Le rétrovirus HTLV-1 est l'agent étiologique d'une lymphoprolifération maligne, la leucémie T de l'adulte (ATL) et d'une neuromyélopathie chronique, la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-I (TSP/HAM). Bien que la plupart des personnes infectées restent asymptomatiques tout au long de leur vie, 5% des personnes infectées développeront l'une ou l'autre de ces deux maladies pour lesquelles aucun traitement n'est connu. La pathogenèse du rétrovirus est due à l'action pléïotropique des protéines virales régulatrices Tax et HBZ. Elles organisent une dérégulation des voies de signalisation cellulaires qui permettent l'expansion clonale des cellules infectées et la réplication de l'information provirale in fine. En tant que rétrovirus complexe, HTLV-1 est capable de réguler sa propre expression via le rétrocontrôle négatif de HBZ sur les gènes contrôlés par le 5'LTR et la séquestration des facteurs se liant à Tax pour la transactivation du promoteur viral. Ce mécanisme permet l'échappement du virus à la surveillance du système immunitaire et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques.HBZ est détectée de façon systématique dans les cellules ATL et son rôle dans la pathogenèse est renforcé par de nouvelles découvertes. Une étude réalisée précédemment par l'équipe, montre que l'expression de HBZ dépend du recrutement de la protéine JunD sur le promoteur viral anti-sens. HBZ et JunD favorisent une prolifération modérée des cellules ATL et l’altération des mécanismes suppresseurs de tumeurs. La prolifération des lymphocytes T CD4+ infectés représente le dénominateur commun entre les deux maladies associées au HTLV-1. / The HTLV-1 retrovirus is the causative agent of malignant lymphoproliferation, adult T-cell leukemia (ATL) and chronic neuromyelopathy, tropical spastic paraparesis or HTLV-I associated myelopathy (TSP / HAM). Although most infected people remain asymptomatic throughout their lives, 5% of those infected will develop either of these diseases for which no treatment is known. The pathogenesis of the retrovirus is due to the pleiotropic action of the regulatory viral proteins Tax and HBZ. They organize a deregulation of the cell signaling pathways which allow the clonal expansion of the infected cells and the replication of the proviral information in fine. As a complex retrovirus, HTLV-1 is able to regulate its own expression via the negative feedback of HBZ on the 5'LTR-controlled genes and the sequestration of the Tax-binding factors for the transactivation of the viral promoter. This mechanism allows the escape of the virus to monitor the immune system and the destruction of cells infected with cytotoxic T lymphocytes.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-08-31T17:46:19Z No. of bitstreams: 1 Thessika Hialla Almeida Araujo Desenvolvimento de um banco de dados HTLV-1....pdf: 1454472 bytes, checksum: 665a7044bdf71c54637b51f71b0d6527 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-08-31T17:46:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thessika Hialla Almeida Araujo Desenvolvimento de um banco de dados HTLV-1....pdf: 1454472 bytes, checksum: 665a7044bdf71c54637b51f71b0d6527 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / As pesquisas biológicas geram uma grande quantidade de informações que devem ser armazenadas e gerenciadas, permitindo que os usuários tenham acesso a dados completos sobre o tema de interesse. O volume de dados não relacionados gerados nas pesquisas com HTLV-1 justifica a criação de um Banco de dados que contenha o maior número de informações sobre o vírus, seus aspectos epidemiológicos, para que possam estabelecer melhores relações sobre infecção, patogênese, origem e principalmente, evolução. Os dados foram obtidos a partir de pesquisa no GENBANK, em artigos relacionados e diretamente com os autores dos dados. O banco de dados foi desenvolvido utilizando o Apache Webserver 2.1.6 e o SGBD – MySQL. A webpage foi desenvolvida em HTML a escrita em PHP. Atualmente temos cadastradas 2435 sequências, sendo que 1968 (80,8%) representam diferentes isolados. Em relação ao status clínico, o banco de dados tem informação de 40,49% das sequências, no qual 43%, 18,69%, 32,7%, 5,61% são TSP/HAM, ATL, assintomático e outras doenças, respectivamente. Quanto ao gênero e idade tem-se informação de 15,4% e 10,56% respectivamente. O HTLV-1 Molecular Epidemiology Database está hospedado no servidor do Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz/FIOCRUZ-BA com acesso em http://htlv1db.bahia.fiocruz.br/, sendo um repositório de sequências do HTLV-1 com informações clínicas, epidemiológicas e geográficas. Esta base de dados dará apoio às investigações clínicas e pesquisas para desenvolvimento de vacinas. / Scientific development has generated a large amount of data that should be stored and managed in order for researchers to have access to complete data sets. Information generated from research on HTLV-1 warrants the design of databases to aggregate data from a range of epidemiological aspects. This database would support further research on HTLV-1 viral infections, pathogenesis, origins, and evolutionary dynamics. All data was obtained from publications available at GenBank or through contact with the authors. The database was developed using the Apache Webserver 2.1.6 and SGBD MySQL. The webpage interfaces were developed in HTML and sever-side scripting written in PHP. There are currently 2,435 registered sequences with 1,968 (80.8%) of those sequences representing different isolates. Of these sequences, 40.49% are related to clinical status (TSP/HAM, 43%, ATLL, 18.69%, asymptomatic, 32.7%, and other diseases, 5.61%). Further, 15.4% of sequences contain information on patient gender while 10.56% of sequences provide the age of the patient. The HTLV-1 Molecular Epidemiology Database is hosted on the Gonçalo Moniz/FIOCRUZ-BA research center server with access at http://htlv1db.bahia.fiocruz.br/. Here, we have developed a repository of HTLV-1 genetic sequences from clinical, epidemiological, and geographical studies. This database will support clinical research and vaccine development related to viral genotype.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandar@gmail.com) on 2013-09-17T19:08:10Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Rilma Ferreira de Souza Santos.pdf: 2519703 bytes, checksum: 9b3e67fd2162d148a0e9d2e3c41a3675 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barroso(pbarroso@ufba.br) on 2013-09-18T17:02:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Rilma Ferreira de Souza Santos.pdf: 2519703 bytes, checksum: 9b3e67fd2162d148a0e9d2e3c41a3675 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-09-18T17:02:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Rilma Ferreira de Souza Santos.pdf: 2519703 bytes, checksum: 9b3e67fd2162d148a0e9d2e3c41a3675 (MD5) / Auxílio Financeiro à Pesquisa para apoio a projeto de pesquisa científica e/ou tecnológica – Processo 480292/2009-4; Bolsa de Produtividade em Pesquisa do coordenador do Estudo PROHEMO (CNPq – Processo 309468/2009-4); Bolsas de iniciação científica do PIBIC concedidas ao coordenador do Estudo PROHEMO – doze bolsas PIBIC – CNPq de 2005 a 2011. / Introdução: A prevalência da infecção pelo HTLV-1 varia de acordo com a região considerada. No Brasil, Salvador tem uma das maiores prevalências do vírus, variando de 1,35% a 1,80% de acordo com os diversos estudos. Em um estudo populacional realizado na cidade, encontrou-se uma prevalência de 1,70% (IC95%: 1,1 a 2,5%). Sabe-se pouco sobre a prevalência desta infecção na população dialítica, o que justifica a realização deste estudo. Objetivo: Determinar a prevalência de infecção por HTLV-1 em indivíduos em hemodiálise na cidade de Salvador, avaliar o impacto desta infecção sobre a anemia da doença renal crônica (DRC) e a frequência de co-infecção com outros vírus (vírus hepatotróficos). Métodos: Corte transversal dentro de uma coorte prospectiva. Entraram no estudo todos os participantes do PROHEMO (Estudo Prospectivo do Prognóstico de Pacientes Tratados por Hemodiálise) e que se encontravam ativos no estudo no período da coleta do sangue para a pesquisa sorológica. A sorologia para HTLV-1 foi feita pelo método ELISA e os casos positivos foram confirmados pelo método Western Blot. Utilizou-se o teste t de student (distribuição normal) ou U de Mann Witney (distribuição não normal) para comparar variáveis contínuas e teste do X2 ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Resultados: Foram avaliados 695 indivíduos com média de idade de 48,7 anos, sendo 62% do sexo masculino. Identificamos 15 casos de HTLV-1, correspondendo a uma prevalência de 2,2% (IC95% 1,11 a 3,29). Dentre os casos positivos para HTLV-1, um deles (6,7%) era portador do vírus C da hepatite (HCV) e um (6,7%) portador do vírus B da hepatite (HBV). Os indivíduos soropositivos se encontravam há menos tempo em diálise e apresentavam níveis séricos menores de creatinina e paratormônio (PTH) que os indivíduos soronegativos; não houve diferença estatisticamente significante nos parâmetros hematimétricos entre os dois grupos. Conclusão: A prevalência de infecção pelo HTLV-1 na população dialítica pouco diferiu da encontrada na população geral de Salvador, sem impacto sobre a anemia da DRC. A coinfecção com os vírus B e C não foi comum. Na análise univariada, o tempo em diálise, a creatinina e o PTH foram significativamente mais baixos no grupo soropositivo. Estes achados, porém, não foram confirmados na análise multivariada. Nesta última análise, observou-se também que a classe social e o estado civil se associaram de forma independente com a sorologia positiva para o HTLV-1. / Salvador

Submitted by Edileide Reis (leyde-landy@hotmail.com) on 2015-04-13T21:01:59Z No. of bitstreams: 1 Augusto César de Andrade Mota.pdf: 1526173 bytes, checksum: 738341e1a4afab0f9980545f4801ef4e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-13T21:01:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Augusto César de Andrade Mota.pdf: 1526173 bytes, checksum: 738341e1a4afab0f9980545f4801ef4e (MD5) Previous issue date: 2006 / determinar os fatores de risco associados à infecção pelo HTLV em doadores de sangue do Estado da Bahia e caracterizar genotipicamente os isolados virais. Desenho do Estudo: Caso-controle. Material e métodos: 504 doadores com teste sorológico de triagem positivo (total de doações = 104.835, prevalência não confirmada de 0,48%) foram convidados por carta (X 2) e contato telefônico. 154 (33,1%) compareceram para o teste confirmatório (Western Blot [WB]), dos quais 139 foram positivos (91,9%). 99 dos 139 consentiram em participar do estudo (casos). 194 doadores com teste sorológico de triagem negativo participaram como controles. Foram obtidas informações de ordem demográfica, socioeconômica, educacional e relativas ao comportamento sexual através de um questionário padronizado aplicado por um único entrevistador. Isolados virais de 23 doadores foram sequenciados e analisados filogeneticamente. Resultados: A análise multivariada revelou que sexo feminino (OR=3,8), baixa renda familiar (OR=3,4), DST prévia (OR=6,1), uso inconstante de preservativo (OR=4,7) e número de parceiros durante a vida (OR=9,3) são fatores de risco independentes para infecção pelo HTLV-1. Observamos diferenças significativas de comportamento sexual entre homens e mulheres. Todos os isolados virais analisados pertenceram ao subgrupo transcontinental, subgrupo cosmopolita. Pela primeira vez foi observado um isolado da África do Sul inserido no grupamento latino-americano principal. Conclusão: Os fatores de risco identificados confirmam achados prévios de outros estudos. Os nossos achados sugerem que a principal via de transmissão de HTLV-1 na Bahia seja a sexual, e que as mulheres estão em uma posição de vulnerabilidade. A análise filogenética demonstrou que a África do Sul pode ter contribuído na introdução do HTLV-1 no Brasil. Observamos uma importante queda na prevalência da infecção pelo HTLV-1 em doadores de sangue no nosso Estado na última década.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-10-14T17:28:38Z No. of bitstreams: 1 Fernanda Khouri. Estudo in silico....pdf: 3863859 bytes, checksum: 34a7b6c0bc315b65207169652027de26 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-14T17:28:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Khouri. Estudo in silico....pdf: 3863859 bytes, checksum: 34a7b6c0bc315b65207169652027de26 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / O HTLV-1 foi o primeiro retrovírus descrito associado a doenças humanas, tais como leucemia de célula T do adulto (ATLL), paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV (TSP/HAM), dermatite infecciosa, entre outras. Esse retrovírus possui um genoma de RNA de fita simples, com os genes gag (grupo antigênico), env (envelope), pol (polimerase), e uma região próxima à extremidade 3' conhecida como pX. Em cada extremidade do genoma existem sequências de repetições terminais longas (LTR – long terminal repeat), que são essenciais na integração do DNA proviral ao DNA do hospedeiro, e também para a regulação transcricional do genoma do vírus. Estima-se que cerca de 5-10 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HTLV-1 no mundo. No Brasil, presume-se que 2,5 milhões de pessoas estejam infectadas. Apesar da infecção pelo HTLV-1 ser endêmica em diferentes regiões geográficas do mundo, ainda permanece sem um método de profilaxia eficaz. Pesquisas realizadas em macacos-esquilos no Instituto Pasteur da França e no Instituto Nacional do Câncer nos EUA avaliaram a imunogenicidade e a eficácia de uma vacina contendo o gene env ou env e gag do HTLV-1. Após a vacinação e transfusão de células infectadas com o HTLV-1 todos os animais mostraram-se protegidos. Anteriormente a este estudo, pesquisadores do Instituto Nacional do Câncer, NIH-EUA, avaliaram a eficácia de um vetor vacinal derivado do vírus da varíola atenuado contendo o gene env do HTLV-1 (R-ALVAC), e após o desafio vacinal todos os animais mostraram-se protegidos. Porém, a proteção destes dois estudos não foi permanente. Entretanto, esses resultados sugerem que uma vacina anti-HTLV-1 pode ser viável e, acreditamos que a produção dessa vacina tendo como vetor um vírus persistente como o HTLV-2 pode proteger contra a infecção pelo HTLV-1. Assim, desenvolvemos em colaboração com o NIH, um vetor vacinal contendo as duas regiões LTR do HTLV-2, para serem inseridos os genes gag e env do HTLV-1 sob o controle da região 3’LTR deste vetor. Para a utilização desse vetor recombinante faz-se necessário caracterizar a região promotora do HTLV-2, avaliando assinaturas nucleotídicas presentes em diferentes subtipos, bem como a presença de motifs importantes para a expressão do vetor vacinal. Pelo exposto, o objetivo principal desse trabalho foi avaliar in silico a habilidade do vetor recombinante do HTLV-2 poder ser utilizado como vetor vacinal anti-HTLV-1. Nossos resultados revelaram que existem pequenas diferenças na região promotora dos subtipos HTLV-2a, HTLV-2b, HTLV-2c e HTLV-2d. Algumas alterações resultam em ganho ou perda de motifs importante para a regulação da transcrição gênica, como o motif E Box, presente nas sequências dos diferentes subtipos do HTLV-2 e ausente na região promotora do vetor. Entretanto, estudos sugerem que esse motif pode ser responsável pela repressão da transcrição gênica e, portanto, essa diferença encontrada entre o vetor recombinante do HTLV-2 e as diferentes sequências analisadas sugere que a transcrição gênica do vetor vacinal sem esse motif pode ser mais eficiente. Logo, o vetor recombinante do HTLV-2 pode ser utilizado como vetor vacinal anti-HTLV-1 em ensaios pré-clínicos. / The HTLV-1 was first described retroviruses associated with human diseases, such as leukemia adult T cell (ATLL), tropical spastic paraparesis / HTLV-associated myelopathy (TSP / HAM), infective dermatitis, among others. This retrovirus has a genome of single-stranded RNA, with the genes gag (group antigen), env (envelope), pol (polymerase), and a region near the 3 'end known as pX. At each end of the genome are sequences of long terminal repeat (LTR) that are essential for the integration of the proviral DNA in the host DNA and also for the transcriptional regulation of the virus genome. It is estimated that about 5-10 million people are infected with HTLV-1 worldwide. In Brazil, it is assumed that 2.5 million people are infected. Despite the HTLV-1 is endemic in different geographic regions of the world still remains without an effective method of prophylaxis. Research conducted in squirrel monkeys at the Pasteur Institute in France and the National Cancer Institute in the USA evaluated the immunogenicity and efficacy of a vaccine containing the env gene or env and gag of HTLV-1. After vaccination and transfusion of infected cells with HTLV-1 all animals were shown to be protected. Prior to this study, researchers from the National Cancer Institute, NIH, USA, evaluated the efficacy of a vector vaccine derived from attenuated smallpox virus containing the env gene of HTLV-1 (R-ALVAC) and after challenge all animals were shown to be protected. However, the protection of these two studies was not permanent. At the same time, these results suggest that a vaccine anti-HTLV-1 may be feasible and we believe that the production of this vaccine as a vector having one persistent virus as HTLV-2 can protect against HTLV-1 infection. Thus, we developed in collaboration with the NIH, a vector vaccine containing the two LTR of HTLV-2, that will be inserted the env and gag genes of HTLV-1. To use this recombinant vector is necessary characterize the promoter region of HTLV-2, evaluating nucleotide signatures present in different subtypes, as well as the presence of motifs important for the expression vector vaccine. For these reasons, the aim of this study was to evaluate in silico the ability of recombinant vector of HTLV-2 be able to be used as a vector vaccine anti-HTLV-1. Our results reveal that there are small differences in the promoter region of HTLV-2a, HTLV-2b, HTLV-2c and HTLV-2d. Some changes results in loss or gain of motifs important for regulation of gene transcription, such as the E box motif present in the sequences of the different subtypes of HTLV-2 and absent in the promoter region of the vector. However, studies suggest that this motif can be responsible for the repression of gene transcription, and therefore this difference found between the recombinant vector of HTLV-2 and different sequences suggested that the analyzed gene transcription vector vaccine without this motif can be more efficient . Therefore, the recombinant vector HTLV-2 can be used in preclinical trials as a vaccine vector for HTLV- 1.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2014-10-29T14:14:27Z No. of bitstreams: 1 Marcus Vinícius Alves Lima. Avaliação... 2014.pdf: 2528971 bytes, checksum: 51729fd9ac67351143ca0f2de5f23517 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-29T14:14:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcus Vinícius Alves Lima. Avaliação... 2014.pdf: 2528971 bytes, checksum: 51729fd9ac67351143ca0f2de5f23517 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / O Brasil representa uma das áreas endêmicas para o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) e a cidade de Salvador, Bahia, possui a maior prevalência nacional da infecção por este retrovírus (1,8%), com cerca de 50.000 pessoas infectadas. O HTLV-1 foi o primeiro retrovírus humano descrito e está classicamente associado à leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) e à mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP). A HAM/TSP é uma doença inflamatória do sistema nervoso central, cujos mecanismos imunopatogênicos não estão completamente elucidados. O papel dos linfócitos T citotóxicos na patogênese desta doença ainda não está bem definido. Neste estudo, foram avaliados o fenótipo e a função de linfócitos T citotóxicos de pacientes infectados pelo HTLV-1 com HAM/TSP. Ensaios de imunofenotipagem por citometria de fluxo foram conduzidos para avaliar a proporção das subpopulações de memória dos linfócitos T citotóxicos e mensurar potencial citotóxico destas células. Foram analisados 13 indivíduos não infectados e 49 infectados pelo HTLV-1 (18 sem mielopatia - ASS, 6 diagnosticados como HAM/TSP provável - HAM-PB - e 25 como HAM/TSP definido - HAM-D). Os indivíduos infectados apresentaram aumento da proporção de linfócitos T citotóxicos e de suas subpopulações de memória efetora em detrimento das células naive e de memória central. Não foi observada diferença na distribuição das subpopulações de memória dos CTLs entre os indivíduos infectados pelo HTLV-1. A quantidade de CTLs com atividade de degranulação foi significativamente menor nos pacientes HAM-D em comparação aos indivíduos ASS. O grupo HAM-D também apresentou redução (50%) da produção de IFN-γ pelos CTLs em relação ao grupo ASS. O grupo HAM-PB apresentou resultados similares ao grupo ASS quanto à atividade de degranulação e produção de IFN-γ. Aumento da expressão de IL-15 em células mononucleares do sangue periférico e em células CD14+ foi observado em todos os grupos de pacientes infectados em comparação com os indivíduos soronegativos para o HTLV-1. Estes resultados sugerem que os pacientes infectados pelo HTLV-1 com HAM/TSP apresentam prejuízo da resposta imune celular, caracterizado pela diminuição da quantidade de linfócitos T CD8+ com atividade de degranulação. / Brazil represents one of the largest endemic areas for human T-lymphotropic virus cells type 1 (HTLV-1) infection and associated diseases. Salvador, Bahia, is considered as the Brazilian city with the highest national HTLV-1prevalence (around 1.8% in the general population). HTLV -1 was the first human retrovirus described and is classically associated with adult Tcell leukemia/lymphoma (ATLL) and HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). HAM/TSP is a chronic and progressive inflammatory disease of the central nervous system and your immunopathogenic mechanisms are not completely understood. The role of cytotoxic T-lymphocytes (CTLs) in the pathogenesis of this disease is still undefined. In this study we evaluated the phenotype and function of cytotoxic Tlymphocytes from HTLV-1-infected patients with HAM/TSP. Assays immunophenotyping by flow cytometry were conducted to assess the proportion of cytotoxic T-lymphocytes memory subsets and the cytotoxic potential of such cells. We analyzed 13 uninfected subjects (controls) and 49 HTLV-1-infected patients (18 without myelopathy (asymptomatic-ASS), 6 diagnosed as probable-HAM/TSP (HAM-PB) and 25 as defined-HAM/TSP (HAMD). Infected patients showed an increased proportion of cytotoxic T-lymphocytes and their subpopulations of effector memory cells at the expense of naive and central memory cells. The distribution of CTLs memory subsets resembled between HTLV-1-infected patients. The amount of CTLs with recent degranulation activity was significantly lower in HAM-D patients when compared to ASS group. The HAM-D group also showed IFN-γ production decrease (50%) by CTLs relative to the ASS group. The degranulation activity and IFN-γ production by cytotoxic T-lymphocytes were similar between the HAM-PB patients and ASS patients. Increased expression of IL-15 on peripheral blood mononuclear cells and CD14+cells was observed in all groups of infected patients when compared to not infected subjects. These results suggest that HTLV-1-infected individuals with HAM/TSP have cellular immune response impaired, characterized by decrease of CD8+ T-lymphocytes with degranulation activity.

La protéine Tax du virus HTLV-1 a les propriétés d'un oncogène viral et joue un rôle important dans l'induction de la transformation cellulaire menant à l'ATL. L'activité oncogène de Tax résulte d'effets pléiotropes sur divers mécanismes cellulaires y compris l'activation de l'expression de gènes cellulaires spécifiques par la voie NF-B et la dérégulation de la progression du cycle cellulaire. Dans ce travail, nous avons mis en évidence que Tax est une protéine hautement modifiée dans diverses lignées cellulaires y compris dans les lymphocytes T transformés par HTLV-1. L'ensemble des modifications post-traductionnelles de Tax forment une suite hiérarchisée qui contrôlent la localisation intracellulaire de Tax, sa capacité d'activer les kinases IKK et la voie de signalisation des facteurs NF-B et sa capacité d'induire un arrêt dans la progression de la mitose. En effet, la phosphorylation de Tax contrôle son ubiquitination et son passage dans le noyau où elle est sumoylée et acétylée. L’ubiquitination et la sumoylation de Tax agissent de manière concertée pour permettre l’activation de l’expression des gènes par la voie NF-B tandis que son acétylation permet de lever le blocage induit en fin de mitose. Les effets exercés par les modifications post-traductionnelles sur les fonctions oncogènes de la protéine Tax suggèrent que ces modifications pourraient être des cibles thérapeutiques pour le développement de traitements contre l'ATL.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandar@gmail.com) on 2013-09-19T16:24:56Z No. of bitstreams: 1 Tese_Med_ Anselmo de Santana Souza.pdf: 4782838 bytes, checksum: af3640ed9c747b1632ed0e17ef967c30 (MD5) / Approved for entry into archive by Flávia Ferreira(flaviaccf@yahoo.com.br) on 2013-09-22T23:49:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Tese_Med_ Anselmo de Santana Souza.pdf: 4782838 bytes, checksum: af3640ed9c747b1632ed0e17ef967c30 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-09-22T23:49:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese_Med_ Anselmo de Santana Souza.pdf: 4782838 bytes, checksum: af3640ed9c747b1632ed0e17ef967c30 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); National Institute of Health (NIH). / O HTLV-1 é o agente etiológico da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) e da mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP). Tem-se documentado que células mononucleares de indivíduos infectados não proliferam quando estimuladas com antígenos não relacionados ao vírus como, por exemplo, derivado proteico purificado de Mycobacterium tuberculosis (PPD) e toxoide tetânico (TT). Alguns fatores que podem estar relacionados a essa falta de resposta são as funções de células T regulatórias e disfunção de células apresentadoras de antígeno. Objetivo: Avaliar a resposta imune de indivíduos infectados pelo HTLV-1 ao toxoide tetânico. Materiais e Métodos: Foram selecionados portadores assintomáticos do HTLV-1 baixo produtor de IFN- e controles sadios. Realizou-se sorologia para TT. Os indivíduos soronegativos para TT foram imunizados. Antes e após imunização, fez-se a sorologia para TT e avaliação da expressão de citocinas (IFN- , TNF e IL-10) por linfócitos T CD4+ e T CD8+ estimulados com TT. Os monócitos dos pacientes e controles, estimulados com TT, foram avaliados para a expressão de HLA-DR, CD80, CD86, TNF, IL-12 e IL-10 antes da imunização. Resultados: Após imunização, os pacientes apresentaram menores títulos de IgG anti-TT quando comparados com os controles (p = 0,007). As células mononucleares dos pacientes, estimuladas com TT, não aumentaram a produção de IFN- , TNF e IL-10 após imunização. A frequência de linfócitos T CD4+ expressando IFN- , TNF e IL-10, após estímulo, foi menor nos pacientes do que nos controles pós-imunização (p = 0,01, p = 0,04 e p = 0,01, respectivamente). Os monócitos dos pacientes não aumentaram a expressão de HLA-DR após estímulo com TT. A expressão de TNF e IL-12 por monócitos de pacientes elevaram-se após estímulo com TT (p = 0,009 e p = 0,006, respectivamente). Conclusões: Os indivíduos infectados pelo HTLV-1, após esquema de vacinação, apresentaram diminuição da resposta imune humoral e celular contra TT. Os monócitos destes pacientes exibiram uma disfunção na apresentação antigênica através do mecanismo de expressão de HLA-DR, porém, o segundo sinal (expressão de CD80 e CD86) e expressão de citocinas não apresentaram anormalidades. Tais resultados sugerem que estes mecanismos imunológicos podem participar no aumento da susceptibilidade dos indivíduos infectados pelo HTLV-1 a adquirir outras doenças infecciosas. / Salvador

No description available.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-11-26T17:14:41Z No. of bitstreams: 1 Luiz Carlos Alcantara Junior Estudo...2002.pdf: 5220779 bytes, checksum: b03dd8ec1b6c884b8aa5fd2db703f677 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-11-26T17:14:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luiz Carlos Alcantara Junior Estudo...2002.pdf: 5220779 bytes, checksum: b03dd8ec1b6c884b8aa5fd2db703f677 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Poucos estudos analisaram a diversidade genética de HTLV em Salvador que têm características sócio-demográficas similares a algumas cidades africanas e apresenta a mais elevada prevalência para o HTLV-I (1,35%) em doadores de sangue do Brasil. Nós investigamos a real prevalência nesta população, 1,76% (23/1385). As taxas de infecção foram 1,2% e 2,0% para homens e mulheres, respectivamente, que aumentou com a idade. Quando nós analisamos uma coorte constituída por gestantes, encontramos uma freqüência de 0,9% (57 de 6754). Através de análise filogenética de parte do gene LTR virai, nós investigamos na população geral, gestantes, indivíduos com HAM/TSP e UDIs os subtipos de HTLV-I circulantes em Salvador. Demonstramos que a maioria das amostras pertence ao grupo da América Latina, subgrupo A (subtipo a). RFLP de fragmentos gênicos da globina p em 34 destes indivíduos demonstrou que 29.4% dos cromossomos são do haplótipo tipo CAR (Banto), sugerindo que Salvador recebeu também africanos do sul da África durante o tráfico de escravos. Assim, nossos resultados corroboram as hipóteses de múltiplas introduções pós- Colombianas do subgrupo A em Salvador. Nós também analisamos o polimorfismo do HTLV-ll em UDIs de Salvador e demonstramos que a maioria deles está relacionada à variante molecular Brasileira do subtipo lia. Assim, demonstramos pela primeira vez no Brasil a presença de um subtipo 11a, de UDIs, relacionado aos isolados 11a da América do Norte/Europa. Para investigar aspectos da epidemiología molecular das infecções causadas pelos HTLV-1, HTLV- II, e HlV-1 em populações indígenas brasileiras, testamos 683 e 321 soros de índios das tribos Tiriyo e Waiampi, respectivamente. As infecções pelo HIV-1 e HTLV-ll foram detectadas com prevalências muito baixas entre os Tiriyos, enquanto somente HTLV-I estava presente, com baixa prevalência, entre o Waiampis. Análise filogenética do gene env do HTLV-ll isolado dos Tiriyos mostrou que estas seqüências se agrupam mais próximas dos isolados de HTLV-ll de UDIs que vivem em áreas urbanas do sul do Brasil, do que aos isolados da tribo Kayapo. Isto confirma que a maioria das cepas brasileiras de HTLV-lia compreende um grupo filogenético com um considerável grau de diversidade. / Few studies have analyzed the genetic diversity of HTLV in Salvador that have sociodemographic characteristics similar to some African cities and presents the highest HTLV-I prevalence rate (1.35%) of the Brazil. We investigated the real HTLV-1 prevalence in the Salvador population and demonstrated the overall prevalence of 1.76% (23/1385). The Infection rates were respectively 1.2% and 2.0% for males and females. Specific seroprevalence shows a trend with increasing age. When we analyzed the pregnant women cohort, we found a frequency relatively high (57 of 6754 women). We also studied in other cohort the circulating HTLV-1 strains in Salvador and the phylogenetic analysis from part of the LTR fragments showed that most of the samples belongs to the Latin American cluster of the subgroup A (subtype a). The p-globin RFLP in 34 of these individuals demonstrated that 29,4% of the chromosomes are CAR-haplotype (Bantu) suggesting that Salvador also received slaves from South Africa in the Atlantic slave trade. In addition, our results support the hypotheses of multiple post- Colombian introductions of African HTLV-la strains in Salvador. We also analyzed the HTLV-11 polymorphism in IDUs from Salvador and demonstrated that the majority of them are related to the subtype I la Brazilian molecular variant. Interestingly, we demonstrated for the first time in Brazil the presence of a subtype lla, from IDUs, closely related to the isolates from North America/Europe. To investigate serological, epidemiological and molecular aspects of HTLV-1, HTLV- II, and HIV-1 infections in Amerindian populations in Brazil, we tested 683 and 321 sera from Tiriyo and Waiampi Indians respectively. Both HIV-1 and HTLV-11 infections were detected in very low prevalences among the Tiriyos while only HTLV-1 was present among the Waiampis, also in low prevalence. Phylogenetic analyze of HTLV-ll-env gene from Tiriyo Indians showed that these sequences cluster closer to HTLV-II isolates from IDUs living in urban areas of Southern Brazil than the isolates from another Brazilian tribe, the Kayapos. Our results confirm that most of the HTLV-1 la Brazilian strains comprise a phylogenetic group harboring a considerable degree of diversity.