L’asplénie ou l’absence de la rate peut être congénitale, c’est- à -dire absente dès la naissance, ou bien acquise, par exemple lors d’une opération après un accident. L’asplénie congénitale est le plus souvent associée à d’autres problèmes développementaux. En particulier l’asplénie congénitale est associée à des problèmes de développement du cœur, dans le cadre des syndromes d’hétérotaxie. Ces syndromes d’hétérotaxie sont caractérisés par des problèmes de latéralité droite-gauche. Ainsi une personne ayant deux parties ‘droites’ n’aura pas de rate. A contrario, l’asplénie congénitale isolée est caractérisée par l’absence de rate et aucune autre malformation. L’asplénie congénitale isolée est une maladie très rare. Nous avons estimé la fréquence de la maladie à un cas pour un million de naissances. C’est aussi une maladie extrêmement mortelle. La grande majorité des patients ayant une asplénie congénitale isolée souffrent d’infections bactériennes sévères lors de l’enfance et la moitie des cas reportés sont décédés dus à une infection bactérienne, le plus souvent du à une infection par Streptococcus pneumoniae. Malgré la sévérité de cette maladie, celle-ci reste très peu connue et très peu étudiée. Ainsi le diagnostique est souvent trop tardif. Parmi les quelques dizaines de cas décrits dans la littérature, la moitié sont des cas familiaux avec plusieurs membres de la même famille affectée. Le mode de transmission semble être autosomique dominant dans la majorité des cas. En outre aucune preuve n’existe concernant un facteur environnemental pour cette maladie. Enfin des travaux récents ont montrés que l’absence de pancréas chez l’homme était une maladie génétique, et due à des mutations dans le gène GATA6 chez la moitié des patients. L’objectif de cette thèse est donc de déterminer l’origine génétique de l’asplénie congénitale isolée chez l’homme. J’ai fait l’hypothèse que l’asplénie congénitale isolée chez l’homme est due à des mutations mendéliennes dans un gène important pour le développement de la rate. Afin de tester notre hypothèse nous avons recruté des patients à travers des collaborations avec des médecins étrangers ainsi qu’un partenariat avec toutes les unités pédiatriques de France. Nous avons finalement pu recruter 37 patients appartenant à 24 familles différentes. La littérature sur le développement de la rate chez la souris et encore plus sur l’homme étant minimale, il était difficile d’identifier de bons gènes candidats pour être responsables de l’asplénie. Nous avons donc opté pour une stratégie portant sur le génome entier, sans biais lier a la littérature. La stratégie était d’utiliser le séquençage de l’exome de tous les patients. Le séquençage de l’exome est en fait le séquençage de tous les exons du génome, ou au moins 90% des exons du génome. La technique du séquençage de l’exome est arrivée à la fin de l’année 2009 et nous avons été un des premiers laboratoires à l’utiliser. Il fallait donc que nous l’essayons en premier sur un cas facile afin de vérifier que cette technique fonctionnait. Nous avons donc fait une étude préliminaire sur un cas ‘facile’. Par cas facile, il faut comprendre un cas où la probabilité que ce soit une mutation mendélienne dans un gène qui soit responsable de la maladie soit la plus forte possible, et où le nombre de gènes à regarder soit le plus faible possible. Un cas ‘facile’ est donc le cas d’une famille avec de nombreux patients, et de surcroit une famille consanguine. Dans le cas d’une famille consanguine la probabilité que ce soit une mutation récessive qui soit responsable de la maladie génétique est très importante. On peut alors se restreindre à analyser les régions du génome ou toutes les variations sont homozygotes. Nous avions une famille dans ce cas. Il y avait 4 patients dans cette famille souffrant d’infections bactériennes sévères dues à une asplenie fonctionnelle, ainsi que d’infections virales / Isolated congenital asplenia (ICA) is a rare primary immunodeficiency, first described in 1956, thattypically manifests in childhood with sudden, life-threatening, invasive bacterial disease. Patients withICA do not display any other overt developmental anomalies. The genetic etiology of ICA has remainedelusive. I hypothesized that ICA results from single-gene inborn errors of spleen development. I aimedto decipher the molecular genetic basis of ICA by pursuing a genome-wide approach, based on thesequencing of the whole-exome and the detection of copy number variations in all patients of ourcohort. I found that heterozygous mutations in RPSA, ribosomal protein SA, were present in more thanhalf of ICA patients (19/33). I then showed that haploinsufficiency of RPSA led to ICA in one kindredat least. RPSA is a protein involved in pre-rRNA processing and is an integral part of the ribosome. Thechallenge is, now, to understand the pathogenesis of the disease. How does a mutation in a ubiquitousand highly expressed gene lead to a spleen specific phenotype? This discovery will set the basis for abroader understanding of the development of the spleen in humans and the function of a ribosomalprotein. This discovery will also be beneficial to the families of patients with ICA, guiding geneticcounseling. It will lead to prevention of infections in newborns with mutations in RPSA. Finally themethod we used to analyze the exomes of the ICA cohort will be useful to discover the genetic etiologyof other genetic diseases.

The master thesis deals with the joint EEG-fMRI analysis based on a heuristic model that describes the relationship between changes in blood flow in active brain areas and in the electrical activity of neurons. This work also discusses various methods of extracting of useful information from the EEG and their influence on the final result of joined analysis. There were tested averaging methods of electrodes interest, decomposition by principal components analysis and decomposition by independent component analysis. Methods of averaging and decomposition by PCA give similar results, but information about a stimulus vector can not be extracted. Using ICA decomposition, we are able to obtain information relating to the certain stimulation, but there is the problem in the final interpretation and selection of the right components in a blind search for variability coupled with the experiment. It was found out that although components calculated from the time sequence EEG are independent for each to other, their spectrum shifts are correlated. This spectral dependence was eliminated by PCA / ICA decomposition from vectors of spectrum shifts. For this method, each component brings new information about brain activity. The results of the heuristic approach were compared with the results of the joined analysis based on the relative and absolute power approach from frequency bands of interest. And the similarity between activation maps was founded, especially for the heuristic model and the relative power from the gamma band (20-40Hz).

Die zunehmende Überalterung der Bevölkerung in Europa und speziell in Deutschland stellt die Gesellschaft vor große personelle und finanzielle Herausforderungen. Diese Problematik wird im Forschungsfeld Ambient Assisted Living (AAL) adressiert. AAL hat die Zielsetzung, ältere Menschen bei Aktivitäten des täglichen Lebens zu unterstützen. Ein wesentliches Element hierbei ist die Vernetzung verschiedener Systeme im Haushalt, sodass das Verhalten einer Person erfasst werden kann. Angehörige und medizinisches Personal können somit im Notfall automatisiert verständigt werden. Hierfür ist das Monitoring von Vitalparametern ein wichtiger Baustein, da damit der momentane Gesundheitszustand einer Person erfasst und analysiert werden kann. Konventionelle Systeme zur Bestimmung von Vitalparametern erfordern eine direkte Applizierung am Körper und werden häufig als störend empfunden. Verfahren, welche auf einer kontaktlosen, optischen Erkennung von Vitalparametern mittels Bildverarbeitung basieren, können diese Problematik lösen. Allerdings sind bestehende Verfahren eher ungeeignet, da sie die notwendigen Anforderungen an Genauigkeit und Robustheit nicht erfüllen. Diese Dissertation leistet einen Beitrag, um diese Lücke zu schließen und genaue, robuste Verfahren zur Bestimmung von Vitalparametern mit intelligenten Verfahren der Bildverarbeitung zu untersuchen. Hierfür werden die Vitalparameter der Herzfrequenz, der Respirationsfrequenz und der Sauerstoffsättigung analysiert. Auf Grundlage einer Quantifizierung der beiden stärksten Störquellen, der Intensitäts- und Bewegungsartefakte, wird ein neues Verfahren, die Ratio-Methode, zur Herzfrequenzbestimmung vorgestellt. Zur Beseitigung dieser beiden Störquellen wird ein weiteres Verfahren präsentiert, welches auf einem individuellen, situationsabhängigen Hautfarbenmodell, einem erweiterten KLT-Tracking, einer ICA, einer Kanalextraktion sowie einer adaptiven Filterung beruht. Aus der Evaluierung geht hervor, dass der gemittelte RMSE für alle Szenarien stets unter einer Schwelle von 3 BPM liegt. Die Ermittlung der Respirationsfrequenz im sichtbaren Wellenlängenbereich wird mit Methoden des optischen Flusses, einer PCA sowie einer FFT analysiert. Es wird gezeigt, dass sich der gemittelte RMSE für alle Testfälle unterhalb von 2,5 Atemzyklen pro Minute befindet. Als weiterer Vitalparameter wird die Sauerstoffsättigung untersucht. Dabei werden sowohl Systeme bestehend aus einer Kamera als auch aus zwei Kameras betrachtet. Neben dem sichtbaren Wellenlängenbereich wird die Vitalparameterbestimmung auch im mittleren Infrarotbereich analysiert. Die Untersuchung fokussiert sich dabei auf die Vitalparameter der Respirations- und der Herzfrequenz. Um die Einsatzfähigkeit von Vitalparametern im Bereich AAL realistisch zu evaluieren, werden Messungen in der AAL-Testwohnung der TU Chemnitz durchgeführt und analysiert. Dabei hat sich herausgestellt, dass sowohl die Herz- als auch die Respirationsfrequenz zuverlässig erfasst werden können. Zudem wird gezeigt, dass neben perspektivischen Kameras auch omnirektionale Kameras zur Bestimmung von Vitalparametern geeignet sind. In einer weiteren Untersuchung erfolgt die Analyse für die Vitalparameterbestimmung bei Dunkelheit im nahen Infrarotbereich. Neben dem Bereich AAL eröffnen sich weitere Anwendungsszenarien auf den folgenden Feldern: Fahrerüberwachung im Fahrzeug, Detektion des plötzlichen Kindstods, E-Rehabilitation und Triage im Krankenhaus. / Europe, in particular Germany, is facing the problem of a steadily ageing society. This development goes hand in hand with a higher demand for technical assistance systems, which can assist elderly people with their self-determined living. A key element is the interconnection of different systems in the home environment in order to recognise the behaviour of a person. In case of an emergency, relatives and medical personnel can be notified automatically. In order to ensure that functionality, the monitoring of vital parameters is a crucial element to determine and to analyse the health status of a person. Conventional systems that determine vital parameters require body contact and are therefore uncomfortable for the person who wars such as system. In contrast to that, contact-less optical methods based on image processing do not share these problems. However, existing methods in this field do not fulfil the requirements regarding accuracy and robustness. This thesis contributes to close this gap by investigating accurate and robust methods to determine vital parameters by means of highly sophisticated image processing techniques. To that aim, vital parameters such as the heart rate, the respiration rate and the oxygen saturation are considered. On the basis of the quantisation of intensity and motion artefacts, a new method, the so-called ratio method, is introduced to determine the heart. In order to eliminate these artefacts another method based on an individual, scene depending skin colour model, an extended KLT tracking, an ICA, a channel selection and an adaptive filtering is presented. The evaluation shows that the mean RMSE is always below a threshold of 3 BPM. The determination of the respiration rate in the visual spectrum is realised by using optical flow, a PCA and an FFT. It can be shown that the mean RMSE is below a threshold of 2.5 breath cycles per minute for all test cases. For the oxygen saturation two setups consisting of one and two cameras respectively are investigated. Determining vital parameters is not limited to the visual spectrum. It is as well feasible to analyse long-wavelength thermal images in order to determine the heart rate and the respiration rate, which was also studied in this thesis. For a realistic evaluation the developed algorithms in the field of AAL, measurements in the AAL living lab of TU Chemnitz are conducted and analysed. It can be demonstrated that the heart rate and the respiration rate can be reliably detected. Moreover, it can be shown that omni-directional cameras can be used in the home environment for vital parameter extraction. Furthermore, this thesis provides the evidence that the determination of the heart rate and the respiration rate is also possible in case of short-wavelength infrared light. Besides the field of AAL, there exist more application areas such as driver monitoring, detection of sudden infant death syndrome, e-rehabilitation or triage in hospital.

Αντικείμενο της διατριβής ήταν η ανάπτυξη υπολογιστικών μεθόδων διάγνωσης και εκτίμησης της κατάστασης της υγείας του εμβρύου. Οι προτεινόμενες μεθοδολογίες αναλύουν και εξάγουν πληροφορίες από το σήμα της ΕΚΣ καθώς το συγκεκριμένο σήμα αποτελεί ένα από τα λιγοστά διαθέσιμα εργαλεία για την εκτίμηση της οξυγόνωσης του εμβρύου και της αξιολόγησης της κατάστασης της υγείας του κατά τη διάρκεια του τοκετού. Για την αξιολόγηση των μεθόδων εξετάστηκε η συσχέτιση της Εμβρυϊκής Καρδιακής Συχνότητας (ΕΚΣ) με βραχυπρόθεσμες αξιόπιστες ενδείξεις για την κατάσταση του εμβρύου και πιο συγκεκριμένα χρησιμοποιήθηκε η συσχέτιση της τιμής του pH του αίματος του εμβρύου η οποία αποτελεί μια έμμεση ένδειξη για την ανάπτυξη υποξίας κατά τη διάρκεια του τοκετού. Στα πλαίσια της διατριβής χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος της ανάλυσης σε ανεξάρτητες συνιστώσες για την εξαγωγή χαρακτηριστικών από το σήμα της ΕΚΣ. Επίσης προτάθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν Κρυφά Μοντέλα Markov σε μια προσπάθεια να «συλληφθεί» η χρονική εξέλιξη του φαινομένου της μεταβολής της κατάστασης του εμβρύου. Επιπλέον προτάθηκαν νέα χαρακτηριστικά εξαγόμενα με τη χρήση του Διακριτού Μετασχηματισμού Κυματιδίου. Με χρήση μιας υβριδική μέθοδος, που βασίζεται στη χρήση εξελικτικής γραμματικής «κατασκευάστηκαν» νέα χαρακτηριστικά παραγόμενα από τα χαρακτηριστικά που είχαν ήδη εξαχθεί με συμβατικές μεθόδους. Επιπρόσθετα στα πλαίσια της διατριβής χρησιμοποιήθηκαν για πρώτη φορά (και η μόνη μέχρι στιγμής) μηχανές διανυσμάτων υποστήριξης για την ταξινόμηση και προτάθηκε και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος βελτιστοποίησης με σμήνος σωματιδίων για τη ρύθμιση των παραμέτρων τους. Τέλος προτάθηκε και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η μέθοδος βελτιστοποίησης με σμήνος σωματιδίων για την εκπαίδευση μιας νέας οικογένειας νευρωνικών δικτύων, των νευρωνικών δικτύων κυματιδίου. Μέσα από τα πειράματα τα οποία διεξήγαμε καταφέραμε να δείξουμε ότι τα δεδομένα της ΕΚΣ διαθέτουν σημαντική πληροφορία η οποία με τη χρήση κατάλληλων προηγμένων μεθόδων επεξεργασίας και ταξινόμησης μπορεί να συσχετιστεί με την τιμή του pH του εμβρύου, κάτι το οποίο θεωρούνταν ουτοπικό στη δεκαετία του 90. / This Dissertation dealt with the development of computational methods for the diagnosis and estimation of fetal condition. The proposed methods analyzed and extracted information from the Fetal Heart Rate (FHR) signal, since this is one of the few available tools for the estimation of fetal oxygenation and the assessment of fetal condition during labor. For the evaluation of the proposed methods the correlation of the FHR signal with short term indices were employed and to be more specific, its correlation with the pH values of fetal blood, which is an indirect sign of the development of fetal hypoxia during labor. In the context of this Dissertation, Independent Component Analysis (ICA) for feature extraction from the FHR signal was used for the first time. Moreover we used Hidden Markov Models in an attempt to “capture” the evolution in time of the fetal condition. Furthermore, new features based on the Discrete Wavelet Transform were proposed and used. Using a new hybrid method based on grammatical evolution new features were constructed based on already extracted features by conventional methods. Moreover, for the first (and only) time, Support Vector Machine (SVM) classifiers were employed in the field of FHR processing and the Particle Swarm Optimization (PSO) method was proposed for tuning their parameters. Finally, a new family of neural networks, the Wavelet Neural Networks (WNN) was proposed and used, trained using the PSO method. By conducting a number of experiments we managed to show that the FHR signal conveys valuable information, which by the use of advanced data processing and classification techniques can be associated with fetal pH, something which was not regarded feasible during the 90’s.

El reactor anaerobio de membranas sumergidas (SAnMBR) está considerado como tecnología candidata para mejorar la sostenibilidad en el sector de la depuración de aguas residuales, ampliando la aplicabilidad de la biotecnología anaerobia al tratamiento de aguas residuales de baja carga (v.g. agua residual urbana) o a condiciones medioambientales extremas (v.g. bajas temperaturas de operación). Esta tecnología alternativa de tratamiento de aguas residuales es más sostenible que las tecnologías aerobias actuales ya que el agua residual se transforma en una fuente renovable de energía y nutrientes, proporcionando además un recurso de agua reutilizable. SAnMBR no sólo presenta las principales ventajas de los reactores de membranas (i.e. efluente de alta calidad, y pocas necesidades de espacio), sino que también presenta las principales ventajas de los procesos anaerobios. En este sentido, la tecnología SAnMBR presenta una baja producción de fangos debido a la baja tasa de crecimiento de los microorganismos implicados en la degradación de la materia orgánica, presenta una baja demanda energética debido a la ausencia de aireación, y permite la generación de metano, el cual representa una fuente de energía renovable que mejora el balance energético neto del sistema. Cabe destacar el potencial de recuperación de nutrientes del agua residual bien cuando el efluente es destinado a irrigación directamente, o bien cuando debe ser tratado previamente mediante tecnologías de recuperación de nutrientes. El objetivo principal de esta tesis doctoral es evaluar la viabilidad de la tecnología SAnMBR como núcleo en el tratamiento de aguas residuales urbanas a temperatura ambiente. Por lo tanto, esta tesis se centra en las siguientes tareas: (1) implementación, calibración y puesta en marcha del sistema de instrumentación, control y automatización requerido; (2) identificación de los parámetros de operación clave que afectan al proceso de filtración; (3) modelación y simulación del proceso de filtración; y (4) desarrollo de estrategias de control para la optimización del proceso de filtración minimizando los costes de operación. En este trabajo de investigación se propone un sistema de instrumentación, control y automatización para SAnMBR, el cual fue esencial para alcanzar un comportamiento adecuado y estable del sistema frente a posibles perturbaciones. El comportamiento de las membranas fue comparable a sistemas MBR aerobios a escala industrial. Tras más de dos años de operación ininterrumpida, no se detectaron problemas significativos asociados al ensuciamiento irreversible de las membranas, incluso operando a elevadas concentraciones de sólidos en el licor mezcla (valores de hasta 25 g·L-1 ). En este trabajo se presenta un modelo de filtración (basado en el modelo de resistencias en serie) que permitió simular de forma adecuada el proceso de filtración. Por otra parte, se propone un control supervisor basado en un sistema experto que consiguió reducir el consumo energético asociado a la limpieza física de las membranas, un bajo porcentaje de tiempo destinado a la limpieza física respecto al total de operación, y, en general, un menor coste operacional del proceso de filtración. Esta tesis doctoral está integrada en un proyecto nacional de investigación, subvencionado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), con título ¿Modelación de la aplicación de la tecnología de membranas para la valorización energética de la materia orgánica del agua residual y la minimización de los fangos producidos¿ (MICINN, proyecto CTM2008-06809- C02-01/02). Para obtener resultados representativos que puedan ser extrapolados a plantas reales, esta tesis doctoral se ha llevado a cabo utilizando un sistema SAnMBR que incorpora módulos comerciales de membrana de fibra hueca. Además, esta planta es alimentada con el efluente del pre-tratamiento de la EDAR del Barranco del Carraixet (Valencia, España). / Robles Martínez, Á. (2013). Modelling, simulation and control of the filtration process in a submerged anaerobic membrane bioreactor treating urban wastewater [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/34102 / TESIS / Premios Extraordinarios de tesis doctorales