L’hypertension pulmonaire post-embolique (HP-PE) est une maladie rare liée à la persistance etl’organisation fibreuse de caillots au sein des artères pulmonaires. Son évolution spontanée se fait versle décès du patient par insuffisance cardiaque droite. La thrombo-endartériectomie pulmonaire est leseul traitement curatif de cette maladie avec une mortalité post-opératoire immédiate de l’ordre de 3 à5%. Les principaux facteurs de risque de mortalité post-opératoire sont la valeur élevée des résistancespulmonaires totales (RPT) préopératoires et surtout l’inadéquation entre l’obstruction vasculaireproximale et la valeur des RPT. Des RPT anormalement élevées par rapport à l’obstruction du litartériel pulmonaire augmentent les risques opératoires. Cette inadéquation témoigne de l’existenced’une vasculopathie dans les territoires non obstrués similaire à celle retrouvée dans les HPidiopathiques. L’élévation des RPT dans l’HP-PE serait donc secondaire à une obstruction vasculairepulmonaire proximale par du thrombus organisé et à un remodelage vasculaire pulmonaire distal dansles zones non obstruées. Cette hypothèse du « double compartiment vasculaire pulmonaire » (territoireobstrué / territoire non obstrué) pourrait être la clé de la compréhension de la maladie.Nous avons développé un modèle d’hyperdébit pulmonaire chez le cochon afin de modéliser lecompartiment vasculaire pulmonaire non obstrué soumis à une redistribution du débit cardiaque. Nousavons démontré que l’hyperdébit pulmonaire provoquait des lésions microvasculaires pulmonaires àtype d’épaississement de la média tel qu’on peut voir dans l’Hypertension artérielle pulmonaire. Nousavons montré le rôle clef de l’Endothéline-1(ET-1) et de l’Angiopoiétine-1 dans la formation de ceslésions. Ces mêmes lésions microvasculaires régressaient progressivement après l’arrêt de l’hyperdébitpulmonaire pouvant expliquer la poursuite de l’amélioration des données hémodynamique des patientsopérés à distance de l’intervention. L’inhibition de ET-1 a permis d’accélérer la régression de lavasculopathie par hyperdébit soulignant l’intérêt de ET-1 comme cible thérapeutique chez les patientsayant une vasculopathie pulmonaire distale prédominante.La pathologie microvasculaire de l’HP-PE ne se résume pas à la vasculopathie distale des territoires nonobstrués mais englobe aussi la vasculopathie dite post-obstructive en aval de l’obstruction artériellepulmonaire associant un épaississement des artérioles pulmonaires identique à celui provoqué parl’hyperdébit et une hypervascularisation systémique de suppléance. Enfin, nous avons mis au point unmodèle animal d’HP-PE regroupant au sein d’un même poumon les lésions microvasculairespulmonaires post-obstructive et d’hyperdébit. Ce modèle va nous permettre d’étudier le remodelage duventricule droit pour rechercher les mécanismes d’apparition de l’insuffisance cardiaque dans l’HP-PE / Résumé anglais manquant

Résumé français manquant / Résumé anglais manquant

Résumé français manquant

L’Hypertension Pulmonaire Post-Embolique (HPPE) est une maladie rare et grave résultant d'une obstruction mécanique progressive des artères pulmonaires provoquant une augmentation progressive de la PAPm (>25 mmHg). Cette pathologie a un traitement chirurgical, l’endartériectomie pulmonaire. Bien que cette maladie ait un traitement, les mécanismes qui impliquent la formation et la persistance de thrombus conduisant à un remodelage vasculaire fibreux, restent à ce jour inconnus. La pathogénèse de l’HPPE présente de grandes similitudes avec celles de l’HTAPi.Ce travail a pu mettre en évidence le phénotype anomal de la cellule endothéliale provenant de séquestres de patients ayant une HPPE ainsi que les anomalies moléculaires à l’origine de cette dysfonction. Plusieurs anomalies moléculaires sont à l’origine de ces perturbations fonctionnelles dont notamment une production et une libération anormale d’ICAM-1 et de FGF-2. Ce travail montre le rôle clé de la protéine ICAM-1 grâce à une boucle autocrine qui va maintenir cette dysfonction ainsi que l'association du génotype KE à la maladie (polymorphisme SNP Exon 6 E469K). Ce travail montre également le rôle essentiel que joue la protéine FGF-2 et le recrutement de progéniteurs endothéliaux dans la néo-vascularisation observée dans les thrombus de patients souffrant d’HPPE. / Chronic ThromboEmbolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is a rare and serious disease resulting from progressive mechanical obstruction of the pulmonary arteries causing a gradual increase in the mPAP (> 25 mmHg). This pathology has a surgical treatment: Pulmonary Endarterectomy. Mechanisms that involve the formation and persistence of thrombus leading to a fibrous vascular remodeling remain unknown. The pathogenesis of CTEPH is very similar to idiopathic PAH.This work has been able to demonstrate the abnormal phenotype of endothelial cells taken from thrombus of CTEPH and molecular anomalies in the origin of this dysfunction. Several molecular abnormalities are the cause of these functional disturbances including production and abnormal release of ICAM-1 and FGF-2. This work shows the key role of ICAM-1 protein through an autocrine loop maintains this dysfunction and the association of genotype KE disease (SNP Exon 6 E469K).This work also showed the important role of FGF-2 protein and the recruitment of endothelial progenitor cells in neovascularization observed in thrombus of CTEPH patients.