Bei der adulten Form der Hypophosphatasie (HPP) handelt es sich um eine seltene genetisch bedingte Erkrankung des Knochen- und Mineralstoffwechsels, welche laborchemisch durch eine persistierende Verminderung der Alkalischen Phosphatase (AP) im Serum gekennzeichnet ist. Die Differentialdiagnosen einer verminderten AP-Serumaktivität sind zahlreich und eine HPP als Ursache wird nur selten in Betracht gezogen. In der Literatur finden sich mehrere Fallberichte über Insuffizienzfrakturen bei bestehender HPP. Diese Patienten wiesen AP-Serumkonzentrationen < 0,35 µkat/L auf. Daraus ergab sich das Primärziel der vorliegenden Arbeit, Patienten mit einer adulten Form der Hypophosphatasie im Patientenkollektiv eines Krankenhauses der Maximalversorgung (Universitätsklinikum Leipzig, UKL) zu identifizieren. Der Studienschwellenwert von 0,35 µkat/L wurde zur Erhöhung der diagnostischen Spezifität von Patienten mit einer HPP und möglichen Frakturen in der Anamnese gewählt (Leung et al. 2008; Iqbal et al. 2017). Hierfür wurden die Labordaten der Jahre 2000 bis 2015 des UKL analysiert. Bei 0,1 % der Patienten mit mindestens einer AP-Messung konnte eine Serumkonzentration ≤0,35 µkat/L gemessen werden. Dies entspricht 204 Patienten, welche in die Studie eingeschlossen wurden. Von diesen wiesen 11 % (N=22) eine persistierende Hypophosphatasämie und 24 % (N=48) eine einmalige Bestimmung der AP-Serumaktivität, welche dabei unter dem Studienschwellenwert lag, auf. 66 % (N=134) der Fälle wiesen in der AP-Historie AP-Serumaktivitäten im Referenzbereich auf, sodass eine HPP mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden konnte. 20 Patienten von 70 Verdachtsfällen waren bereit, an der Studie teilzunehmen. Die Bestimmung des Studienwertes für die AP ergab in 90 % (N=18) dieser Fälle erneut eine verminderte AP-Serumaktivität. Da diese zudem klinische Symptome einer HPP zeigten, wurde die Diagnose einer HPP gestellt. Lediglich in einem Fall der nachuntersuchten Patienten erfolgte im Vorfeld der Studie eine HPP-spezifische Diagnostik, welche die Diagnose einer HPP ergab. Die Ergebnisse bestätigen die Literatur dahingehend, dass die Diagnose einer HPP bei unerklärter HPÄ oft nicht in Betracht gezogen wird, jedoch bei gezielter Diagnostik bestätigt werden kann. Eine einmalige Verminderung der AP-Serumaktivität sollte nicht per se als HPP gewertet werden. Eine Beurteilung der AP-Serumaktivität im Hinblick auf eine HPP sollte unter Berücksichtigung der klinischen Diagnose und weiterer Biomarker anderer Organfunktionen erfolgen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die AP-Serumaktivität, die Hämoglobin-, Kalzium-, Albumin- und Gesamteiweißkonzentration im Rahmen einer transienten HPÄ signifikant niedriger und die CRP-Serumkonzentration signifikant höher im Vergleich zu Patienten mit einer gesicherten HPP sind. Daher wurden diese als relevante Biomarker bei der Beurteilung der AP im Hinblick auf eine HPP bewertet. Zunächst ist eine Therapie infrage kommender Differentialdiagnosen zur Normalisierung der relevanten Biomarker angezeigt. Nachfolgend sollte eine Verlaufskontrolle der AP-Serumaktivität inklusive der Bestimmung der relevanten Biomarker (Hb-, Kalzium-, Albumin-, Gesamteiweiß- und CRP-Konzentration) durchgeführt werden. Bei persistierender HPÄ sollte eine HPP-spezifische Diagnostik mittels Bestimmung der BAP- und PLP-Serumkonzentration erfolgen. Als „Basis-Profil Hypophosphatasie“ kann anhand der Ergebnisse das verwendete Follow-up-Labor vorgeschlagen werden. Im Vergleich mit der Literatur war der Anteil der identifizierten HPP-Patienten mit rezidivierenden Beschwerden des Muskel-Skelettapparates in der Anamnese in der vorliegenden Arbeit mit 94% erhöht bei im Vergleich niedrigerer durchschnittlicher AP-Serumaktivität von 0,37 µkat/L. Dies unterstützt veröffentlichte Berichte über einen möglichen Zusammenhang von Beschwerdehäufigkeit und der Höhe der AP-Serumaktivität. Für die kindliche Form der HPP konnte solch ein Zusammenhang dargestellt werden, für die adulten Formen ist dies jedoch noch nicht abschließend geklärt. Zusammenfassend sollte im Rahmen einer unerklärten HPÄ eine initiale Diagnostik mit dem verwendeten Follow-up-Labor im Hinblick auf eine Hypophosphatasie, insbesondere zur Vermeidung einer Fehltherapie, erfolgen. Betroffene Patienten sollten in einem spezialisierten Zentrum individuell beurteilt und therapiert werden. Eine Therapie von Begleiterkrankungen sollte unter Berücksichtigung der HPP-spezifischen Biomarker und Pathomechanismen durchgeführt werden.:1.Einleitung 8 Definition und Begriffserklärung 8 Definition Hypophosphatasie 8 Definition der Hypophosphatasämie und deren Verläufe 8 Epidemiologie 9 Hypophosphatasämie 9 Hypophosphatasie 10 Struktur der gewebeunspezifischen Alkalischen Phosphatase (TNAP) 10 Ätiologie 11 Funktion der TNAP im Knochenstoffwechsel 13 Pathomechanismus der Hypophosphatasie, ossäre und extraossäre Manifestation 14 Ossäre Manifestation 14 Extraossäre Manifestation 15 Klinische Manifestation der adulten Hypophosphatasie 16 Klinische Manifestation am Muskel-Skelett-Apparat 16 Klinische Manifestation außerhalb des Muskel-Skelett-Apparates 17 Klinische Manifestation der Odontohypophosphatasie 17 Diagnostik der adulten Hypophosphatasie 17 Laborchemische Untersuchung 18 Genetische Untersuchung 19 Bildgebung 20 Weitere Diagnostik 20 Differentialdiagnosen der verminderten AP-Serumaktivität 20 2.Zielstellung 23 3.Patienten und Methodik 24 Studiendesign 24 Identifizierung von Patienten mit einer Hypophosphatasie am UKL 24 Retrospektive Analyse am UKL vorhandener Biomarker in Hinblick auf eine Hypophosphatasämie 24 4.Gruppe I oder persistierende Hypophosphatasämie: Fälle mit mehrfachen Bestimmungen der AP-Serumaktivität, welche ausschließlich unter dem Referenzbereich (siehe belle 1, (Beck et al. 2009b)) lagen. 25 5.Gruppe II oder einmalige Hypophosphatasämie: In dieser Gruppe wurden alle Fälle mit einer einmaligen AP-Bestimmung am UKL mit einer Aktivität ≤0,35 µkat/L zusammengefasst. 25 6.Gruppe III oder transiente Hypophosphatasämie („Kontrollgruppe“): Diese Gruppe umfasste Fälle mit transienten oder akuten Hypophosphatasämien. In diesen Fällen lagen am UKL AP-Serumaktivitäten im Referenzbereich vor, was eine HPP mit hoher Wahrscheinlichkeit ausschloss. Diese wurde somit als „Kontrollgruppe“ definiert. 25 Nachuntersuchung (Follow-up) von Patienten mit einer Hypophosphatasie 25 Ablauf der Nachuntersuchung („Follow-up-Studie“) 26 Biomarker der Follow-up-Studie 27 Analytik 27 Definition Follow-up-Labor und Basis-Labor 29 Genetische Diagnostik 30 Dual-Röntgen-Absorptiometrie (Knochendichtemessung) 31 Statistische Methoden 32 7.Ergebnisse 33 Retrospektive Analyse, deskriptive Statistik der AP-Serumaktivitäten der Gesamtkohorte 33 Follow-up-Studie, deskriptive Statistik der Gruppe I + II 35 Deskriptive Darstellung der Hypophosphatasie-Patienten 36 Frakturanamnese der Hypophosphatasie-Patienten 39 Statistische Analyse der Biomarker der Hypophosphatasie-Patienten 42 Basisprofil der Hypophosphatasie-Patienten 42 Gibt es Unterschiede der Serumlevel der Biomarker zwischen HPP-Patienten und Patienten mit einer transienten Hypophosphatasämie „Kontrollgruppe“? 45 Könnte mit dem HPP-Profil retrospektiv eine Hypophosphatasie vermutet werden? 48 Darstellung der Biomarker des Nadir-Labors der Hypophosphatasie-Patienten 49 Einordnung der AP-Serumaktivität des Follow-up-Labors in die Hypophosphatasie-spezifischen Biomarker 49 Einordnung der Follow-up-AP in die osteologischen Basisprofil-Biomarker der HPP-Patienten 54 Der Einfluss der Hypophosphatasie auf die Messwerte der DXA 55 Genetische Diagnostik 57 8.Diskussion 60 Epidemiologische Daten der Gesamtkohorte, Häufigkeit einer Hypophosphatasämie 60 Häufigkeit der HPP 63 Relevante Biomarker bei der Bewertung der AP-Serumaktivität im Kontext einer Hypophosphatasämie 64 Erneute retrospektive Beurteilung der Gruppe I und II in Hinblick auf eine HPP unter Berücksichtigung der identifizierten relevanten Biomarker 67 HPP-Labor 67 Manifestation der HPP am Muskel-Skelett-Apparat und Korrelation dieser mit den HPP-spezifischen Biomarkern 70 Hypophosphatasie im Kontext möglicher osteologischer Differentialdiagnosen 73 Der Einfluss der Hypophosphatasie auf die Messwerte der DXA 75 HPP-Mutationen 76 Einordnung der erhobenen Befunde in die aktuellen Therapieoptionen und Falldiskussion 79 Limitationen 86 9.Schlussfolgerungen 88 10.Zusammenfassung der Arbeit 89 11.Literaturverzeichnis 92 12.Tabellenverzeichnis 101 13.Abbildungsverzeichnis 101 14.Anlagenverzeichnis 101 15.Anlagen 101