacological treatment not including lithium (non-lithium group) at the time of the study. Owing to exclusion criteria (e.g., lithium < 6 months, laboratory results indicative of secondary hyperparathyroidism), 23 bipolar patients composed the final lithium group, whereas 28 patients remained in the non-lithium group for statistical analyses. Results: Patients in the lithium group showed a significantly higher concentration of iPTH compared to the non-lithium group (p < 0.05). Similarly, Aac concentrations were significantly increased in the lithium group compared to the non-lithium group (p < 0.05). However, in a multivariate linear regression model, group affiliation only predicted iPTH concentration (p < 0.05). In line with this, none of the four patients in the lithium group with an iPTH concentration above the reference range had an Aac concentration above the reference range. Discussion: This study suggests that the biochemical characteristics between primary hyperparathyroidism and lithium-induced hyperparathyroidism differ substantially with regard to regulation of calcium homeostasis. As such, current screening practice does not reliably detect iPTH concentrations above the reference range. Therefore, further research is needed to elucidate the consequences of an isolated iPTH concentration above the reference range in order to develop the most appropriate screening tools for hyperparathyroidism in lithium-treated patients with bipolar disorder.