Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-07-30T18:02:27Z No. of bitstreams: 1 Marcelo Magalhaes Silva Estudo de alterações genéticas....pdf: 2168493 bytes, checksum: 48c50f165408a4314aa5ad8de3c72ca0 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-30T18:02:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcelo Magalhaes Silva Estudo de alterações genéticas....pdf: 2168493 bytes, checksum: 48c50f165408a4314aa5ad8de3c72ca0 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) é uma severa doença linfoproliferativa de células T CD4+ associada ao HTLV-1. Por apresentar diferentes manifestações clínicas, essa neoplasia pode ser classificada em cinco formas: aguda, crônica, smoldering, linfomatosa e tumoral primária de pele. Embora alguns trabalhos venham estudando o processo oncogênico mediado pelo HTLV-1, diversos fatores responsáveis pelo desenvolvimento da ATL ainda permanecem desconhecidos. Este estudo teve como objetivo a investigação de alterações genéticas em células ATL (mutações pontuais em genes supressores de tumor e alterações microssatélites) e sua associação com a evolução clínica da doença e sobrevida dos pacientes. A presença de mutações pontuais nos supressores de tumor TP53, p15INK4B e p16INK4A foram avaliadas em 31 pacientes com diferentes formas da ATL (16 agudos, dez crônicos e cinco smoldering) por análise de seqüenciamento de DNA. Cinco pacientes (16%) apresentaram mutações pontuais no gene TP53, sendo que quatro dentre os mesmos foram classificados com a forma aguda. A presença de mutações nos genes avaliados foi associada com pior prognóstico em pacientes com a forma aguda. Em um dos pacientes incluídos neste trabalho (forma aguda) foi verificada a presença de alteração no éxon 2 do gene p16INK4A. Mutações pontuais não foram detectadas no gene p15INK4B em nenhum dos pacientes incluídos. Os marcadores D10S190, D10S191, D11S1391 e D18S21 foram utilizados para a análise de alterações microssatélites por metodologia semi-automatizada. Dentre os 25 pacientes ATL avaliados (seis agudos, oito crônicos, dez smoldering e um linfomatoso), sete apresentaram alterações microssatélites. Três desses pacientes apresentaram instabilidade (MSI), três pacientes apresentaram perda de heterozigosidade (LOH) e em um paciente foi verificado ambas as alterações. Na Bahia, mutações pontuais em TP53 foram detectadas principalmente na forma aguda da ATL e parece estar associada com pior prognóstico. Além disso, de acordo com nossos conhecimentos, este é o primeiro estudo a descrever tanto MSI com LOH em pacientes portando formas crônica e smoldering da ATL. / Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) is a severe CD4+ lymphoproliferative disease associated to human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1). ATL has different clinical manifestations and is classified in five clinical forms: acute, chronic, smoldering, lymphoma and primary cutaneous tumoral. Although the mechanisms of oncogenesis of the HTLV-1 have been investigated, the factors related to ATL development are still unknown. The goal of this study was to investigate genetic alterations in ATL cells (point mutations in tumor suppressor genes and microsatellite alterations) and their association with the clinical evolution of the disease and survival. The presence of point mutations in TP53, p15INK4B e p16INK4A were evaluated in 31 ATL patients (16 acute, ten chronic and five smoldering) by direct sequencing. Five of them (16%) had TP53 point mutations, four of them with the acute form of ATL. The presence of point mutations in this gene was associated to poor prognosis in acute patients. Only one case (acute form) has an alteration in the exon 2 of the p16INK4A gene. No point mutations of the p15INK4B were found in the patients included. The markers D10S190, D10S191, D11S1391 and D18S21 were considered for the microsatellite analysis using a semiautomated technique. From the twenty-five ATL cases included (six acute, eight chronic, ten smoldering and one lymphoma), seven showed microsatellite alteration. Among them, three patients had microsatellite instability (MSI), three had loss of heterozygosity and one patient presented both alterations. In Bahia, point mutations in TP53 were detected mainly in acute form of ATL and were associated to poor prognosis. The presence of MSI and LOH in the smoldering and chronic forms of ATL were demonstrated for the first time in this study.