Les carcinomes évoluent dans un microenvironnement inflammatoire composé de cellules stromales (fibroblastes, cellules endothéliales et immunitaires) immergées dans une matrice extracellulaire (MEC). Les fibroblastes associés aux carcinomes (FACs) déposent et remodèlent la MEC dans le but de la rendre permissive à la croissance et l’invasion tumorale. Parmi les facteurs pro-inflammatoires responsables de l’activation des fibroblastes résidents, la cytokine Leukemia Inhibitory Factor (LIF) détient un rôle capital. En régulant l’activité de la chaîne légère de la myosine II (MLC-II), LIF induit la contractilité du cytosquelette d’actomyosine, générant des forces de tension et le remodelage de la MEC par les FACs. En revanche, les gènes régulés par LIF impliqués dans le phénotype pro-invasif des FACs ne sont pas connus. A l’aide d’un criblage phénotypique en trois dimensions, nous avons identifiés ICAM-1 comme régulateur majeur du remodelage de la MEC par les FACs. Nous démontrons qu’ICAM-1 est nécessaire et suffisant pour induire la réorganisation de la MEC indispensable à l’invasion collective des cellules de carcinome squameux. En effet, ICAM-1 est un régulateur de la contractilité cellulaire dépendante de la voie de signalisation RhoA-ROCK et de la kinase Src. De plus, la contractilité cellulaire régule l’expression d’ICAM-1, menant ainsi à une boucle de régulation positive. Nous proposons alors qu’ICAM-1 représente une cible thérapeutique afin de lutter contre l’invasion tumorale et la dissémination métastatique. / Acto-myosin contractility in carcinoma-associated fibroblasts leads to the assembly of the tumor extracellular matrix. The pro-inflammatory cytokine LIF governs fibroblast activation in cancer by regulating the myosin light chain 2 activity. So far, however, how LIF mediates cytoskeleton contractility remains unknown. Using phenotypic screening assays based on knock down of LIF-dependent genes in fibroblasts, we identified ICAM1 as a crucial regulator of stroma fibroblast proinvasive matrix remodeling. We demonstrate that ICAM1 is necessary and sufficient to promote inflammation-dependent extracellular matrix organization, which leads to cancer cell invasion. Indeed, ICAM1 mediates generation of acto-myosin contractility downstream of the Src kinases in stromal fibroblasts. Moreover, acto-myosin contractility regulates ICAM1 expression, establishing a positive feedback signaling. Thus, targeting stromal ICAM1 might constitute a possible therapeutic mean to counteract tumor cell invasion and dissemination.

Background: Epidemiology, clinical trials and meta-analysis studies have established that Hyperhomocysteinemia (HHcy) is an independent risk factor for stroke. However, the exact molecular mechanism underlying the HHcy-induced risk of stroke is unclear. Our study aims to investigate the role of HHcy in stroke. Methods and results: We established a mice mode of focal ischemic stroke, termed transient Middle Cerebral Artery Occlusion (tMCAO) and conducted surgery on a mice model of HHcy (plasma homocysteine level ~150μM), in which a Zn2+ inducible human cystathionine β-synthase (CBS) transgene was introduced to circumvent the neonatal lethality of the CBS gene deficiency (Tg-hCBS Cbs-/- mice). Fourteen-week-old male mice were used in the experiment. A student’s t-test was used for the evaluation of the statistical significance between the two groups. For the comparison across multiple groups, one-way ANOVA was used. We found that HHcy 1) increased the infarction volume from 42.3 ± 4.9 mm / Pharmacology

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.