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Patienten mit intravenösem Drogengebrauch (IVDU) sind in hochentwickelten Industrieländern die Hauptrisikogruppe für den Erwerb chronischer Hepatitis C-Virus (HCV)-Infektionen. Um die weitere Verbreitung des HCV zu verhindern, ist es essenziell, diesen Risikogruppen adäquaten Zugang zu diagnostischen und therapeutischen Optionen zu schaffen. Trotz vorhandener Evidenz zur effektiven und sicheren Therapie von HCV-infizierten Patienten mit IVDU bestehen nach wie vor von therapeutischer Seite Zurückhaltung und Sorge vor ungenügender Therapieadhärenz der Patienten. Dies führt leider noch oft dazu, dass diese wichtige HCV-Risikogruppe zu wenig untersucht und therapiert wird. In der Regel stehen urbane Ballungszentren im Blickpunkt der HCV-Forschung, da hier die entsprechenden Risikopopulationen stärker vertreten sind. In ländlichen Regionen mit weniger ausdifferenzierter medizinischer Infrastruktur ist der Zugang zur Diagnostik und Therapie der chronischen HCV-Infektion meist zusätzlich erschwert. Die Suchtklinik der Ilmkreiskliniken Arnstadt-Ilmenau gGmbH in Thüringen ist als Einrichtung der Grund- und Regelversorgung mit ihrem Einzugsgebiet über die Grenzen des Ilmkreises hinaus eine Anlaufstelle der stationären Suchtbehandlung. Hier wurden im Beobachtungszeitraum von 2000 bis 2014 weit mehr als 3000 Patienten mit einer Abhängigkeit von illegalen Drogen und Alkohol suchtmedizinisch behandelt. Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war es, die Ergebnisse der antiviralen Behandlung mit dem damaligen Standard bestehend aus pegyliertem Interferon und Ribavirin bei HCV-infizierten drogenabhängigen Patienten retrospektiv zu untersuchen. Es wurden alle Patienten, die mit einer Abhängigkeitserkrankung in der Suchtklinik Ilmenau behandelt wurden, auf positives Anti-HCV gescreent. Die Anti-HCV-Prävalenz in der Screeningkohorte betrug 15,5 %. In der Kohorte der Patienten mit intravenösem Drogengebrauch war die HCV-Prävalenz wesentlich höher: Knapp die Hälfte (44,4 %) aller Patienten mit IVDU (n = 475) hatte einmal Kontakt mit HCV. Diese regionale epidemiologische Beobachtung steht im Einklang mit Daten aus Multicenter-Studien aus den USA, Schottland und Westeuropa einschließlich Deutschland. Von allen 3197 während des stationären Aufenthaltes gescreenten Patienten der Suchtklinik Ilmenau hatten 354 Patienten eine persistierende chronische HCV-Infektion und fünf Patienten eine akute HCV-Infektion. Spontaneliminationen der chronischen HCV-Infektion waren bei 131 Patienten zu beobachten. Die Patientenkohorten mit chronischer HCV-Infektion und mit Spontanelimination wurden miteinander verglichen. Hochsignifikante Unterschiede zwischen beiden Kohorten waren für den Risikofaktor Haft zu beobachten: So fanden sich unter den Patienten mit Haftaufenthalten in der Eigenanamnese mehr persistierende chronische HCV-Infektionen und seltener Spontaneliminationen. Eine antivirale Peg-Interferon-basierte Therapie erhielten 103 der 354 chronisch HCV-infizierten Patienten (28,7%). Von diesen 103 Patienten waren 69 Patienten unter Opiatsubstitution. Wesentliche Kriterien für den Beginn einer antiviralen Therapie waren psychosoziale Stabilität, Fehlen potenzieller Störfaktoren (z. B. Arbeitslosigkeit, Haftantritt) und soziale Integration. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR = Heilungsraten) 24 Wochen nach Therapieende erreichten 66 der 103 behandelten Patienten. Die SVR-Raten betrugen in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp 64,1 %. Diese SVR-Raten sind vergleichbar mit den Ergebnissen aus zahlreichen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis bei Patienten ohne Suchterkrankung bzw. IVDU. 11 Patienten brachen die Therapie vorzeitig ab. Weitere 26 Patienten erreichten keine SVR. Bei drei Patienten kam es zum Therapieabbruch aufgrund von medikamentös bedingten Nebenwirkungen. Generell waren Depressionen, Haarausfall, Inappetenz neben Blutbildveränderungen wie Thrombopenie, Leukopenie oder Anämie zu diagnostizieren. Nur bei acht Patienten (7,8 %) kam es aufgrund von unzureichender Therapieadhärenz zum Therapieabbruch. Alle 66 erfolgreich therapierten Patienten konnten nach Erreichen einer SVR nach Therapieende über mindestens 12 Monate nachbeobachtet werden. Eine Reinfektion trat bei 25,8 % der erfolgreich therapierten Patienten auf. Ein Wechsel des HCV-Genotyps im Rahmen der Reinfektion wurde bei drei Patienten beobachtet. Nur in Ausnahmefällen wurde nach suchtmedizinischer Beratung und Reevaluation den Patienten erneut die PegInterferon-Ribavirin-Therapie angeboten. Zwei HCV-Reinfektionen wurden erneut konventionell erfolgreich therapiert. Die Arbeit zeigt, dass selbst mit einer Interferon-basierten Therapie bei ausgewählten Patienten mit IDVU in mehr als 60% der Fälle die chronische HCV-Infektion ausgeheilt werden kann. Die Rate der Rückfälle mit 25.8 % ist jedoch ein signifikantes Problem und zeigt, dass die Maßnahmen zur Reinfektionsprophylaxe noch nicht ausreichend umgesetzt werden. Trotz umfangreicher Aufklärungsarbeit durch Ärzte, Sozialzentren und Suchtberatungsstellen kann bei Patienten mit IVDU das Suchtpotential so hoch sein, dass trotz des Wissens um die Gefahr einer HCV-Infektion weiterhin intravenös konsumiert wird. Einen fortgesetzten intravenösen Drogenkonsum unter der antiviralen Therapie konnten wir bei 7.8 % der Patienten mit sehr hohem Suchtpotential feststellen. Bei diesen Patienten wurde die Therapie beendet. Für das Erreichen der WHO-Ziele einer 90 %-igen Reduktion der HCV-Neuinfektionen und einer 65 %-igen Reduktion der HCV-assoziierten Mortalität bis 2030 ist die Elimination der HCV-Infektion in bestimmten Risikogruppen mit der höchsten Inzidenz an Neuinfektionen von zentraler Relevanz. Diese als Mikroelimination bezeichnete Strategie wird leider noch nicht ausreichend in Deutschland umgesetzt, obwohl das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) sich den Zielen der WHO in einer nationalen Strategie zur Eindämmung sexuell übertragbarer Erkrankungen ausgesprochen hat. Unsere Studie zeigt, dass auch in ländlichen Regionen mit Hilfe eines interdisziplinären Teams die HCV-Infektion bei Patienten mit Suchterkrankungen frühzeitig erkannt und erfolgreich behandelt werden kann. Durch den konsequenten Einsatz der heute zu Verfügung stehenden effektiven und sehr gut verträglichen Therapie mit direkt-wirkenden antiviralen Substanzen (DAAs) mit Heilungsraten von größer 95% bei Kurzzeittherapie über 8-12 Wochen könnte eine Elimination der HCV-Infektion bei diesen Hochrisikogruppen bereits in wenigen Jahren erreicht werden.:1 EINLEITUNG 6 1.1 PHYSIOLOGIE DER LEBER ALS ORGAN 6 1.2 HEPATITIDEN IM ÜBERBLICK 9 1.2.1 Definition, Klassifikation und Klinik der Hepatitiden 9 1.2.2 Hepatitis A 10 1.2.3 Hepatitis B 10 1.2.4 Hepatitis D 11 1.2.5 Hepatitis E 12 1.3 HEPATITIS C 13 1.3.1 Virologie 13 1.3.2 Epidemiologie 14 1.3.3 Prävalenz 14 1.3.4 Infektionswege, Risikofaktoren 14 1.3.5 Klinik der Hepatitis C 16 1.3.6 Klinische Symptome und natürlicher Verlauf 16 1.3.7 Überblick über die Therapie der chronischen HCV-Infektion 18 1.3.8 HCV-Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) 20 1.3.9 HCV-Koinfektion mit humanem Immunodefizienz-Virus (HIV) 21 1.3.10 Psychiatrische Komorbiditäten bei HCV-infizierten Patienten und ihre Relevanz für die Interferontherapie 21 1.4 SUCHTERKRANKUNGEN UND IHRE BEDEUTUNG FÜR HCV-INFIZIERTE PATIENTEN 23 2 ZIELE DER ARBEIT 28 3 PATIENTEN & METHODEN 30 3.1 ANGEBOT UND STRUKTUR DER KLINIK FÜR SUCHTMEDIZIN ILMENAU 30 3.2 THERAPIE DER CHRONISCHEN HCV-INFEKTION BEI DROGENABHÄNGIGEN PATIENTEN IN DER SUCHTKLINIK ILMENAU 34 3.3 MAßNAHMEN ZUR THERAPIEADHÄRENZ 37 3.4 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN 38 3.5 PATIENTENKOHORTE 38 3.6 STATISTISCHE BERECHNUNGEN 43 4 ERGEBNISSE 44 4.1 PATIENTENKOLLEKTIV 44 4.1.1 Anti-HCV- und HCV-RNA-Seroprävalenz bei Patienten mit Suchterkrankung 44 4.1.2 Verlauf der Patienten mit positivem Anti-HCV-Status bei Erstdiagnose 46 4.1.3 Vergleich der persistierenden chronischen HCV-Infektionen mit Spontan-eliminationen 50 4.1.4 Patientenkohorte mit akuter HCV-Infektion 54 4.2 THERAPIE DER CHRONISCHEN HCV-INFEKTION 57 4.2.1 Vergleich der Patienten mit persistierender chronischer HCV-Infektion ohne Therapie mit den Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten hatten (Therapiekohorte) 57 4.2.2 Verlauf der therapierten Patienten 65 4.2.3 Charakteristika von Patienten mit und ohne Erreichen der SVR 67 4.3 LANGZEITVERLAUF NACH ERFOLGREICHER PRIMÄRTHERAPIE 75 4.3.1 Reinfektionsraten 75 4.4 KASUISTIKEN 79 4.4.1 Therapieabbruch bei nonadhärenter opiatabhängiger Patientin mit fehlender Therapieadhärenz 79 4.4.2 Erfolgreiche Interferontherapie unter Suchtmittelsubstitution bei HCV-assoziierter Leberzirrhose 81 5 DISKUSSION 84 6 ZUSAMMENFASSUNG 95 7 LITERATUR- & QUELLENVERZEICHNIS 98 8 ANLAGEN 112 8.1 TABELLENVERZEICHNIS 112 8.2 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 114 8.3 VERWENDETE FRAGEBÖGEN 119 8.4 EHRENWÖRTLICHE ERKLÄRUNG 121 8.5 LEBENSLAUF 122 8.6 DANKSAGUNG 124

The thesis explores chronic leg ulceration experienced by young people who inject drugs (PWID). The applied health research study, in two phases, used a sequential explanatory mixed methods design. Phase 1 involved a survey of 200 people who injected drugs to investigate the prevalence of skin problems and leg ulceration, together with the identification of risk factors for ulceration. Phase 2 involved a series of fifteen qualitative semi-structured interviews that explored the results relating to risk factors with a sample of PWID who had experienced leg ulceration, and investigated participants’ perceptions of appropriate harm reduction methods. Main findings There were three research questions in this study: 1) What is the extent of skin problems and chronic leg ulceration in young people who inject drugs? The study identified a high prevalence of leg ulceration as 15%. 60% of the sample had experienced a skin problem. Each reported skin complication is clearly defined. 2) What causes chronic leg ulceration in young people who inject drugs? Leg ulceration experienced by PWID in this study was directly linked to deep vein thrombosis (DVT), as well as injecting in the groin and the leg. DVT was strongly associated with groin and leg injecting. The acceptance amongst injectors of the groin and leg as a site of choice has occurred with a lack of awareness of the long-term consequences of damage to the limb. 3) What are appropriate harm reduction measures in young people who inject drugs? Harm reduction methods related to the development of leg ulceration have been absent across schools and drug services. Training for healthcare workers which enables them to identify risk factors should be developed, and harm reduction information related to leg ulceration should be included in drug education within schools, and instigated within drugs services. This applied health research has led to a number of practice-focused recommendations surrounding clinical care including early detection of venous insufficiency and accessible services to prevent, assess, and treat venous disease in PWID. The original contribution to knowledge is three-fold: 1. Leg ulcers have been found to be highly prevalent in young people who inject drugs. 2. Ulceration is predominantly caused by venous thrombosis due to injecting in the legs or groin. 3. Harm reduction related to the development of venous disease has lacked impact and effect.