京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21634号 / 医博第4440号 / 新制||医||1034(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 三森 経世, 教授 濵﨑 洋子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

L'axe IL-12-IFN-γ joue un rôle important dans l'immunité anti-mycobactérienne. J'ai identifié et étudié une cohorte de 137 patients présentant un déficit autosomique récessif complet d'IL12RB1 qui code la sous-unité β1 des récepteurs de l'IL-12 et de l'IL-23. Ces patients sont issus de 101 familles provenant de 30 pays. Ils présentent une grande diversité génétique avec 52 allèles mutants différents. Le phénotype cellulaire avec un défaut complet de réponse à l'IL-12 est homogène chez tous les patients. Les phénotypes cliniques sont eux très hétérogènes allant de l'absence d'infection jusqu'au décès. Il s'agit en grande majorité d'infections mycobactériennes (BCG, mycobactéries environnementales et tuberculose) et/ou à salmonelles. La candidose est aussi retrouvée associée à ce défaut chez un grand nombre de patients. L'axe IL-23-IL-17 participe à la différentiation et à l'activation des lymphocytes T CD4+ dits de type Th17. les cytokines et les mécanismes contrôlant la différentiation de ces cellules sont peu connus. J'ai étudié le développement des lymphocytes producteurs d'IL-17 chez des patients porteurs de défauts génétiques affectant la voie du TGF-β (patients TGFBR1, TGFBR2 et TGFB1), de l'IL-1β (patients IRAK4 et MYD88), de l'IL-6 (patients STAT3) et de l'IL-23 (patients IL12B et IL12RB1). Pour cela, j'ai quantifié la production et la sécrétion d'IL-17 dans deux modèles expérimentaux ex vivo et in vitro. Les patients IL12B-/- et IL12RB1-/-, et de façon plus drastique les patients STAT3-/- présentent une diminution des lymphocytes producteurs d'IL-17, ce qui suggère l'importance de ces molécules dans la différentiation et l'expansion des cellules Th17 in vivo

In the colon, a sophisticated balance between immune reaction and tolerance is absolutely required. Dysfunction may lead to pathologic phenotypes ranging from chronic inflammatory processes to cancer development. Two prominent modulators of colon inflammation are represented by the closely related cytokines interleukin (IL)-12 and IL-23, which initiate adaptive Th1 and Th17 immune responses, respectively. In this study, we investigated the impact of the NADPH oxidase protein p47phox, which negatively regulates IL-12 in dendritic cells, on colon cancer development in a colitis-associated colon cancer model. Initially, we found that IL-12−/− mice developed less severe colitis but are highly susceptible to colon cancer. By contrast, p47phox−/− mice showed lower tumor scores and fewer high grade tumors than wild-type (WT) littermates. Treatment with toll-like receptor 9 ligand CpG2216 significantly enhanced colitis in p47phox−/− mice, whereas tumor growth was simultaneously reduced. In tumor tissue of p47phox−/− mice, the IL-23/IL-17 axis was crucially hampered. IL-23p19 protein expression in tumor tissue correlated with tumor stage. Reconstitution of WT mice with IL-23p19−/− bone marrow protected these mice from colon cancer, whereas transplantation of WT hematopoiesis into IL-23p19−/− mice increased the susceptibility to tumor growth. Our study strengthens the divergent role of IL-12 and IL-23 in colon cancer development. With the characterization of p47phox as a novel modulator of both cytokines our investigation introduces a promising new target for antitumor strategies.