Interstitial lung disease is one of the main causes of mortality in Systemic Sclerosis. The course of the disease is clinically variable where patients can suffer from a range of stable disease to rapid progressive clinical deterioration. Therefore, it is important to identify biomarkers that can predict the clinical course of patients in order to provide early treatment. We evaluated 1129 proteins utilizing novel high-throughput SOMAlogic proteomic technology from the serum of 13 LSSc, 13 progressive ILD and 11 stable ILD patients. Calpain-1 was significantly elevated in progressive ILD patients (median 15129 RFU, 11091-24561) compared to LSSc patients (12759, 9904-15498, p=0.0015) and stable ILD patients (11876, 10271-14249, p=0.0005). Coagulation Factor V was significantly lower in the progressive ILD patients (7161 RFU, 2140-8296) compared to LSSc patients (10311 RFU, 6396-12260, p=0.001) and stable ILD patients (9646 RFU, 6510-11941, p=0.0016). The combination of Coagulation Factor V and Calpain-1 produced an area under the curve of 0.97 (95% CI, 0.921-0.99), sensitivity of 99% and specificity of 91% for the identification of progressive ILD. We have identified a combination of proteins that show potential to be prognostic biomarkers for ILD in SSc. / 2016-12-31T00:00:00Z

Chronic lung diseases are often complicated with pulmonary hypertension (PH). This can lead to disability and poor prognosis. Oxidative stress has been implicated in the development of PH and right ventricular hypertrophy (RVH).A possible new way to treat lung disease related pulmonary hypertension is allopurinol (a xanthine oxidase inhibitor) which decreases both uric acid and oxidative stress. We hypothesised that allopurinol could regress RVH in patients with pulmonary hypertension associated with chronic lung disease (PH-CLD).In a double-blind, randomised controlled clinical trial, 72 patients with PH-CLD (93% diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease and 17% with interstitial lung disease) were randomised to receive either allopurinol 300 mg twice daily or placebo for twelve months. The primary outcome was the mean change in right ventricular mass (RVM) as assessed by cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) at twelve months. The secondary outcomes were the change in other cardiac parameters measured by CMRI, St George's Respiratory Questionnaire, Short Form 36, spirometry and six-minute walk test (6MWT).The mean age was 71 years, the mean FEV1 was 60% with mean resting SaO2 of 96%. After 12 months, there was no significant change in RVM. There were also no significant changes in other cardiac parameters measured on CMRI, quality of life questionnaires, spirometry and 6MWT. Post-hoc subgroup analysis showed that allopurinol reduced RVM (allopurinol -6.16 g vs placebo 0.75 g, p = 0.02) in COPD patients with more severe airflow limitation. Patients with higher NT-proBNP (> 489 pg/ml) had a greater improvement in left ventricular ejection fraction with allopurinol 5.12 vs placebo -1.62, p = 0.02.In summary, allopurinol had no overall impact but reduced RV mass in COPD patients with more severe airflow limitation. Further studies are warranted to assess the longer term impact of allopurinol in more severe COPD.

Après la découverte au Large Hadron Collider (LHC) d'un boson de Higgs compatible avec celui du modèle standard, les futurs projets de collisionneurs tels que le Collisionneur Linéaire International ILC sont proposés pour succéder au LHC. Les deux détecteurs proposés pour être placés au point de collision de l'ILC, le Grand Détecteur International ILD et le Détecteur en Silicium SiD, seront des détecteurs généralistes, conçus pour permettre l'application des algorithmes de suivi de particules, principal sujet d'intérêt de cette thèse. Le calorimètre hadronique à lecture semi-digitale SDHCAL développé essentiellement à l'IPN de Lyon, fait partie des options pour le calorimètre hadronique du détecteur ILD. Les travaux effectués dans cette thèse portent sur le développement d'un algorithme de suivi de particules basé sur la topologie en arbre des gerbes hadroniques. Après une première implémentation pour le prototype du SDHCAL d'une taille d'un mètre cube, une seconde implémentation est proposée pour reconstruire les particules issues des collisions dans le détecteur ILD. A l'aide de données issues de simulations numériques, les performances physiques sont extraites. Dans le cas de la version dédiée au prototype du SDHCAL, les résultats sont comparés aux données récoltées lors des différents tests sur faisceau.En parallèle de ces travaux, un logiciel de surveillance de données en ligne générique nommé DQM4HEP a été développé. Des analyses spécifiques aux données récoltées par le prototype du SDHCAL lors des divers tests sur faisceau, ont été déployées afin de tester le logiciel / After the discovery of a Higgs boson compatible with the standard model one at the Large Hadron Collider (LHC), future project of particle colliders such as the ILC are suggested to succeed the LHC. The two detectors at the collision point, the International Large Detector (ILD) and the Silicon Detector (SiD), are generalist detectors, deigned to allow the application of particle flow algorithms, main topic of interest of this thesis.The semi-digital hadronic calorimeter (SDHCAL), mainly developped at the IPNL, is one the options for the hadronic calorimeterof the ILD detector. The researches presented in this thesis are focused on particle flow development based on the tree topology of hadronic showers. After a first implementation for the SDHCAL physics prototype, a second one is proposed to reconstruct the particles from collisions in the ILD detector. Using Monte-Carlo data samples, physics performances are extracted. In the first version case, results are compared to available test beam data recorded by the SDHCAL prototype at CERN.In parrallel of this work, a data quality monitoring framework, called DQM4HEP, has been developped. Analyzes specific to SDHCAL data taken during beam tests have been deployed in order to test the software

Lung cancer is the leading cause of death from cancer in the world. First, we hypothesized that microRNA expression is altered in the bronchial epithelium of patients with lung cancer and that incorporating microRNA expression into an existing mRNA biomarker may improve its performance. Using bronchial brushings collected from current and former smokers, we profiled microRNA expression via small RNA sequencing for 347 patients with available mRNA data. We found that four microRNAs were under-expressed in cancer patients compared to controls (p<0.002, FDR<0.2). We explored the role of these microRNAs and their gene targets in cancer. In addition, we found that adding a microRNA feature to an existing 23-gene biomarker significantly improves its performance (AUC) in a test set (p<0.05). Next, we generalized the biomarker discovery process, and developed a visualization tool for biomarker selection. We built upon an existing biomarker discovery pipeline and created a web-based interface to visualize the performance of multiple predictors. The “visualization” component is the key to sorting through a thousand potential biomarkers, and developing clinically useful molecular predictors. Finally, we explored the molecular events leading to the development of COPD and ILD, two heterogeneous diseases with high mortality. We hypothesized that integrative genetic and expression networks can help identify drivers and elucidate mechanisms of genetic susceptibility. We utilized 262 lung tissue specimens profiled with microRNA sequencing, microarray gene expression and SNP chip genotyping. Next, we built condition specific integrative networks using a causality inference test for predicting SNP-microRNA-mRNA associations, where the microRNA is a predicted mediator of the SNP’s effect on gene expression. We identified the microRNAs predicted to affect the most genes within each network. Members of miR-34/449 family, known to promote airway differentiation by repressing the Notch pathway, were among the top ranked microRNAs in COPD and ILD networks, but not in the non-disease network. In addition, the miR-34/449 gene module was enriched among genes that increase in expression over time when airway basal cells are differentiated at an air-liquid interface and among genes that increase in expression with the airway wall thickening in patients with emphysema. / 2019-07-31T00:00:00Z

L'International Linear Collider (ILC) est un projet de futur collisionneur électron positron opérant à une énergie nominale dans le centre de masse de 500 GeV. Il fera des mesures de précision, par exemple d'un boson de Higgs léger qui pourrait être bientôt découvert au Large Hadron Collider. Les détecteurs de l'ILC prévus à cet effet seront composés de calorimètres à haute granularité.Cette thèse présente l'étude de la réponse d'un calorimètre électromagnétique silicium tungstène hautement granulaire (ECAL SiW) ainsi que l'étude de la production du quark top à l'ILC.Le prototype d'un ECAL SiW développé par la collaboration CALICE a été testé sous faisceaux de particules chargées au FNAL en Mai et Juillet 2008. Après avoir sélectionné des pions chargés négativement et entrant dans le ECAL, sa haute granularité est mise à profit pour introduire une classification en quatre types d'événements, afin de décrire des interactions hadroniques.Des modèles de dimensions supplémentaires expliquent l'anomalie AFBb du LEP par une modification des couplages des quarks de troisième génération au boson Z. Ces effets motivent l'étude de la désintégration semileptonique des paires de quarks top, effectuée ici au moyen d'une simulation complète du détecteur ILD proposé pour l'ILC à une énergie dans le centre de masse de 500GeV pour une luminosité intégrée L = 500 fb-1. Les performances de ce détecteur permettent d'atteindre des efficacités de sélection de plus de 70% avec une pureté meilleure que 95%. Cela se traduit par une précision relative d'environ 1% sur l’asymétrie gauche-droite de la production du quark top ALR ainsi que sur l'asymétrie avant-arrière du quark top AFBt dans le cas où les électrons sont polarisés à 80% et pas les positrons. Les incertitudes relatives sur les couplages gauche et droit du quark top au boson Z peuvent aller jusqu'à 0.9% et 1.5%. / The International Linear Collider (ILC) is a proposed e+e- collider with a center-of-mass energy of 500 GeV or more, aimed at precision measurements, e.g. of a light Higgs boson that could be discovered soon at the Large Hadron Collider. Its detectors foresee the use of fine grained calorimeters to achieve the desired precisions.This thesis presents the study of the response to hadrons of a highly granular silicon-tungsten electromagnetic calorimeter (SiW ECAL), and the study of top quark pair production at the ILC.The SiW ECAL prototype developed by the CALICE collaboration was tested with beams of charged particles at FNAL in May and July 2008. After selecting single negatively charged pions entering the ECAL, its fine granularity is used to introduce a classification among four types of events, used to describe hadronic interactions.Motivated by extra-dimensional models which may explain the AFBb LEP anomaly by modifying the couplings of third generation quarks to the Z boson, the semileptonic decay of the top quark is studied with a full simulation of the proposed ILD detector for the ILC at center-of-mass energy of 500 GeV and integrated luminosity of 500 fb-1. Detector performances permit to reach efficiencies larger than 70% in finding those events with purity larger than 95%. This translates into a relative accuracy of about 1% on both the left-right asymmetry of top production ALR and the top forward-backward asymmetry AFBt with electrons polarized at 80% and no polarization of the positrons. The relative uncertainties in the left and right couplings of the top quark to the Z boson could be as good as 0.9% and 1.5%.

Cette thèse présente des études pour l’International Linear Collider (ILC), un collisionneur électron-positron linéaire avec une énergie nominale dans le centre de masse de 250 GeV à 500 GeV. Les données analysées ont été enregistrées avec le prototype physique CALICE d’un calorimètre électromagnétique silice-tungstène (Si-W ECAL) à FermiLab en 2008. Au cours de cette thèse, un algorithme de recherche de traces a été développé, qui trouve des traces secondaires dans les événements hadroniques enregistrés par le prototype Si-W ECAL. Cet algorithme révèle des détails sur les interactions hadroniques dans le volume du détecteur et les résultats sont comparés avec des simulations basées sur le GEANT4 toolkit. Les recherches indirectes de nouvelle physique nécessitent une haute précision sur les mesures des paramètres de Modèle Standard. Théories de la physique au-delà de Modèle Standard, comme théories de dimensions supplémentaires ou modèles composite, impliquent des modifications des couplages électrofaibles des quarks lourds, top et bottom. La deuxième partie de la thèse est une étude de simulation complète des algorithmes de vertexing dans l’environnement ILD et la reconstruction de la charge de quark b. La reconstruction de la charge du quark bottom est essentielle pour de nombreux canaux de physique à l’ILC, particulièrement, pour les réactions e⁺e⁻ → bb̄ et e⁺e⁻ → tt̄ . L’algorithme développé améliore la performance de reconstruction de la charge du quark bottom. Les méthodes de reconstruction de la charge du quark bottom sont appliquées à l’analyse du mécanisme de production tt̄ . Cela permet d’augmenter la statistique pour l’estimation du facteur de forme électrofaible du quark top par rapport à une étude antérieure et donc de diminuer les incertitudes statistiques correspondantes. Les résultats de l’étude du détecteur permettent d’estimer la précision de l’ILC sur les couplages et les facteurs de forme électrofaibles du quark bottom. L’ILC sera capable de résoudre l’anomalie du LEP dans le processus de production bb̄. La précision de l’ILC sur le couplage droite Z⁰bb̄, un candidat majeur pour les effets de la nouvelle physique, est calculée et est au moins 5 fois mieux que celle des expériences de LEP. / This thesis presents studies for the International Linear Collider (ILC),a linear electron-positron collider with a nominal center-of-mass energy of 500 GeV. Data are analysed that were recorded with the physics prototype of the CALICE silicon-tungsten electromagnetic calorimeter (Si-W ECAL) prototype at FermiLab in 2008. During this thesis, a track-finding algorithm was developed, which finds secondary tracks in hadronic events recorded by the Si-W ECAL physics prototype. This algorithm reveals details of hadronic interactions in the detector volume and the results are compared with simulations based on the geant4 toolkit.Indirect searches of New Physics require a high precision on the measurements of the Standard Model parameters. Many Beyond Standard Model theories, like extradimentional or composite models, imply modifications of electroweak couplings of the heavy quarks, top and bottom. The second part of the thesis is a full simulation study of vertexing algorithms in the ILD environment and the reconstruction of the b-quark charge. The b-quark charge reconstruction is essential for many physics channels at the ILC, particularly, for the e+ e− → bb̄ and the e+ e− → tt̄ channels. The developed algorithm improves the b-quark charge reconstruction performance.The b-quark charge reconstruction methods are applied to the tt̄ production process. This allows to increase statistics for the top quark electroweak form factor estimation w.r.t an earlier study and thus to decrease corresponding statistical uncertainties.The results of the detector study allow for an estimation of the ILC precision on the b-quark electroweak couplings and form factors. The ILC will be able to resolve the LEP anomaly in the bb̄ production process. The ILC precision on the right-handed Z⁰bb̄ coupling, a prime candidate for effects of new physics, is calculated to be at least 5 times better than theLEP experiments.

Cette thèse est faite dans le cadre de l'ILC. La détermination des couplages électrofaible du quark top, est une des tâches à l'ILC. La thèse est consacrée à la mesure de l'asymétrie avant-arrière dans des paires de quark top, à 500 GeV, utilisant deux configurations de polarisation de faisceau, dans la chaîne de désintégration purement hadronique. Le quark top se désintègre à un quark b et un boson W, presque exclusivement. L'état final, qui consiste de six jets, est analysé utilisant la simulation de détecteur complète. Deux jets avec le b-tag la plus haute, sont pris comme des b jets et les quatre jets qui restent, sont utilisés pour reconstruire les Ws. L'identification des quarks top et anti-top est faite en utilisant la charge de vertex du quark b. Les précisions sur la section efficace sont aussi calculées. On trouve que l'ILC sera capable de mesurer les couplages électrofaible du quark top, avec une précision meilleur que 0.5%. Cette thèse inclut aussi une chapitre sur l'optimisation de calorimètre Électromagnétique Si-W du International Large Detector(ILD), un des deux détecteurs à l'ILC. L'ECAL d'ILD, consistera en couches alternatives de Silicium et le Tungstène, où des couches de Silicium sont des couches actives, et le Tungstène est le matériel passif. Les couches de Silicium sont divisées en 'wafer', entourées par des anneaux de protection(guard rings), pour éviter les courants de fuite. L'analyse est concentrée pour optimiser la taille d'anneau de garde. Les résultats montrent que un anneau de protection de taille jusqu'à 2mm, ne dégrades pas la performance d'ECAL gravement. La thèse est divisée en 6 chapitres. Le premier chapitre donne un résumé du Modèle Standard. Le deuxième chapitre est consacré aux aspects théoriques de la physique de quark top à l'ILC. On donne une description détaillée de l'ILD et ses sous-détecteurs dans le 3ème chapitre. Le 4ème chapitre présente les études de l'optimisation de Si-W ECAL. Le 5ème chapitre contient les détails d'analyse de production tt à ILC et la mesure de l'AFBt. Le dernier chapitre contient le résumé des résultats. / This thesis is done in the framework of the ILC. The determination of the electroweak couplings of the top quark, is one of the tasks at the ILC. The thesis is dedicated to the measurement of the Forward-backward asymmetry in top quark pairs, at 500 GeV, using two beam polarization configurations, in the fully hadronic decay channel. The top quark almost exclusively decays to a b quark and a W boson. The 6 jet final state is analyzed using full detector simulation. Two jets with highest b-tag are taken as b jets and the remaining four jets are used to reconstruct the W s. The identification of the top and anti-top quarks is done by using the vertex charge of the b quark. Precisions on the production cross sections are also calculated. This thesis also includes a chapter on the optimization of the Si-W Electromagnetic calorimeter of the International Large Detector (ILD), one of the two detectors at the ILC. The ECAL of ILD, will consist of alternate layers of Silicon and Tungsten, where Silicon layers are active layers, while Tungsten is passive material. The Silicon layers are divided into wafers, surrounded by guard rings, to avoid the leakage currents. The analysis is focused to optimize the guard ring size. The thesis is divided into 6 chapters. The first chapter gives a brief over view of the Standard Model. The second chapter is dedicated to the theoretical aspects of the top quark physics at the ILC. A detailed description of the ILD and its sub-detectors is given in the 3rd chapter. The 4th chapter presents the studies of the optimization of Si-W ECAL guard ring size. The 5th chapter contains the details of analysis of tt production at ILC, and measurement of the AFBt . The last chapter contains the summary of the results.

Cette thèse est une contribution au document intitulé "Detector Baseline Document (DBD)" décrivant le conceptde détecteur ILD envisagé auprès du collisionneur linéaire international électron-positon ILC (acronyme del'anglais International Linear Collider).Les objectifs de physique de l'ILD nécessitent un détecteur de vertex (VXD) particulièrement léger, rapide et trèsgranulaire permettant d'atteindre une résolution sans précédent sur le paramètre d'impact des trajectoiresreconstruites des particules produites dans les interactions étudiées. Le principal objectif de cette thèse est demontrer comment optimiser les paramètres du VXD dans le cas ou il est composé de Capteurs à Pixels Actifsfabriqués en technologie industrielle CMOS (CAPS). Ce travail a été réalisé en étudiant la sensibilité desperformances d'étiquetage des saveurs lourdes et de la précision sur les rapports d'embranchement hadroniquedu boson de Higgs aux différents paramètres du VXD.Le cahier des charges du VXD, particulièrement ambitieux, a nécessité le développement d'une nouvelletechnologie de capteurs de pixels de silicium, les CAPS, dont le groupe PICSEL de l'IPHC est à l'origine. Lavitesse de lecture et l'influence des paramètres qui régissent la fabrication des capteurs en fonderie ont étéétudiées dans cette thèse, et des prototypesde CAPS ont été caractérisés sur faisceau de particules. Enfin, les performances de trajectométrie d'un VXDcomposé de CAPS a été évalué avec des études de simulation. / This thesis is a contribution to the " Detector Baseline Document ", describing the ILD detector which is intendedfor the International Linear Collider (ILC).The physics goals of the ILD call for a vertex detector (VXD) particularly light, rapid and very granular allowing toreach an unprecedented resolution on the impact parameter of the tracks that reconstruct the particles producedin the studied interactions. The principle goal of this thesis is to show how to optimise the parameters of the VXDin the case that is composed of Active Pixel Sensors manufactured in industrial CMOS technology (CAPS). Thiswork has been realised by studying the sensitivity of the performance of the heavy flavour tagging and theprecision on the hadronic branching fractions of the Higgs boson as a function of different sets of VXDparameters.The specifications of the VXD, particularly ambitious, call for the development of a novel silicon pixel sensorstechnology, the CAPS, which was pioneered by the PICSEL group of IPHC. The readout speed and the influenceof the fabrication parameters have been studied in this thesis, and CAPS prototypes have been characterised intest beams. Finally, the tracking performance of a CAPS based VXD has been evaluated with simulation studies.

L'International Linear Collider (ILC) est un projet de futur collisionneur électron positron opérant à une énergie nominale dans le centre de masse de 500 GeV. Il fera des mesures de précision, par exemple d'un boson de Higgs léger qui pourrait être bientôt découvert au Large Hadron Collider. Les détecteurs de l'ILC prévus à cet effet seront composés de calorimètres à haute granularité.Cette thèse présente l'étude de la réponse d'un calorimètre électromagnétique silicium tungstène hautement granulaire (ECAL SiW) ainsi que l'étude de la production du quark top à l'ILC.Le prototype d'un ECAL SiW développé par la collaboration CALICE a été testé sous faisceaux de particules chargées au FNAL en Mai et Juillet 2008. Après avoir sélectionné des pions chargés négativement et entrant dans le ECAL, sa haute granularité est mise à profit pour introduire une classification en quatre types d'événements, afin de décrire des interactions hadroniques.Des modèles de dimensions supplémentaires expliquent l'anomalie AFBb du LEP par une modification des couplages des quarks de troisième génération au boson Z. Ces effets motivent l'étude de la désintégration semileptonique des paires de quarks top, effectuée ici au moyen d'une simulation complète du détecteur ILD proposé pour l'ILC à une énergie dans le centre de masse de 500GeV pour une luminosité intégrée L = 500 fb-1. Les performances de ce détecteur permettent d'atteindre des efficacités de sélection de plus de 70% avec une pureté meilleure que 95%. Cela se traduit par une précision relative d'environ 1% sur l'asymétrie gauche-droite de la production du quark top ALR ainsi que sur l'asymétrie avant-arrière du quark top AFBt dans le cas où les électrons sont polarisés à 80% et pas les positrons. Les incertitudes relatives sur les couplages gauche et droit du quark top au boson Z peuvent aller jusqu'à 0.9% et 1.5%.

Le projet PLUME développe des échelles ultra-légères inspirées par le cahier des charges du détecteur de vertex pour le futur e+e- International Linear Collider (ILC). Nos travaux montrent que, pour une énergie de 350 GeV et une luminosité de 250 fb-1, l’ILC donnera accès à des états finals comme Hνν. Les modules PLUME exploitent le concept d’échelles double-face recouvertes de capteurs CMOS afin d’atteindre un budget de matière de 0,35 % en longueurs de radiation. Les tests effectués ont montré que les performances électriques des 12 capteurs intégrés sur ces échelles ne sont pas dégradées. La surface des échelles présente des déformations, mais nous avons mis au point un algorithme spécifique qui permet de corriger leurs effets lors du traitement des données. Finalement, une mesure de la longueur de radiation d’un prototype moins avancé a été réalisée avec un faisceau test au DESY. La valeur obtenue de 0,47±0,02 % en longueurs de radiation correspond au budget attendu. / The PLUME project develops ultra-light pixelated layers with specifications driven by the design of a vertex detector at the future e+e- International Linear Collider (ILC). The ILC will give access to final states like Hνν, as this work demonstrates for centre-of-mass energy 350GeV and a luminosity of 250 fb-1. PLUME devices exploit the concept of double-sided ladder spaved with thinned CMOS pixel sensors in order to reach a material budget of 0.35 % of radiation length. The present study validated that simultaneous operation of the 12 CMOS sensors integrated on such light ladders do not impact their electrical behaviour. Surface deformations were observed but a specific algorithm during the off- line analysis was proposed and successfully tested to preserve the native sensor spatial resolution. Finally, a measurement of the material budget of a less advanced ladder prototype has been performedat DESY test beam and yield 0.47±0.02 % of radiation length, matching the expected value.