Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’Hypertrophie Ventriculaire Gauche (HVG) est actuellement mise en évidence par échographie. Cet examen fournit des informations anatomo-fonctionnelles mais ne permet pas de déterminer l’étiologie des HVG, ce qui engendre de graves erreurs de diagnostic et de prise en charge thérapeutique. Les HVG sont classiquement séparées en 2 catégories :1. pathologies hypertrophiques induites par la modification structurelle et fonctionnelle des cardiomyocites qui tend à compenser des insuffisances cardiaques liées par exemple à des problèmes d’hypertension artérielle, de rétrécissement aortique ou de CardioMyopathies Hypertrophiques sarcomériques ;2. pathologies infiltratives correspondant au dépôt de protéines dans la matriceextracellulaire principalement dues à différentes formes d’amyloses cardiaquesNotre hypothèse est que les différents mécanismes physiopathologiques (hypertrophique ou infiltratif) pourraient se traduire dans l’image par des propriétés spécifiques du speckle échographique. Nous avons donc développé un travail d’analyse de la texture de ces images afin de discriminer les différentes HVG.Dans cette étude, la base de données de 4795 images est divisée en une base d’apprentissage de 3770 images et une base de test de 1025 images. L’analyse de texture des images est faite par les ondelettes de Gabor avec 8 orientations, 7 tailles et 5 niveaux de décomposition. Ensuite, les caractéristiques statistiques de premier et deuxième ordre sont extraites des images. Le nombre des caractéristiques est réduit pour la base d’apprentissage en appliquant l’Analyse en Composantes Principales (ACP) suivie par l’analyse discriminante linéaire (ADL) pour une séparation supervisée des classes. Les caractéristiques extraites pour la base de test sont projetées sur les vecteurs propres sélectionnés au cours de l’apprentissage. L’ADL est appliquée à ce niveau pour la classification des données du test et la qualité de cette classification est évaluée. Les résultats obtenus sont bons (qualité totale de classification de 95,51%) et sont suivis d’une étape de cross-validation afin de vérifier la robustesse de notre méthode. A cette étape, les bases de données de l’apprentissage et du test sont mélangées et 50 combinaisons différentes sont évaluées. La même méthode décrite précédemment est appliquée. La cross-validation montre une variation de la qualité de classification (entre 30% et 99.96%) probablement due à l’hétérogénéité des caractéristiques texturelles pour les patients d’une même classe que l’on peut expliquer par des degrés différents d’avancement dans la pathologie.Ces travaux montrent qu’une analyse de texture des images échocardiographiques peut permettre de déterminer des bio-marqueurs aptes à discriminer différentes cardiopathies qui s’expriment par une HVG. Ce résultat peut avoir des retombées très importantes dans la détection précoce des amyloses cardiaques, maladies engendrant un fort taux de mortalité souvent dû à un retard de diagnostic et prise en charge des patients par un centre expert / Left-Ventricular Hypertrophy (LVH) is currently detected through echocardiography. The latter imaging modality provides anatomical and functional information. However, it does not allow the determination of the HVG etiology. This can, in turn, lead to dangerous errors in the diagnosis and treatment planning of the disease. LVH pathologies are separated into two categories:- Hypertrophic pathology caused by the structural and functional modification of cardiomyocytes that lead to cardiac failure related, for example, to arterial hypertension problems, aortic narrowing or sarcomeric hypertrophic cardiomyopathies.- Infiltrative pathologies corresponding to protein deposits on the extracellular matrix, mainly due to different forms of cardiac amyloidosisOur hypothesis is that different physiopathological mechanisms (hypertrophic or infiltrative) can be translated in the image through properties specific to echographic speckle. We have therefore developed the work of texture analysis of such images in order to discriminate the different types of LVH.In this study, the database of 4795 images is divided into a learning database of 3770 images and another testing database of 1025 images. The textural analysis of these images is done using Gabor wavelets with 8 orientations, 7 sizes and 5 decomposition levels. Next, the statistical characteristics of first and second orders are extracted from the filtered images. The number of characteristics is reduced for the learning database by applying Principal Component Analysis (PCA) followed by Linear Discriminant Analysis (LDA) for a supervised separation of the classes. The extracted characteristics for the test database are projected on the eigenvectors selected in the learning step. LDA is applied at this level for the test data classification, and the quality of this classification is evaluated. The obtained results are good (total classification quality of 95.51%). A step of cross-validation follows in order to verify the robustness of our method. At this stage, the learning and testing databases are mixed, and 50 different combinations are evaluated. The same method described previously is then applied. The cross-validation shows a variation in the classification quality (between 30% and 99.96%) probably due to the heterogeneity of the texture characteristics for the patients of the same class explained by different disease advancement stages.This work shows that the textural analysis of echocardiographic images can permit the determination of bio-markers suitable to discriminate different LVH cardiopathies. Our results can have a very important impact on the early detection of cardiac amyloidosis, a pathology causing a considerable rate of mortality often due to a belated diagnosis and support by the centers of expertise

La croissance musculaire postnatale chez la souris s’effectue principalement par une hypertrophie et un allongement des fibresmusculaires. L’augmentation de l’aire des fibres est contrôlée par plusieurs voies de signalisation telle que la voie Notch, qui est impliquée dans l’activation des cellules satellites (CS) en début de croissance musculaire postnatale chez la souris. La O-fucosylation, médiée par la protéine O-fucosyltransférase 1 (POFUT1), des répétitions EGF-like de la partie extracellulaire des récepteurs NOTCH joue un rôle déterminant dans la modulation des interactions récepteur-ligand (R-L), nécessaires à l’activation de la voie Notch.Les souris Pofut1cax/cax sont hypomorphes pour le gène Pofut1 et nosrésultats montrent, en plus de malformations squelettiques, unehypertrophie musculaire post-natale, pas d’hyperplasie et une réduction du pool de CS. Pour comprendre l’origine de cette hypertrophie, des cultures primaires de myoblastes dérivés de CS (MDCS) de muscles squelettiques ont été réalisées dans des conditions de prolifération ou de différenciation. Les MDCS Pofut1cax/cax présentent une activité réduite de la signalisation Notch, due à une moins bonne interaction R-L provoquée par une O-fucosylation amoindrie des répétitions EGF-like. Il en résulte une diminution de l’expression de Pax7, marqueur de l’état indifférencié, et une dérégulation de l’expression des facteurs régulateurs de lamyogenèse (Myod, Myf5 et Myogénine). La conséquence ultime est laréduction de la proportion en progéniteurs Pax7+/MyoD- au profit decellules Pax7-/MyoD+ engagées dans la différenciation. Ces observations sont en accord avec la différentiation précoce des MDCS Pofut1cax/cax. Nos résultats indiquent que cette hypertrophie musculaire post-natale chez les souris Pofut1cax/cax est due à une propension plus importante des CS activées à se différencier et à fusionner avec des fibres pré-existantes plutôt que retourner à l’état de quiescence. / Postnatal muscle growth in mice mainly occurs by hypertrophy and by anincrease of myofibres length. This increase in myofibres area is controlled by multiple signaling pathways such as Notch signaling, which is involved in activation of satellite cells (SC) at the beginning of postnatal muscle growth in mice. The O-fucosylation of EGF-like repeats within the extracellular domain of NOTCH receptors, mediated by protein O-fucosyltransferase 1 (POFUT1), plays a key role in the modulation of receptor-ligand interactions (R-L), necessary for activation of Notch signaling. Pofut1cax/cax mice are hypomorphic for the Pofut1 gene. In addition to skeletal defects, our results show postnatal muscular hypertrophy, no hyperplasia and a reduced pool of SC. To understand the origin of this hypertrophy, primary cultures of myoblasts derived from SC (SCDM) from skeletal muscles were studied in proliferating and differentiating conditions. Pofut1cax/cax SCDM showed a reduced Notch signaling due to aless efficient R-L interactions provoked by a low O-fucosylation of EGF-like repeats. This results in decreased expression of Pax7, a marker of undifferentiated state, and a change in the expression of myogenic regulatory factors (Myod, Myf5 and Myogenin). Subsequently, the proportion of Pax7+/MyoD- progenitors decreased while the proportion of Pax7-/MyoD+ cells committed in differentiation increased. These findings corroborate early differentiation of Pofut1cax/cax SCDM.Our results indicate that this postnatal muscle hypertrophy in Pofut1cax/caxmice is due to the fact that activated satellite cells are more prone todifferentiate and fuse with pre-existing myofibres that returning toquiescence.

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L’insuffisance cardiaque (IC) est une cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. Ce syndrome est le résultat de nombreuses maladies cardiaques qui induisent dans un premier temps un remodelage adaptatif du myocarde : l’hypertrophie du ventricule gauche (HVG). Dans le cœur, le calcium libéré à partir du réticulum sarcoplasmique (RS) est à l’origine de la contractilité. Ce mécanisme est contrôlé par un macro-complexe moléculaire, composé du récepteur de la ryanodine (RyR2), et de protéines stabilisatrices associées dont la junctine (JCN), la calséquestrine (CSQ2), et la triadine (Trd). Ces dernières années, des dysfonctionnements de ce complexe, par des relâchements aberrants de Ca2+ du RS (vu comme des fuites de Ca2+ hors du RS) ont été remarqué au cours de l’IC, conduisant à une HVG associée à une dysfonction contractile et à la survenue d’arythmies cardiaques létales. De très nombreuses études se sont intéressées aux protéines principales du RS, telles que RyR2 et CSQ2, mais peu de données sont disponibles sur le rôle de Trd, protéine considérée comme mineure en physiopathologie cardiaque. Afin d’étudier son rôle dans le cœur, notre travail s’est articulé autour de trois modèles de pathologie cardiaque : 1-une surcharge de pression par une sténose de l’aorte transverse (TAC), 2-une diffusion de catécholamines (isoprotérénol, Iso) par mini-pompe osmotique et 3-une IC chronique par un infarctus du myocarde (IM), chez des souris dont le gène de la triadine a été invalidé (KO Trd). En réponse à une TAC ou à l’ISO, les animaux développent une HVG plus importante que les souris WT. Suite à une TAC, cette HVG est supérieure et excentrique et s’accompagne d’une dysfonction cardiaque comparativement aux animaux sauvages. Suite à un IM, les souris KO Trd présentent une mortalité accrue post-chirurgie. L’accroissement de cette mortalité accrue résiderait dans l’augmentation significative d’arythmies ventriculaires sévères (tachycardies ventriculaires, TV) chez ces souris suite à une stimulation catécholaminergique, pouvant être la conséquence d’une augmentation des fuites de Ca2+ hors du RS. Nous avons également observé qu’en réponse à la TAC la réexpression du gène TRDN avec un adénovirus AAV9 dans notre modèle KO Trd permet le maintien de la fonction cardiaque et de prévenir le développement de l’HVG. Au final, ces travaux montrent que l’absence de la triadine accélère la transition vers l’IC en modulant à la fois l’HVG et la dysfonction contractile associée mais également la survenue d’arythmies ventriculaires létales. / Heart failure (HF) is a serious public health issue with a growing prevalence in industrialized countries. This syndrome results from several cardiac diseases which begin with an adaptative myocardial remodeling: left ventricular hypertrophy (LVH). In heart, contractility depends on calcium release from sarcoplasmic reticulum (SR). This release is controlled by a macro-molecular complex, composed by ryanodine receptor (RyR2) and its associated regulatory protein junctin (JCN), calsequestrin (CSQ2) and triadin (Trd). During the past years, alterations of this complex by disturbed calcium release outside SR (as « sparks ») was often observed during the development of HF, being associated with LVH, dysfunction and fatal ventricular arrhythmias. Most studies were focused on RyR2 and CSQ2 function but few data are available regarding the role of Trd, considered until now having minor role in cardiac physiopathology. To elucidate its role, we realized 3 cardiac pathological experimental models on mice with triadin gene invalidation (KO Trd): 1- a pressure overload with transversal aorta constriction (TAC) 2-a chronic infusion of catecholamines (Isoproterenol, Iso) with osmotic minipumps and 3- a chronic HF with myocardial infarction (MI). In response to TAC or Iso, KO mice developed a greater LVH compared to wild-type mice. Also, with TAC, KO mice show an eccentric LVH associated with a severe cardiac dysfunction, as compared to wild-type mice. After MI, we observed a greater mortality post-surgery in KO Trd mice. This prevalence may be due to increasing of severe ventricular arrhythmias (ventricular tachycardia, VT) after catecholaminergic stimulation. This observation could be a consequence of increasing number of « sparks », and thus an increased calcium release during diastole. More interestingly, delivery of TRDN gene using AAV9 in KO mice, prevent adverse remodeling and the associated cardiac dysfunction following 28 days TAC surgery. To conclude, this work shows that the lack of triadin accelerate the transition towards heart failure, acting on LVH , contractile dysfunction, and the occurrence of lethal ventricular arrhythmias.

Introduction : Le diagnostic de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est difficile chez l’athlète. En effet, le remodelage physiologique induit par l’entraînement physique intense entraîne des modifications électriques et morphologiques qui peuvent mimer une cardiomyopathie. Or il est indispensable de poser le diagnostic de cardiomyopathie avec certitude chez un athlète. Ne pas contre-indiquer un athlète avec une cardiomyopathie l’expose à un risque de mort subite, mais poser un diagnostic par excès l’expose à de lourdes répercussions tant professionnelles que sociales. Méthodes : (1) Nous avons cherché à améliorer les critères ECG actuels de détection de cardiomyopathie chez l’athlète à partir d’une cohorte multicentrique d’athlètes et de CMH. (2) Nous avons cherché à déterminer quel bilan complémentaire réaliser en cas d’anomalie ECG par un suivi longitudinal d’athlètes avec ondes T négatives. (3) Nous avons essayé de mieux caractériser le phénotype des athlètes atteints de CMH par rapport aux CMH sédentaires dans une cohorte multicentrique. (4) Nous avons tenté de déterminer si l’utilisation des nouvelles techniques d’imagerie de déformation myocardique permettait d’améliorer la pertinence diagnostique et pronostique en cas de CMH dans une cohorte de CMH et d’athlètes rennais. Résultats : Nous avons proposé une nouvelle classification ECG permettant de mieux identifier les athlètes avec modifications ECG non pathologiques sans diminuer pour autant la capacité à détecter les CMH. En cas d’ondes T négatives chez l’athlète, nous avons démontré qu’il était indispensable de réaliser une IRM myocardique. En effet l’échocardiographie peut être prise en défaut dans près de 35% des cas. Néanmoins, les critères diagnostiques actuels de CMH peuvent être pris en défaut; en effet les athlètes avec une CMH ont un phénotype différent des CMH sédentaires avec une meilleure fonction systolique, notamment longitudinale, et diastolique. L’évaluation de la fonction longitudinale à l’effort et l’évaluation de la dispersion mécanique sont des paramètres qui semblent prometteurs en terme de diagnostic. En effet l’altération la fonction longitudinale semble être en lien avec la fibrose myocardique. L’échocardiographie d’effort, notamment la présence d’une insuffisance mitrale à l’effort, semble être un facteur pronostic important dans les CMH. Conclusions : les travaux réalisés ont permis de développer des outils pour mieux différencier une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) pathologique d’une HVG physiologique mais également pour mieux caractériser cette HVG et déterminer avec plus de précision le pronostic des CMH . / Introduction: the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in athlete is difficult. Indeed, intense sports practice induces an electrical and morphological physiological remodeling which can be difficult to differentiate from the changes induced in pathology. However, it is essential to diagnose an athlete with a cardiomyopathy. Indeed, in case of underlying cardiomyopathy the athlete will be at risk of sudden cardiac death, but an excessive over diagnosis has strong professional and social consequences. Methods: (1) we have tried to improve the ECG criteria’s, which enable the differentiation between ECG changes induced by exercise and the ECG changes induced by an underlying cardiomyopathy. (2) We tried to define the best investigation algorithm in case of abnormal ECG changes in athletes. (3) We tried to improve the characterization of the phenotype of athletes with HCM as compared to sedentary HCM. (4) We tried to investigate if the use of new imaging technics, i.e. speckle tracking, might improve the diagnostic accuracy and enable a better prognostic evaluation in HCM. Results: We have proposed a new classification of ECG in athletes enabling to decrease the rate of false positive ECG in athletes without decreasing its diagnostic accuracy in HCM. In case of pathological T wave inversion (PTWI) in athletes, we demonstrated that a CMR is mandatory, as echocardiography missed a diagnosis of pathology in 35% of PTWI athletes. Nevertheless, the diagnosis of HCM with current criteria’s of HCM can be challenging. Indeed, HCM athletes have a different phenotype from HCM sedentary, with a better systolic and diastolic function; they also have a better longitudinal function. The assessment of longitudinal function during exercise and mechanical dispersion are promising tool for the diagnosis of HCM in athletes. Indeed, the alteration of longitudinal strain is related to myocardial fibrosis. Exercise echocardiography, i.e. exercise mitral insufficiency, seems to be a prognostic factor in HCM patients. Conclusions: Ours results enabled to develop tools which might help to better differentiate pathological and physiological left ventricular hypertrophy (LVH); but also to better characterize LVH and the prognosis in HCM patients.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

GASP-1 et GASP-2 sont deux protéines très proches structuralement caractérisées par plusieurs modules inhibiteurs de protéases et identifiés comme des inhibiteurs de plusieurs membres de la famille TGF-ß tel que la myostatine ou GDF-11, respectivement régulateurs négatifs de la myogenèse et de l’ostéogénèse. Malgré l’organisation structurale commune des protéines GASPs, leurs profils d’expression différents laissent supposer des rôles physiologiques distincts. C’est pourquoi, nous avons généré des modèles souris Tg(Gasp-1) et Tg(Gasp-2) surexprimant Gasp-1 ou Gasp-2 afin de mieux appréhender les fonctions de ces protéines. Des analyses fonctionnelles, réalisées in vitro et in vivo dans les contextes musculaire, squelettique et anti-protéasique, nous ont permis de mettre en lumière une dualité fonctionnelle entre GASP-1 et GASP-2 dans ces différents contextes. Les deux lignées Tg(Gasp-1) et Tg(Gasp-2) présentent une augmentation de la masse musculaire due à une hypertrophie sans hyperplasie des myofibres. Cependant, les souris Tg(Gasp-1) présentent une dérégulation globale de l’homéostasie du glucose et des défauts métaboliques en vieillissant, phénotype non retrouvé chez les souris Tg(Gasp-2). Ces résultats nous a permis de proposer la protéine GASP-2 comme étant un meilleur candidat thérapeutique dans le cas de maladies musculaires. Dans le contexte squelettique, seule la surexpression de Gasp-2 entraine un phénotype osseux. L’ensemble de nos résultats permet de mettre en évidence un réseau de régulation de l’expression génique des membres de la famille TGF-ß et de leurs inhibiteurs dans le muscle. / GASP-1 and GASP-2 are two closely related proteins structurally characterized by several protease inhibitor modules and identified as inhibitors of several members of the TGF-ß family such as myostatin or GDF-11, negative regulators of myogenesis and osteogenesis, respectively. Despite the common structural organization of GASPs proteins, their different expression profiles suggest distinct physiological roles. We generated Tg(Gasp-1) and Tg(Gasp-2) mouse models overexpressing Gasp-1 or Gasp-2 in order to better understand the functions of these proteins. Functional analyses, carried out in vitro and in vivo in muscular, skeletal and anti-proteasic context, allowed us to highlight a functional duality between GASP-1 and GASP-2 in the different contexts. Both lines Tg(Gasp-1) and Tg(Gasp-2) exhibit an increase in muscle mass due to myofiber hypertrophy without hyperplasia. However, Tg(Gasp-1) mice have an overall deregulation of glucose homeostasis and metabolic defects with age, a phenotype not found in Tg(Gasp-2) mice. These results allowed us to propose the GASP-2 protein as a better therapeutic candidate for muscle diseases. In the skeletal context, only the Gasp-2 overexpression leads to a bone phenotype. Altogether, our findings highlighted a gene expression regulatory network of TGF-ß members and their inhibitors in muscle.

Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion.Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt.Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.

Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Übergewicht und Adipositas und den damit verbundenen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen stellt eine der wesentlichen Herausforderungen der modernen medizinischen Versorgung dar. Im Mittelpunkt stehen dabei insbesondere die Auswirkungen von Übergewicht und Adipositas auf das kardiovaskuläre System und den damit verbundenen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kardiovaskulären Funktion. Als Mediatoren dieser funktionellen und strukturellen Veränderungen stehen dabei zunehmend Adipozytokine im Interesse wissenschaftlicher Arbeiten. Unter Adipozytokinen versteht man in diesem Zusammenhang einen Sammelbegriff für von Adipozyten und anderen Fettgewebszellen sezernierten autokrin-, endokrin- und parakrin wirkenden bioaktiven Molekülen. Insbesondere bei Übergewicht und Adipositas kommt es zu einer charakteristischen Veränderung im Sekretionsmuster dieser Adipozytokine. Die Wirkung einzelner Adipozytokine auf die kardiovaskuläre Funktion wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht, über die Wirkung ganzer Adipozytokinprofile ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, welchen Einfluss eine 24-stündige Behandlung von neonatalen ventrikulären Kardiomyozyten mit einem physiologischen Adipozytokin-Profil auf Hypertrophie-assoziierte Signalwege und Zellproteine hat.