Die menschliche Entwicklung ist charakterisiert durch ein rasches fetales Wachstum, ein langsames postnatales Wachstum, ein kontinuierliches Wachstum im Laufe der Kindheit sowie einen Wachstumsschub während der Pubertät. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Mutationen in den Genen des Pericentrins (PCNT) und des Insulin-like growth factor-1 Rezeptors (Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor Typ 1 Rezeptor, IGF1R) seltene Auslöser von prä- und postnataler Wachstumsrestriktion darstellen können. In dieser Arbeit wird eine stark wachstumsretardierte Patientin mit zusammengesetzter heterozygoter PCNT-Mutation und heterozygoter IGF1R-Mutation beschrieben. Ziel dieser Arbeit war zum einen die ausführliche klinische Charakterisierung der Patientin. Zum anderen sollte auf zellulärer Ebene überprüft werden, inwieweit die genannten Mutationen den Phänotyp der Patientin erklären. Um die funktionellen Zusammenhänge zu untersuchen, wurden in vitro Assays durchgeführt. Hierfür standen neben mit dem mutierten Rezeptor transfizierte IGF1R-defiziente Mausfibroblasten (R--Zellen) auch humane Fibroblasten zur Verfügung. Es wurden die totale und die extrazelluläre Rezeptorexpression, die IGF1 induzierte Stimulierung und die Signaltransduktion des mutierten IGF1R untersucht. Weiterhin wurde die proliferative Kapazität der Patientenfibroblasten analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen ergaben keine relevanten Funktionseinschränkungen des mutierten IGF1R. Demgegenüber steht eine reduzierte Zellproliferation der Patientenfibroblasten. Die zugrunde liegenden Mechanismen der verminderten Proliferationskapazität sind womöglich den PCNT-Mutationen zuzurechnen. In Versuchen zur IGF1 induzierten Proliferationssteigerung konnte die Proliferation der Patientenfibroblasten zwar kurzfristig stimuliert werden, bei längerer IGF1-Stimulation konnte jedoch das bestehende Proliferationsdefizit nicht ausgeglichen werden. Die genauen molekularbiologischen Auswirkungen der PCNT-Mutation in Bezug auf den ausgeprägten Phänotyp der Patientin müssen in zukünftigen Arbeiten noch weiter aufgeklärt werden.

Die menschliche Entwicklung ist charakterisiert durch ein rasches fetales Wachstum, ein langsames postnatales Wachstum, ein kontinuierliches Wachstum im Laufe der Kindheit sowie einen Wachstumsschub während der Pubertät. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Mutationen in den Genen des Pericentrins (PCNT) und des Insulin-like growth factor-1 Rezeptors (Insulin ähnlicher Wachstumsfaktor Typ 1 Rezeptor, IGF1R) seltene Auslöser von prä- und postnataler Wachstumsrestriktion darstellen können. In dieser Arbeit wird eine stark wachstumsretardierte Patientin mit zusammengesetzter heterozygoter PCNT-Mutation und heterozygoter IGF1R-Mutation beschrieben. Ziel dieser Arbeit war zum einen die ausführliche klinische Charakterisierung der Patientin. Zum anderen sollte auf zellulärer Ebene überprüft werden, inwieweit die genannten Mutationen den Phänotyp der Patientin erklären. Um die funktionellen Zusammenhänge zu untersuchen, wurden in vitro Assays durchgeführt. Hierfür standen neben mit dem mutierten Rezeptor transfizierte IGF1R-defiziente Mausfibroblasten (R--Zellen) auch humane Fibroblasten zur Verfügung. Es wurden die totale und die extrazelluläre Rezeptorexpression, die IGF1 induzierte Stimulierung und die Signaltransduktion des mutierten IGF1R untersucht. Weiterhin wurde die proliferative Kapazität der Patientenfibroblasten analysiert. Die Ergebnisse dieser Analysen ergaben keine relevanten Funktionseinschränkungen des mutierten IGF1R. Demgegenüber steht eine reduzierte Zellproliferation der Patientenfibroblasten. Die zugrunde liegenden Mechanismen der verminderten Proliferationskapazität sind womöglich den PCNT-Mutationen zuzurechnen. In Versuchen zur IGF1 induzierten Proliferationssteigerung konnte die Proliferation der Patientenfibroblasten zwar kurzfristig stimuliert werden, bei längerer IGF1-Stimulation konnte jedoch das bestehende Proliferationsdefizit nicht ausgeglichen werden. Die genauen molekularbiologischen Auswirkungen der PCNT-Mutation in Bezug auf den ausgeprägten Phänotyp der Patientin müssen in zukünftigen Arbeiten noch weiter aufgeklärt werden.

Verschiedene Umstände können zu einem zu geringem Geburtsgewicht oder einer zu kleinen Geburtsgröße (SGA – small for gestational age) führen. Jedoch leiden nur wenige der betroffenen Kinder über das zweite Lebensjahr hinaus an einem Kleinwuchs. Bei einem Teil dieser speziellen Patientengruppe konnten Mutationen im Insulin-like-growth-factor-1 -Rezeptor (IGF1-Rezeptor) als ein möglicher Auslöser des SGA-Kleinwuchses identifiziert werden. Dieser Rezeptor spielt durch seine zentrale Lage in der Wachstumshormonkaskade eine wichtige Rolle in der Kontrolle des prä- und postnatalen Wachstums. Zwar sind IGF1-Rezeptormutationen selten, jedoch weisen betroffene Patienten eine ausgeprägte Wachstumsverzögerung auf. Obwohl Fallberichte von Arbeitsgruppen aus aller Welt über betroffene Patienten vorliegen gibt es heute, circa 17 Jahre nach der Erstbeschreibung der Mutationen beim Menschen, keine umfassende statistische Analyse, die das Wachstumsprofil betroffener Patienten untersucht. Auch wurde der Nutzen der angewandten Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon bei Patienten mit IGF1-Rezeptormutationen noch nicht systematisch untersucht. Die dieser Dissertation zugrundeliegenden Studienergebnisse wurde 2020 im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism veröffentlicht. Ziel der Studie war es, das Wachstumsprofil, die Reaktion auf die Wachstumshormontherapie, mögliche metabolische Auswirkungen und den Gesundheitszustand von Patienten mit einer IGF1-Rezeptormutation im Vergleich zu anderen SGA-Patienten zu untersuchen. In der Studie wurden 23 Kinder als Träger von IGF1-Rezeptormutationen identifiziert. Von diesen Mutationsträgern wurden 17 Patienten bereits mindestens ein Jahr lang mit Wachstumshormon behandelt. Eine Kontrollkohorte (im Folgenden als SGA-Kontrolle bezeichnet) umfasste SGA-Kinder ohne Aufholwachstum, die in der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig für mindestens ein Jahr mit Wachstumshormon behandelt worden waren. Bei diesen 35 Patienten wurde eine Mutation im IGF1-Rezeptorgen ausgeschlossen und es lagen keine anderen syndromalen, genetischen oder endokrinologischen Erkrankungen vor. Daten von Geburtsparametern, die Körpergröße und andere auxologische Parameter im Verlauf der Wachstumshormontherapie, die Endgröße und Labordaten wurden retrospektiv gesammelt und statistisch ausgewertet. Um die mutationsbedingten Gesundheitsfolgen im Erwachsenenalter zu bewerten, wurden auch Daten von 11 erwachsenen IGF1-Rezeptormutationsträgern und 11 Kontrollprobanden gesammelt. Die Gesundheitsprofile der erwachsenen Probanden wurden mittels eines Fragebogens erhoben. Obwohl beide Kinderkohorten sehr ähnliche Geburtsgrößen hatten, waren Patienten mit IGF1 Rezeptormutationen im Vergleich zu SGA-Kontrollen bei Therapiestart signifikant kleiner und zeigten eine proportionale Mikrozephalie. Es kam also zu einer Verstärkung der Wachstumsverzögerung um 0,85 SDS (standard deviation score) bei IGF1-Rezeptormutationsträgern von Geburt bis Therapiestart. Dieses relative Größendefizit im Vergleich zu den SGA-Kontrollen blieb während des Beobachtungszeitraums von vier Jahren signifikant. Patienten mit IGF1 Rezeptormutationen zeigten innerhalb des ersten Jahres der Wachstumshormonbehandlung ein deutlich schlechteres Aufholwachstum als die SGA-Kontrollen (0,29 vs. 0,65 SDS, p < 0,01). In den folgenden drei Jahren war der jährliche Größenzuwachs bei IGF1-Rezeptormutationsträgern jedoch nahezu konstant, während er sich bei der SGA-Kontrolle leicht verlangsamte. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in der Wachstumsgeschwindigkeit. Während die SGA-Kontrollgruppe zunächst sehr schnell (ein Zuwachs in der Wachstumsgeschwindigkeit von 3,29 SDS) wuchs, war dieser Gipfel bei den IGF1-Rezeptormutationsträgern nicht nachweisbar (Veränderung um nur 0,87 SDS). Anhand einer Literaturrecherche wurde 'schlechtes Therapieansprechen' als Körpergrößenanstieg < 0,3 SDS innerhalb des ersten Behandlungsjahres definiert. Interessanterweise war die Zahl der schlecht ansprechenden Patienten unter Therapie bei IGF1-Rezeptormutationsträgern dreimal so hoch wie bei SGA-Patienten (53 % vs. 17 %). Die Unterschiede zwischen IGF1-Rezeptormutationsträgern mit gutem und schlechtem Ansprechen im ersten Behandlungsjahr wurden genauer differenziert. Obwohl im weiteren Verlauf keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Untergruppen festgestellt wurden, wichen die Wachstumskurven sichtlich voneinander ab. Die Patienten, welche im ersten Therapiejahr schlecht auf die Behandlung ansprachen, zeigten innerhalb der folgenden Jahre der Behandlung ein kaum erfassbares Aufholwachstum. Dagegen zeigten die guten Therapieansprecher eine Wachstumskurve ähnlich der der SGA-Kontrollen. Es waren keine Faktoren identifizierbar, die dafür ausschlaggebend sind, ob ein IGF1-Rezeptormutationsträger ein gutes oder schlechtes Therapieansprechen haben wird. Der genaue Grund hierfür ist trotz intensiver Analysen unklar. Es konnten keine statistischen Unterschiede oder Korrelationen in auxologischen oder endokrinologischen Parametern identifiziert werden. Des Weiteren gab es zwischen den beiden Untergruppen bei Therapiestart keinen statistisch signifikanten Unterschied bei Parametern wie Alter, BMI-SDS, mittlerer Größe der Eltern, IGF1- oder IGFBP3-Spiegel und keine Korrelation dieser Faktoren mit der Wachstumshormon-induzierten Wachstumsreaktion. Selbst die verabreichte Wachstumshormondosis hatte bei IGF1-Rezeptormutationsträgern keinen statistisch signifikanten Einfluss auf den Größenzuwachs. Darüber hinaus war weder eine statistische Assoziation des Therapieansprechens mit der Art noch der Lokalisation und/oder der Pathophysiologie der IGF1-Rezeptormutation sichtbar. Zur Beurteilung des langfristigen Outcomes der Therapie wurde die Differenz der Körpergrößen-SDS bei Geburt und nach Erreichen der Endgröße errechnet. Obwohl kein signifikanter Unterschied zwischen der Mutationsträger- und der Kontrollkohorte feststellbar war, schienen SGA-Kontrollen mehr von der Behandlung mit Wachstumshormon zu profitieren als IGF1-Rezeptormutationsträger. Interessant ist, dass die behandelten IGF1-Rezeptormutationsträger eine interindividuelle Variabilität im Langzeiterfolg aufwiesen. Auswertungen von endokrinologischen Laborparametern bei Therapiestart zeigten bei IGF1-Rezeptormutationsträgern signifikant erhöhte Serumkonzentrationen von IGF1 und seines Bindungsproteins IGF1BP3, ein Zeichen einer IGF1-Resistenz. Darüber hinaus waren keine Unterschiede in der Insulinsensitivität vor der Behandlung sichtbar. Während der Behandlung war die Insulinresistenz bei IGF1-Rezeptormutationsträgern im Vergleich zu SGA-Kindern signifikant erhöht. Analysen bei erwachsenen Mutationsträgern zeigten im Vergleich zu SGA-Kontrollen kein erhöhtes Auftreten von Komorbiditäten im späteren Leben. Die in Einzelfällen vorbeschriebenen Veränderungen im Glukosestoffwechsel bei Patienten mit IGF1-Rezeptormutationen konnten also statistisch nicht untermauert werden. Zusammenfassend untersucht diese Studie IGF1-Rezeptormutationsträgern als eine spezielle Untergruppe von kleinwüchsigen Kindern mit SGA-Geburtlichkeit. Fokus wurde auf den Wachstumsverlauf und die Reaktion auf eine Wachstumshormonbehandlung gesetzt. IGF1-Rezeptormutationsträger zeigten im Vergleich zu SGA-Patienten ohne Mutationen ausgeprägtere Wachstumsverzögerungen und ein schlechteres Ansprechen auf die Wachstumshormontherapie mit hoher interindividueller Variabilität. Ist das Ansprechen im ersten Therapiejahr gut (> 0,3 SDS Größenzuwachs) können IGF1-Rezeptormutationsträger jedoch von einem Aufholwachstum bis auf das Niveau der behandelten SGA-Kinder profitieren. Daher kommen wir zu dem Schluss, dass Patienten mit IGF1-Rezeptormutatioen nicht von der Wachstumshormonbehandlung ausgeschlossen werden sollten, sondern dass eine kritische Neubewertung des Erfolgs in regelmäßigen Zeitabständen durchgeführt werden sollte. Ärzte und Patienten beziehungsweise deren Eltern sollten realistische Erwartungen und mögliche Nebenwirkungen der Hormonbehandlung abwägen, um eine optimale Therapieentscheidung im Sinne der betroffenen Kinder zu treffen.:I Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung 1.1 Die multifaktorielle Genese der Körpergröße 1.2 Die Beurteilung des Körperlängenwachstums 1.3 Die Diagnose „small for gestational age“ 1.4 Die somatotrope Achse und die Rolle des IGF1-Rezeptors 1.5 Das klinische Erscheinungsbild von Patienten mit IGF1-Rezeptormutationen 1.6 Fragestellungen 2 Publikationsmanuskript 3 Zusatzmaterialien zur Veröffentlichung 4 Zusammenfassung der Arbeit II Literaturverzeichnis III Abbildungsverzeichnis IV Darstellung des eigenen Beitrags V Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit VI Lebenslauf VII Danksagung