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La mesure de l’observance du traitement demeure un défi dans certains contextes compte tenu des limites des différentes méthodes de mesure. La validité des mesures de l’observance calculée à partir des données de pharmacie et des mesures auto-rapportées de l’observance du traitement antidiabétique n’a pas été étudiée de façon exhaustive. La recherche avait pour objectifs d’évaluer la validité 1) de mesures de l’observance des polythérapies antidiabétiques tirées des données de pharmacie et 2) de mesures auto-rapportées de l’observance du traitement. Une cohorte de nouveaux utilisateurs d’au moins deux antidiabétiques oraux a été construite à partir des données de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ).Quatre mesures de l’observance des polythérapies ont été calculées: la proportion de jours couverts (PJC) par au moins une classe de médicaments, la PJC moyenne des différentes classes, la PJC par toutes les classes et le taux de possession quotidienne de polypharmacie (DPPR). Les hospitalisations toute cause et les hospitalisations liées au diabète ont été utilisées comme critères de validation. Pour le deuxième objectif, quatre mesures auto-rapportées de l’observance du traitement ont été complétées par un échantillon de patients diabétiques de type 2 de la province de Québec, à travers une enquête web. Il s’agit d’une mesure à quatre items (SR-4), de la version française modifiée de la MMAS-8, de la proportion de pilules non prises et d’une mesure à un item (SR-1). Le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) mesuré entre 3 et 6mois après l’enquête web a été utilisé comme critère de validation. Des analyses de courbes ROC ont été conduites pour évaluer la validité des mesures de l’observance des polythérapies. Le seuil optimal de l’observance pour identifier les individus observants de leur traitement a été déterminé en utilisant la méthode de la «distance minimale». Des analyses de courbes ROC, des analyses de régression linéaire et des analyses factorielles (MMAS-8 uniquement) ont été conduites pour l’évaluation de la validité des mesures auto-rapportées. Enfin, la cohérence interne de la MMAS-8 a été évaluée par le calcul de l’alpha de Cronbach. Pour les mesures de l’observance des polythérapies, les aires sous la courbe ROC (AUCs)pour, respectivement, la PJC par au moins une classe, la PJC moyenne, la PJC par toutes les classes et le DPPR étaient de 0,54 (IC 95%: 0,52-0;56), 0,51 (0,49-0,53), 0,50 (0,48-0,52) et 0,51 (0,49-0,53) avec l’hospitalisation toute cause comme critère et 0,55 (0,53-0,57), 0,53 (0,51-0,55), 0,51 (0,49-0,53) et 0,53 (0,51-0,55) avec l’hospitalisation liée au diabète comme critère. Le seuil optimal pour classer les individus comme observants du traitement était de 95,7 % selon les deux critères de validation Les AUCs pour les mesures auto-rapportées, faibles et non-statistiquement significatives, étaient de 0,51 (0,4-0,59), 0,52 (0,43-0,60), 0,53 (0,45-0,60) et 0,52 (0,44-0,59),respectivement pour la SR-4, la MMAS-8, la proportion de pilules non prises et la SR-1.Selon les résultats de la régression linéaire dans l’échantillon total, aucune des mesures n’était associée de façon statistiquement significative à l’HbA1c, mais l’association entre laSR-4 et l’HbA1c était proche de la significativité statistique (coefficient de régression de -0,25, valeur-p de 0,07). Dans le sous-échantillon des participants ayant un HbA1c ≥ 7 %, laSR-4, la MMAS-8 et la SR-1 étaient associées de façon statistiquement significative àl’HbA1c. L’analyse factorielle de la MMAS-8 a montré qu’elle est constituée de deux sous échelles. Une sous-échelle évaluant la non-observance intentionnelle et une sous-échelle évaluant la non-observance non-intentionnelle. La cohérence interne de la MMAS-8 était faible puisque l’alpha de Cronbach de 0,60 était inférieur à la valeur seuil suggérée (0,70)pour juger de la bonne cohérence interne des mesures. En conclusion, les résultats suggèrent que la PJC par au moins une classe de médicaments est la méthode la plus valide pour le calcul de l’observance des polythérapies antidiabétiques à partir des données de pharmacie. Les résultats suggèrent également qu’un niveau minimum de 95 % de PJC devrait être considéré pour classer les individus comme observant de leur traitement. Pour la mesure auto-rapportée de l’observance du traitement, les résultats soutiennent la validité prédictive de la SR-4, la SR-1 et la MMAS-8. Enfin, si on utilise la MMAS-8 pour évaluer l’observance du traitement antidiabétique, on devrait distinguer les scores de chaque sous-échelle pour permettre une intervention adaptée en cas de non-observance. / Measurement of adherence remains a challenge in some contexts because the different measurement methods have limitations. The validity of pharmacy-based measures of adherence and self-reported measures of adherence to antidiabetes drug treatment has not been comprehensively studied. The research objectives were thus to assess the validity of 1) four measures of pharmacybased adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment and 2) four self-reported measures of adherence. We built a cohort of new users of at least two oral antidiabetes drugs using the Quebec health insurance Board (RAMQ) medico-administrative data. Four pharmacy-based adherence measures were calculated from these data: the proportion of days covered (PDC) by at least one class of drugs, the mean PDC, the PDC by all classes of drugs and the daily polypharmacy possession rate (DPPR). All-cause hospitalization and diabetes-related hospitalization were used as validation criteria. For the second objective, four self-reported measures of adherence were completed during a web survey by a sample of individuals with type 2 diabetes of the Canadian province of Quebec: a 4-item scale (SR-4), a French version of the 8-item Morisky medication adherence scale (MMAS-8), the self-reported proportion of pills missed and a single-item scale (SR-1). Measures of HbA1c taken between 3 and 6 months after the web survey were used as the validation criterion. To assess the validity of the pharmacy-based adherence measures, we conducted ROC curve analyses. In addition, the optimal threshold of adherence to classify individuals as adherent to their treatment was assessed using the method of the "minimum distance". ROC curve analyses, linear regression analyses and factor analyses (MMAS-8 only) were performed to assess the validity of the self-reported measures. Finally, we assessed the internal consistency of the MMAS-8 by calculating Cronbach's alpha. For pharmacy-based adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment, the areas under the ROC curves (AUCs), for respectively, the PDC by at least one class of drugs, the mean vi PDC, the PDC by all classes of drugs and the DPPR were 0.54 (95% CI: 0.52-0.56), 0.51 (0.49-0.53), 0.50 (0.48-0.52) and 0.51 (0.49-0.53) with all-cause hospitalization as criterion, and 0.55 (0.53-0.57), 0.53 (0.51-0.55), 0.51 (0.49-0.53) and 0.53 (0.51-0.55) with diabetes-related hospitalization as criterion. The optimal threshold to classify individuals as adherent to their treatment was 95.7% according to the two validation criteria. AUCs for the self-reported measures (low and non-statistically significant) were 0.51 (0.43- 0.59), 0.52 (0.43-0.60), 0.53 (0.45-0.60) and 0.52 (0.44-0.59), for the SR-4, the MMAS-8, the proportion of pills missed and the SR-1, respectively. According to the results of the linear regression analyses in the total sample, all the measures were non-significantly associated with HbA1c, but the association between the SR-4 and HbA1c was close to statistical significance (regression coefficient of -0.25, p-value of 0.07). In the subsample of participants with HbA1c ≥ 7%, the SR-4, the MMAS-8 and the SR-1 were significantly associated with HbA1c. Factor analyses of the MMAS-8 showed that it is made of two subscales: a subscale assessing intentional non-adherence and a subscale assessing nonintentional non-adherence. The internal consistency of the MMAS-8 was low since the Cronbach's alpha of 0.60 was below the suggested threshold value of 0.70. In conclusion, the results suggest that the PDC by at least one class of drugs is the most valid method for calculating pharmacy-based adherence to oral antidiabetes multi-drug treatment. The results also suggest that a minimum level of 95% of PDC should be considered for classifying individuals as adherent to their treatment. For the self-reported measures of adherence, the results support the predictive validity of the SR-1, the SR-4 and the MMAS-8 with a slight superiority of the SR-4. Finally, if the MMAS-8 is used to assess adherence to antidiabetes drug treatment, results suggest that the score of each subscale should be used separately to identify the type of non-adherence in order to provide appropriate intervention to the patient.

Introduction : Le diabète de type 2 est une maladie évolutive débilitante et souvent mortelle qui atteint de plus en plus de personnes dans le monde. Le traitement antidiabétique non-insulinique (TADNI) notamment le traitement antidiabétique oral (TADO) est le plus fréquemment utilisé chez les adultes atteints de cette maladie. Toutefois, plusieurs de ces personnes ne prennent pas leur TADO tel que prescrit posant ainsi la problématique d’une adhésion sous-optimale. Ceci entraîne des conséquences néfastes aussi bien pour les patients que pour la société dans laquelle ils vivent. Il serait donc pertinent d’identifier des pistes de solution à cette problématique. Objectifs : Trois objectifs de recherche ont été étudiés : 1) Explorer la capacité de la théorie du comportement planifié (TCP) à prédire l’adhésion future au TADNI chez les adultes atteints de diabète de type 2, 2) Évaluer l’efficacité globale des interventions visant à améliorer l’adhésion au TADO chez les adultes atteints de diabète de type 2 et étudier l’influence des techniques de changement de comportement sur cette efficacité globale, et 3) Évaluer l’efficacité globale de l’entretien motivationnel sur l’adhésion au traitement médicamenteux chez les adultes atteints de maladie chronique et étudier l’influence des caractéristiques de cette intervention sur son efficacité globale. Méthodes : Pour l’objectif 1 : Il s’agissait d’une enquête web, suivie d’une évaluation de l’adhésion au TADNI sur une période de 30 jours, chez des adultes atteints de diabète de type 2, membres de Diabète Québec. L’enquête consistait à la complétion d’un questionnaire auto-administré incluant les variables de la TCP (intention, contrôle comportemental perçu et attitude) ainsi que d’autres variables dites «externes». Les informations relatives au calcul de l’adhésion provenaient des dossiers de pharmacie des participants transmis via la plateforme ReMed. Une régression linéaire multivariée a été utilisée pour estimer la mesure d’association entre l’intention et l’adhésion future au TADNI ainsi que l’interaction entre l’adhésion passée et l’intention. Pour répondre aux objectifs 2 et 3, deux revues systématiques et méta-analyses ont été effectuées et rapportées selon les lignes directrices de PRISMA. Un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour estimer l’efficacité globale (g d’Hedges) des interventions et son intervalle de confiance à 95 % (IC95%) dans chacune des revues. Nous avons également quantifié l’hétérogénéité (I2 d’Higgins) entre les études, et avons fait des analyses de sous-groupe et des analyses de sensibilité. Résultats : Objectif 1 : Il y avait une interaction statistiquement significative entre l’adhésion passée et l’intention (valeur-p= 0,03). L’intention n’était pas statistiquement associée à l’adhésion future au TADNI, mais son effet était plus fort chez les non-adhérents que chez les adhérents avant l’enquête web. En revanche, l’intention était principalement prédite par le contrôle comportemental perçu à la fois chez les adhérents [β= 0,90, IC95%= (0,80; 1,00)] et chez les non-adhérents passés [β= 0,76, IC95%= (0,56; 0,97)]. Objectif 2 : L’efficacité globale des interventions sur l’adhésion au TADO était de 0,21 [IC95%= (-0,05; 0,47); I2= 82 %]. L’efficacité globale des interventions dans lesquelles les intervenants aidaient les patients et/ou les cliniciens à être proactifs dans la gestion des effets indésirables était de 0,64 [IC95%= (0,31; 0,96); I2= 56 %]. Objectif 3 : L’efficacité globale des interventions (basées sur l’entretien motivationnel) sur l’adhésion au traitement médicamenteux était de 0,12 [IC95%= (0,05; 0,20); I2= 1 %. Les interventions basées uniquement sur l’entretien motivationnel [β= 0,18, IC95%= (0,00; 0,36)] et celles dans lesquelles les intervenants ont été coachés [β= 0,47, IC95%= (0,03; 0,90)] étaient les plus efficaces. Aussi, les interventions administrées en face-à-face étaient plus efficaces que celles administrées par téléphone [β= 0,27, IC95%=(0,04; 0,50)]. Conclusion : Il existe un écart entre l’intention et l’adhésion future au TADNI, qui est partiellement expliqué par le niveau d’adhésion passée. Toutefois, il n’y avait pas assez de puissance statistique pour démontrer une association statistiquement significative entre l’intention et l’adhésion future chez les non-adhérents passés. D’un autre côté, quelques solutions au problème de l’adhésion sous-optimale au TADO ont été identifiées. En effet, le fait d’aider les patients et/ou les cliniciens à être proactifs dans la gestion des effets indésirables contribue efficacement à l’amélioration de l’adhésion au TADO chez les adultes atteints de diabète de type 2. Aussi, les interventions basées sur l’entretien motivationnel améliorent efficacement l’adhésion au traitement médicamenteux chez les adultes atteints de maladie chronique. L’entretien motivationnel pourrait donc être utilisé comme un outil clinique pour soutenir les patients dans l’autogestion de leur TADO. / Background: Type 2 diabetes is a progressive, debilitating and often fatal disease that reaches more and more people in the world. Non-insulin antidiabetic drug (NIAD) treatment especially oral antidiabetic drug (OAD) treatment is the one often used in adults with type 2 diabetes. However, many of these people do not take their OAD as prescribed, posing the problem of sub-optimal adherence. This leads to negative consequences for both patients and society in which they live. It would therefore be relevant to search possible solutions for this problem. Objectives: Three research objectives were studied 1) To explore the ability of the theory of planned behaviour to predict NIAD adherence among adults with type 2 diabetes; 2) To estimate the overall effectiveness of OAD adherence-enhancing interventions, and to explore which of the behavior change techniques that were applied in the intervention groups modified this overall effectiveness; 3) To assess whether MI interventions are effective to enhance medication adherence in adults with chronic diseases and to explore the effect of individual MI intervention characteristics.Methods: For the objective 1, we performed a web survey followed by an assessment of NIAD adherence after 30 days among adults with type 2 diabetes, members of Diabète Québec. The web survey consisted of the completion of a self-administrated and validated questionnaire which included TPB variables (intention, behavioural perceived control, and attitude) and external variables. The information about the calculation of NIAD treatment adherence came from pharmacy files of survey’s attendees via ReMed platform. A multiple linear regression was used to assess the association between intention and future NIAD adherence, and the interaction between intention and past adherence. For the objectives 2 and 3, two systematic reviews and meta-analyses were performed and reported according to the PRISMA guidelines. A random-effects model was used to estimate the overall effectiveness of interventions (Hedges’s g) and its confidence interval (95% CI) for each review. We also quantified the heterogeneity (Higgins’s I2) between studies, and made sensitivity and sub-group analyses. Results: For objective 1: There was an interaction between past NIAD adherence and intention to adhere to the NIAD (p-value= 0.03). Intention did not predict future NIAD adherence in the past adherers and non-adherers groups, but its association measure was high among past non-adherers. In contrast, the intention was predicted by the perceived behavioural control both in adherers ([β= 0.90, 95% CI= (0.80, 1.00)] and in non-adherers [β= 0.76, 95% CI= (0.56, 0.97)]). For objective 2: The pooled effectiveness of the interventions was 0.21 [(95% CI= (-0.05, 0.47); I²= 82%)]. The pooled effectiveness of the interventions in which interventionists helped patients and/or clinicians to cope with side effects was 0.64 [95% CI= (0.31, 0.96); I2= 56%]. For objective 3: The pooled MI intervention effect size was 0.12 [95% CI= (0.05, 0.20), I2= 1%]. Interventions that were based on MI only [ẞ= 0.18, 95% CI= (0.00, 0.36)] or those in which interventionists were coached during intervention implementation [ẞ= 0.47, 95% CI= (0.03, 0.90)] were the most effective. MI interventions that were delivered solely face-to-face were more effective than those that were delivered solely by phone [ẞ= 0.27, 95% CI= (0.04, 0.5)]. Conclusions: There was a gap between intention to adhere and future adherence to NIAD, which is partly explained by past adherence level in adults with type 2 diabetes. However, we did not have sufficient statistical power to show a statistically significant association between intention and future adherence among past non-adherers. In contrast, we have succeeded to identify a few solutions for the problem of suboptimal OAD adherence. Indeed, interventions in which interventionists helped patients to cope with side effects appear to be particularly effective in improving OAD adherence. Also, MI interventions are effective at enhancing medication adherence across a wide range of chronic diseases. Motivational interviewing could be used as a clinical tool to support patients in the self-management of their OAD treatment.

Résumé : Introduction : Le débat sur l’utilisation des hypoglycémiants oraux (HGO) dans le traitement du diabète gestationnel (DG) perdure. Plusieurs études ont montré que la metformine et le glyburide sont deux alternatives acceptables en grossesse. Malgré tout, l’insuline reste le choix de première intention pour le traitement du DG lorsque la diète et l’exercice physique ne suffisent plus. Les principaux arguments en faveur des HGO sont la possibilité d’une meilleure observance du traitement et une meilleure qualité de vie (QDV). Cependant, les études sur la QDV chez les femmes atteintes de DG sont rares et d’autres études sur le HGO sont nécessaires pour valider leur efficacité et innocuité dans le traitement du DG. Méthodes : Étude pilote; 73 patientes avec DG ont été randomisées au groupe HGO (metformine ± glyburide, et ajout d’insuline au besoin) ou au groupe insuline. L’objectif primaire est de comparer, entre les deux groupes, la préférence du traitement ainsi que plusieurs aspects de la QDV (état de santé général, bien-être général, satisfaction quant au traitement du diabète et dépression post-natale). Les objectifs secondaires étaient de comparer le contrôle glycémique maternel et les issues maternelles et néonatales. Résultats : Des 73 femmes recrutées, 68 ont été incluses pour analyses. Dans le groupe HGO (n=34), 35,3% des participantes ont reçu de l’insuline. Plus de femmes dans le groupe HGO ont mentionné préférer recevoir le même traitement pour une prochaine grossesse (72.7% vs. 42,4%, p=0.01) si un traitement s’avérait nécessaire. Aucune différence n’est ressortie pour l’état de santé général, le bien-être général, la satisfaction quant au traitement et la dépression post-natale. Le taux moyen d’hypoglycémies maternelles (glycémie < 3.3 mmol/L) était supérieur dans le groupe HGO (0.8 vs. 0.1, p=0.008). Il n’y a eu aucune différence dans les autres complications maternelles et néonatales. Conclusion : La QDV est similaire dans les deux groupes mais, si un traitement pharmacologique s’avérait nécessaire lors d’une prochaine grossesse, les femmes préfèreraient débuter par les HGO. L’utilisation des HGO n’était pas associée à une hausse cliniquement significative des complications maternelles et néonatales. / Abstract: Background: The use of oral hypoglycemic agents (OHA) in gestational diabetes mellitus (GDM) is still debated. Insulin remains the first line treatment after diet failure. We hypothesized that OHA allows for better quality of life (QOL) in women with GDM and that the y prefer OHA to insulin therapy. Methods: Pilot study; 73 women with GDM were randomly assigned to the OHA group (metformin ± glyburide ± supplementary insulin, as needed) or the insulin group. General health, well-being, and treatment satisfaction using established questionnaires (SF-36, Well-Being Questionnaire and Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) were respectively assessed at randomization, 38 weeks, and postpartum. Treatment preference and depression were assessed 8 weeks postpartum using the MIG questionnaire and the Short-form Edinburgh Depression Scale. Our primary outcomes were 1) preference of treatment and 2) QOL. Secondary outcomes included maternal glycemic control (hypoglycemia defined as plasma glucose < 3.3 mmol/L), as well as gestational and neonatal complications. Results: Analyses were performed in 68 women. In the OHA group (n= 34), 35.3% women received insulin therapy. More women in the OHA group than in the insulin group preferred their assigned treatment for another pregnancy (72.7% vs. 42.4%, p < 0.01) if a treatment is needed. No statistical differences between groups were found for the 3 items of QOL, the depression score, and neonatal complications. The mean rate of maternal hypoglycemia was higher in the OHA group (0. 8 vs. 0.1, p < 0.008). No statistical differences were found for other maternal and neonatal issues. Conclusion: Women declared to prefer OHA to insulin for a subsequent pregnancy complicated by GDM. QOL was similar in both groups. Use of OHA was not associated to clinically significant differences in maternal and neonatal complications.

Myrianthus arboreus est une essence de la forêt tropicale d’Afrique dont les tissus contiennent des molécules bioactives intéressantes. Les données ethnopharmacologiques africaines attribuent à l’extrait aqueux d’écorces de racines de M. arboreus des effets thérapeutiques notamment antidiabétique. Le but de cette thèse était de valider ce potentiel à travers trois séries des bioessais cellulaires in vitro, d’identifier les principes actifs et d’élucider les mécanismes d’actions par lesquels la plante exerce son activité sur le diabète. Une étude préliminaire sur les différents extraits et fractions obtenus à partir de solvants de force de polarité croissante (dichlorométhane, éthanol, méthanol, eau) a été menée et a démontré un excellent potentiel antioxydant de l’extrait éthanolique et de sa fraction acétate d’éthyle comparable à celui de l’Oligopin®, un extrait commercial riche en proanthocyanidines. Ces résultats ont corrélé avec les teneurs en acides hydroxicimiques et en proanthocyanidines, deux classes de polyphénols présentes dans l’extrait et la fraction acétate d’éthyle. Ensuite, les résultats des bioessais cellulaires indiquent qu’aucun extrait ou fraction n’a été capable de stimuler le transport de glucose dans les cellules musculaires C2C12. A l’inverse, l’extrait éthanolique, sa fraction hexanique et sa fraction enrichie en alcaloïdes se sont démarqués par leur effet sur le contrôle de l’homéostasie hépatique du glucose. Parallèlement, la fraction acétate d’éthyle a uniquement démontré un profil plus prometteur en diminuant la production de glucose dans le foie. Plus précisément, ces extraits et fractions ont significativement inhibé l’activité du glucose-6-phostaptase (G6Pase) via la stimulation des voies insulino-dépendante (Akt) et – indépendante (AMPK), à l’exception de la fraction EAc qui n’active que l’AMPK. Ce dernier mécanisme est semblable à celui de la metformine, l’hypoglycémiant oral le plus utilisé dans le monde. D’autre part, les extraits et fractions bioactifs ont également augmenté l’activité de la glycogène synthétase (GS) suite à la phosphorylation de la glycogène synthase kinase-3. Le sous-fractionnement de la fraction hexanique guidé par les deux bioessais a conduit à l’isolation de sept composés majeurs, dont quatre nouveaux triterpènes pentacycliques ayant un fragment férulate. L’acide 3β-O-trans-féruloyl-2α, 19α- dihydroxyurs-12-en-28-oïque (H1), l’acide 2α-acetoxy-3-β-0-trans-féruloryl-19α-hydroxyl- 12-en-28-oïque (H3) et l’acide ursolique (H5) sont responsables, en grande partie, de l’activité antidiabétique de la fraction hexanique. Ils ont démontré le même mécanisme d’action que l’extrait éthanolique en diminuant l’activité de la G6Pase et en augmentant celle de la GS ainsi qu’en activant les voies de signalisation impliquées. Le H3 s’est démarqué par son effet le plus puissant et comparable à celui de l’extrait éthanolique et sa fraction hexanique dans toutes les expériences. D’autre part, le sous-fractionnement de la fraction acétate d’éthyle guidé par les même bioessais a permis d’isoler cinq composés phénoliques, dont deux regioisomères Cglycosyl flavone à savoir isoorientine et orientine, ainsi que trois composés phénoliques très connus tels que l’acide chlorogénique, l’acide protocatéchique et l’aldéhyde protocatéchique. Dans tous les bioessais, isoorientine s’est démarqué avec ses effets remarquables en diminuant l’activité de la G6Pase, et augmentant celle de la GS, comparable à la fraction acétate d’éthyle. En conclusion, les résultats de cette thèse soutiennent le potentiel antidiabétique de M. arboreus rapporté dans la médecine traditionnelle africaine. Cette activité implique essentiellement le contrôle de l’homéostasie de glucose au niveau du foie à travers les voies de signalisation médiées par l’Akt, l’AMPK et la GSK-3. Les composés actifs tels que les dérivés féruliques de triterpène (H1 et H3) ainsi que le C-glycoside du flavones l’isoorientine (E1), avec un potentiel anti-diabétique prometteur pourront servir comme nouveaux candidats thérapeutiques des préparations traditionnelles ou pour des fins thérapeutiques ultérieures. Ces molécules bioactives vont représenter les marqueurs importants pour toute homologation future de cet extrait naturel de l’ethnopharmacologie congolaise. / Myrianthus arboreus is a tree of the tropical rainforest of Africa the tissues of which contain promising bioactive compounds. African ethnopharmacological data attribute to the aqueous extract of M. arboreus root bark therapeutic effects including antidiabetic. The aim of this thesis was to validate this potential through three series of cell-bioassays, to identify the principle responsible for this activity and to elucidate the mechanisms of actions by which this plant extract exerts its antidiabetic activity. A preliminary study on different extracts and fractions performed with solvent of increasing polarity (dichloromethane, ethanol, methanol and water) has revealed an excellent antioxidant potential of ethanol extract and of its ethyl acetate fraction comparable to that of Oligopin®, a commercial extract rich in proanthocyanidins. This result was well correlated with the levels of hydroxycinnamic acids and proanthocyanins, two classes of polyphenols present in the extract and its antioxidant fraction. In addition, the results of cell bioassays indicate that no extract or fraction was able to stimulate glucose transport in C2C12 muscle cells. In contrast, the ethanolic extract, its hexane and the alkaloid-enriched fractions stood out by their effect on the control of hepatic glucose homeostasis. Similarly, the ethyl acetate fraction only demonstrated a more promising profile by decreasing glucose production in the liver. Specifically, these extracts and fractions significantly inhibited glucose-6-phostaptase (G6Pase) activity via insulindependent (Akt) and -independent (AMPK) pathway stimulation, except for the ethyl acetate ethanolic fraction which only activated AMPK. The latter mechanism is similar to that of metformin, the most widely used oral hypoglycemic drug in the world. On the other hand, bioactive extracts and fractions also increased the activity of glycogen synthase (GS) through the phosphorylation of glycogen synthase kinase-3. Sub-fractionation of the hexane fraction guided by the two bioassays resulted in the isolation of seven major compounds, including new pentacyclic triterpenes having a ferulate fragment. 3β-O-trans-feruloyl-2α, 19α-dihydroxyurs-12-en-28-oic acid (H1), 2α-acetoxy-3- β-O-trans-feruloryl-19α-hydroxyl-acid 12-en-28- oic acid (H3) and ursolic acid (H5) which are responsible, to a large extent, for the antidiabetic activity of the hexane fraction. The active constituents exhibit the same mechanism of action as the EtOH extract by decreasing the activity of G6Pase, increasing that of GS and activating signaling pathways involved. The H3 stood out for its most powerful effect which was determined to be comparable to that of the ethanolic extract and to its Hexane fraction in all experiments. On the other hand, bioassay-guided fractionation of ethyl acetate fraction led to the isolation of five phenolic compounds, including two regioisomers C-glycosyl flavons namely isoorientin and orientin, along with three well-known phenolic compounds, chlorogenic acid, protocatechuic acid and protoctehuic aldehyde. In all experiments, isoorientin (E1) stood out with its most powerful effects, by decreasing the activity of G6Pase and increasing the GS. Altogether, the results of the present thesis support the antidiabetic potential of M. arboreus reported by African folk medicine, which involves control of glucose homeostasis in the liver via Akt, AMPK and GSK-3 phosphorylation. The bioactive molecules ferulic derivatives of triterpenes (H1 and H3), and C-glycosyl flavone E1 determined in studied extracts and fractions were determined to have a promising anti-diabetic activity, can be used as new therapeutic candidates for traditional preparations or for future therapeutic purposes. These molecules can also be used as markers for future authentifications of the natural products based on Myrianthus arboreus root bark extracts.

Le diabète de type 2 (DT2) est un trouble multifactoriel complexe de l’homéostasie du glucose. Cette maladie, bien qu’elle possède une composante génétique, est principalement induite par des causes socio-environnementales comme de mauvaises habitudes alimentaires. En dépit des mesures hygiéno-diététiques et des traitements médicaux utilisés pour prévenir et traiter la maladie, le DT2 ne cesse de progresser. L’identification et la production de peptides bioactifs à partir de sources naturelles offrent une alternative intéressante aux médicaments de synthèse, dont les préoccupations concernant les effets secondaires ne cessent d’augmenter. Ainsi, en raison de leur abondance et leur richesse en molécule bioactive, les coproduits de la transformation du poisson offrent une source presque inépuisable de peptides bioactifs. En effet, lors d’études précédentes, il a été démontré que des protéines de morue et de saumon permettaient d’améliorer la santé cardio-métabolique in vivo, et d’améliorer la captation du glucose musculaire, de diminuer la production du glucose hépatique et l’inflammation. De plus, avec un nombre de plus en plus important d’individus à nourrir, l’industrie de la transformation doit augmenter sa production, et les déchets ne cessent de s’accumuler. Néanmoins, afin d’exercer leur effet bioactif, il est nécessaire de libérer ces peptides bioactifs des structures protéiques au sein desquelles ils sont imbriqués et sous forme inactive générant ainsi des hydrolysats complexes. Par la suite, une ou plusieurs étapes de séparation sont utilisées afin de concentrer ces peptides dans des fractions plus actives, par exemple en fractionnant ces hydrolysats complexes par électrodialyse avec membranes d’ultrafiltration. En effet, Il a été démontré l’efficacité de l’électrodialyse avec membranes d’ultrafiltration pour la génération de fractions améliorant, in vitro, la captation du glucose à partir d’hydrolysats de protéines de soya et de saumon. Ainsi, l’objectif principal de cette thèse était de concentrer et d’identifier des peptides bioactifs par le fractionnement d’un hydrolysat de protéines issu d’un coproduit de saumon iv par l’électrodialyse avec membranes d’ultrafiltration, et d’étudier l’impact de ces fractions et peptides sur le DT2. Lors de la première étude, il a été démontré qu’un empilement judicieux de membranes permettait de fractionner les peptides issus d’un hydrolysat de coproduit de saumon, en générant des fractions possédant des peptides avec des propriétés physico-chimiques (charge et masse) différentes. De plus, cet empilement de trois membranes d’ultrafiltration de seuils de coupure différents a permis de moduler la réponse in vitro de la captation du glucose. En effet, des peptides cationiques de plus haut poids moléculaire ont amélioré la captation du glucose dans une étude in vitro, alors que les peptides cationiques de plus faible poids moléculaire ont démontré un effet inhibiteur de la bioactivité. Finalement, l’analyse par spectrométrie de masse des fractions a permis de caractériser (temps de rétention et charge) 17 peptides cationiques et 21 peptides anioniques, potentiellement responsables de l’effet bioactif des fractions. Lors de la deuxième étude, le fractionnement par EDUF des fractions finales récupérées lors de la précédente séparation et l’étude in vitro de la bioactivité de ces fractions (captation du glucose, production du glucose hépatique et inflammation) ont permis d’identifier deux fractions très prometteuses, démontrant un effet sur ces trois bioactivités. De plus, l’analyse par spectrométrie de masse en tandem de ces fractions a permis d’identifier, à l’aide de base de données, la séquence peptidique de 24 peptides anioniques, potentiellement responsables de ces effets bioactifs. Finalement, lors de la troisième étude, basées sur l’analyse des spectres obtenus par spectrométrie de masse en tandem, 13 peptides ont été sélectionnés et synthétisés, puis testés individuellement pour leurs capacités à augmenter l’absorption du glucose au niveau de cellules musculaires, à diminuer la production de glucose hépatique et finalement à diminuer la réponse inflammatoire de macrophages. Ainsi, pour la première fois, quatre nouveaux peptides ont été identifiés à partir de coproduits de saumon, et leurs propriétés glucorégulatrices in vitro ont été démontrées. / Type 2 diabetes (T2DM) is a complex multifactorial disorder of glucose homeostasis. This disease has a genetic basis but is mainly caused by socio-environmental behaviours, such as overeating and a lack of physical activity. Despite dietary measures and medical treatments used to prevent and treat the disease, T2D continues to progress. The identification and production of bioactive peptides from natural sources offer an interesting alternative to synthetic drugs, whose concerns about side effects are constantly increasing. Thus, because of their abundance and richness in bioactive molecules, fish processing co-products offer an almost inexhaustible source of bioactive peptides. Indeed, in previous studies, cod and salmon proteins have been shown to improve cardio-metabolic health in in vivo studies, and to improve muscle glucose uptake, decrease hepatic glucose production, and inflammation. In addition, with a growing number of people to feed, the processing industry is at its height, and waste continues to accumulate. Nevertheless, in order to exert their bioactive effect, it is necessary to release these bioactive peptides from native proteins. Subsequently, one or more separation, using for example electrodialysis with ultrafiltration membranes, are needed to concentrate these peptides and generate bioactive fractions. Indeed, it was previously demonstrated the effectiveness of electrodialysis with ultrafiltration membranes to generate bioactive fractions, from complex matrices, able to improve the glucose uptake in vitro, from soy and salmon protein hydrolysates. In this context, the main objective of this thesis was to concentrate and identify bioactive peptides, by fractionating a protein hydrolysate from a salmon co-product, by electrodialysis with ultrafiltration membranes, and to study the impact of these fractions and peptides on T2D. In the first study, results demonstrated that a triple size selective separation by EDUF allowed to generate peptide fractions with different physicochemical properties (charge and mass). Moreover, it was demonstrated that such a separation allowed to modulate the in vitro response of the fractions for glucose metabolism. Indeed, from a single EDUF separation, cationic peptides with higher molecular weights were concentrated and demonstrated to enhance their glucose uptake capacity. Whereas, cationic peptides with lower molecular weights have decreased the glucose uptake capacity. In addition, analyses by mass spectrometry of the vi fractions allowed to characterize (retention time and charge) 17 cationic peptides and 21 anionic peptides, potentially responsible for the bioactive effect of the fractions. In a second study, a second EDUF fractionation, using as feed solution the final fractions recovered during the previous separation was performed. The selectivity of the process was confirmed by liquid chromatography-mass spectrometry analyses. Moreover, in vitro study of the bioactivities (glucose uptake, hepatic glucose production and inflammation) effect of these fractions, led to the identification of two very promising fractions, demonstrating a simultaneous effect on all three bioactivities tested. In addition, the tandem mass spectrometry analysis of these fractions allowed the sequence identification of 24 anionic peptides, potentially responsible for these bioactive effects. Finally, in a third study, based on the analysis of the spectra obtained by tandem mass spectrometry, 13 peptides were selected and synthesized, then individually tested for their ability to increase glucose uptake in muscle cells, to reduce glucose production by hepatic cells, and to decrease the inflammatory response of macrophages. Thus, for the first time, four new peptides identified from salmon by-products, demonstrated in vitro glucoregulatory properties.

Ce mémoire a deux volets. L'objectif du premier était d'évaluer l'impact du diabète de type 2 sur la productivité au travail. Les objectifs du deuxième étaient de décrire la persistance et l'observance aux traitements antidiabétiques et de déterminer les facteurs y étant associés chez des travailleurs atteints de diabète de type 2. Au premier volet, nous avons effectué une synthèse systématique des connaissances. Au deuxième, nous avons réalisé une étude de cohorte à l'aide des données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec. Selon notre synthèse, le diabète a un impact négatif significatif sur la productivité au travail. Parmi les 41006 sujets de la cohorte, 81,1% prenaient leur traitement un an après son début et de ceux-ci 69,7% avaient eu en leur possession des médicaments antidiabétiques pendant au moins 80% des jours de cette première année. La persistance et l'observance aux traitements antidiabétiques sont affectées par plusieurs déterminants.

Cette étude visait à déterminer le risque de fracture associé aux thiazolidinédiones (TZD) et à explorer le risque de fracture associé aux autres antidiabétiques oraux (ADO) chez des personnes âgées de 66 ans ou plus. Une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte a été menée en utilisant les données de la Régie d'assurance maladie du Québec (RAMQ). La population à l'étude était constituée des bénéficiaires de la RAMQ de 66 ans et plus ayant débuté un traitement ADO entre le 1/1/1998 et le 31/12/2003. Le risque de fracture selon les classes d'ADO a été mesuré par régression logistique conditionnelle multivariée. Parmi les 59 345 personnes de la cohorte, 3 914 ont eu une fracture et 19 434 témoins leur ont été appariés. L'exposition à une TZD a été associée à une augmentation du risque de fracture ostéoporotique [Re ajusté = 1,38 (IC 95%, l, Il - 1,72)]. L'exposition à aucun autre ADO n'a été associée à une telle augmentation. Lors du traitement pharmacologique du diabète de type 2 chez les aînés, le risque de fracture associé à une exposition aux TZD devrait être pris en considération.