[ES] La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes en la práctica clínica cuyos mecanismos, hasta ahora, no han sido comprendidos en su totalidad. El estudio de dichos mecanismos mediante el estudio de la información clínica, la metodología de estudios computacionales y los algoritmos de inteligencia artificial (IA) que permiten la identificación de nuevos patrones para la personalización de los tratamientos es clave para desvelar las características de la arritmia. Actualmente, el tratamiento de preferencia para los pacientes con FA que ha presentado mayores ratios de efectividad ha sido la ablación cardiaca. Este procedimiento invasivo utiliza un catéter para ablacionar o quemar el área del tejido cardiaco que es responsable del mantenimiento de la arritmia. Para poder identificar dicha área, es indispensable realizar un estudio electrofisiológico para evaluar las señales eléctricas intracavitarias. En el campo de las simulaciones por ordenador, varios estudios han presentado abordajes personalizados que intentan establecer una plataforma complementaria para la planificación de la ablación. En este ámbito, la electrocardiografía por imagen se ha utilizado para la estratificación y caracterización previa de pacientes antes del procedimiento de ablación. Finalmente, los estudios observacionales clínicos permiten la caracterización de la población de FA, ayudando a recoger, no solo datos electrofisiológicos, sino también biomarcadores clínicos directamente relacionados con la prognosis del paciente. Dada toda la información producida durante este tipo de estudios, la IA se ha introducido paulatinamente en este tipo de estudios con el objetivo de identificar patrones o biomarcadores que permitan caracterizar a estos pacientes incluyendo toda la información recogida. Además, los algoritmos de predicción, que permiten estimar el éxito del tratamiento y la prognosis del paciente, han sido desarrollados. Debido a todas estas razones, estos campos han sido estudiados durante el desarrollo de este trabajo. En primer lugar, se realizaron simulaciones por ordenador utilizan-do una población de modelos que permitía evaluar la inducibilidad y mantenimiento de la arritmia en diferentes escenarios. Teniendo en cuenta la gran cantidad de datos derivados de las simulaciones, que incluían la variabilidad introducida en la población y diferentes fármacos, se implementaron algoritmos de IA que extrajeron patrones de los perfiles más proarrítmicos. En segundo lugar, se realizaron simulaciones personalizadas en una cohorte de pacientes, incluyendo las anatomías de las aurículas y considerando diferentes escenarios arrítmicos. Estos experimentos se realizaron con una carga computacional menor comparado con otros estudios y permitieron identificar un biomarcador obtenido de dichos datos que caracterizaba la actividad en la zona de las venas pulmonares y la comparaba con la evolución del paciente 12 meses tras el procedimiento de ablación. Finalmente, se analizó el estudio observacional STRATIFY-AF utilizando la información obtenida del ECGi y combinándola con datos clínicos. Como resultado, se obtuvo un score electrofisiológico que per-mite predecir el tratamiento más exitoso para cada paciente. Los resultados presentados en esta tesis ilustran un claro ejemplo de combinación de diferentes tecnologías, como las simulaciones in silico, con datos clínicos y algoritmos de IA, que pueden ser de gran utilidad para investigar los mecanismos de la arritmia cardiaca. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies més comunes. En la pràctica clínica els mecanismes de la qual, fins ara, no han sigut compresos en la seua totalitat. L'estudi dels dits mecanismes per mitjà de l'estudi de la informació clínica, la metodologia d'estudis computacionals i els algoritmes d'intel·ligència artificial (IA) que permeten la identificació de nous patrons per a la personalització dels tractaments és clau per a desvelar les característiques de l'arítmia. Actualment, el tractament de preferència per als pacients amb FA que ha presentat majors ràtios d'efectivitat ha sigut l'ablació cardíaca. Este procediment invasiu utilitza un catèter per a ablacionar o cremar l'àrea del teixit cardíac que és responsable del manteniment de l'arítmia. Per a poder identificar la dita àrea, és indispensable realitzar un estudi electrofisiologia per a avaluar els senyals elèctrics intracavitarias. En el camp de les simulacions per ordinador, diversos estudis han presentat abordatges personalitzats que intenten establir una plataforma complementària per a la planificació de l'ablació. En este àmbit, l'electrocardiografia per imatge s'ha utilitzat per a l'estratificació i caracterització prèvia de pacients abans del procediment d'ablació. Finalment, els estudis observacionals clínics permeten la caracterització de la població de FA, ajudant a arreplegar, no sols dades electrofisiològiques, sinó també biomarcadores clínics directament relacionats amb la prognosi del pacient. Donada tota la informació produïda durant este tipus d'estudis, la IA s'ha introduït gradualment en este tipus d'estudis amb l'objectiu d'identificar patrons o biomarcadores que permeten caracteritzar estos pacients incloent tota la informació arreplegada. A més, els algoritmes de predicció, que permeten estimar l'èxit del tractament i la prognosi del pacient, han sigut desenrotllats. A causa de totes estes raons, estos camps han sigut estudiats durant el desenrotllament d'este treball. En primer lloc, es van utilitzar simulacions per ordinador utilitzant una població de models que permetia avaluar la inducibilidad i manteniment de l'arítmia en diferents escenaris. Donada la variabilitat introduïda en la població, en combinació amb diferents fàrmacs, els algoritmes d'IA es van utilitzar per a extraure patrons que identificaven els perfils més proarítmics. En segon lloc, es van realitzar simulacions personalitzades en una cohort de pacients, incloent les anatomies de les aurícules i considerant diferents escenaris arítmics. Estos experiments es van realitzar amb una càrrega computacional menor comparat amb altres estudis i van permetre identificar un biomarcador obtingut de les dits dades que caracteritzava l'activitat en la zona de les venes pulmonars i la comparava amb l'evolució del pacient 12 mesos després del procediment d'ablació. Finalment, l'estudi observacional STRATIFY-AF es va analitzar utilitzant la informació obtinguda de l'ECGi i combinant-la amb dades clíniques. Com resultat, es va obtindre un score electrofisiològic que permet predir el tractament més reeixit per a cada pacient. Els resultats presentats en esta tesi il·lustren, per tant, que la combinació de les tecnologies in silico, junt amb les dades clíniques i el processament de dades disponibles gràcies als algoritmes d'IA poden ser de gran utilitzar per a investigar els mecanismes de l'arítmia cardíaca. / [EN] Atrial Fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in clinical practice and thus far, the electrophysiological mechanisms underlying its initiation and maintenance are not fully understood. The study of such mechanism including clinical information, computational models and artificial intelligence (AI) algorithms that enable the identification of new patterns for the personalization of the treatments is key to unveil the characteristics of the arrhythmia. At the present, the treatment of choice for AF patients with higher effectiveness has proved to be cardiac ablation. This invasive procedure uses a catheter to ablate or burn the area of the cardiac tissue that is responsible for the maintenance of the arrhythmia. In order to find this specific area, it is indispensable to perform an electrophysiological study to evaluate the intracavitary electrical signals. In the computational field, several studies have presented personalized approaches that aim to stablish a complimentary platform for ablation planning. In this area, electrocardiographic imaging has also been used for the stratification and prior characterization of patients before the ablation procedure. Finally, observational studies enable the characterization of the AF population, enabling to collect, not only electrophysiological data but clinical biomarkers that can be related with the prognosis of the patients. Due to all the information produced during this type of studies, AI has been recently incorporated into these studies, with the main objective of identifying patterns or biomarkers that are able to characterize these patients including all the collected information. In addition, prediction algorithms, that allow to estimate the success of the treatment and prognosis of the patient have also been developed. For this purpose, these three fields of study were explored in this thesis. First, computational simulations using a population of models were performed to evaluate arrhythmia inducibility and maintenance under different scenarios. Due to the variability introduced in the population of models in combination with different drugs, AI algorithms were applied to extract patterns that identified the most proarrhythmic profiles. Secondly, personalized simulations were performed in a cohort of patients including their anatomical cardiac geometries and considering different arrhythmic scenarios. These experiments were achieved with a lowered computational costs and included the identification of a biomarker extracted from the simulation analysis that characterized the activity in the pulmonary vein area and evaluating it with the 12-month ablation outcome. Finally, the STRATIFY-AF observational study was analyzed, using the ECGi information from the patients combined with clinical infor-mation. As a results, a stratification score was obtained to predict the most successful treatment for each of the patients. The results presented in this thesis illustrate that the combination of in silico technologies with clinical data and processing algorithms can be of great utility to further investigate the arrhythmic mechanisms. / Sánchez De La Nava, AM. (2022). Definition of a Sensitivity Profile for Drug Treatment and Identification on Clinical Biomarkers in Atrial Fibrillation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/184778

[ES] La fibrilación auricular (FA) es un factor importante en la aparición de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y mortalidad, impulsada por mecanismos electrofisiológicos complejos y dinámicos que aún no se comprenden completamente. Las tecnologías disponibles actualmente en las clínicas presentan algunas limitaciones para la caracterización de la FA. El electrocardiograma tradicional es suficiente para diagnosticar la FA, pero no permite determinar el origen de la enfermedad. Los avances en estudios in silico, experimentales y clínicos sugieren que ciertos patrones recurrentes de alta frecuencia y actividad reentrante podrían constituir mecanismos mantenedores de la FA. Sin embargo, los sistemas de mapeo actuales están diseñados para arritmias regulares, lo que dificulta identificar los mecanismos mantenedores de la misma entre multitud de patrones complejos y cambiantes. La imagen electrocardiográfica (ECGI) es una técnica no invasiva prometedora que proporciona reconstrucciones globales de la actividad eléctrica del corazón, ofreciendo una forma de estudiar los patrones difusos y cambiantes de la FA. No obstante, la reconstrucción no invasiva y las estrategias de post-procesado para identificar los mecanismos mantenedores en FA aún están en desarrollo y evaluación. Esta tesis tiene como objetivo contribuir a la evaluación, análisis y comprensión del ECGI aplicado en FA mediante el desarrollo y validación de nuevos algoritmos diagnósticos. Uno de los principales enfoques de esta investigación es la propagación en ritmo sinusal, que puede resaltar áreas arritmogénicas donde la conducción lenta o los bloqueos pueden anclar la FA. La tesis introduce un marco bayesiano para la estimación de los tiempos de activación local (LAT) utilizando datos de ECGI, abordando las limitaciones de los métodos tradicionales de estimación de LAT, que a menudo presentan inexactitudes debido al suavizado temporal y espacial. El enfoque bayesiano integra datos de las deflexiones de ECGI con un modelo de propagación espacial, proporcionando mapas de LAT más precisos y suaves, especialmente en la localización de los sitios de activación temprana y evitando líneas de bloqueo de conducción artificiales. La tesis también evalúa la capacidad del ECGI para caracterizar el sustrato auricular durante la FA, estimando las tasas de activación regional mediante el análisis de la frecuencia dominante (DF). Se ha desarrollado un nuevo enfoque probabilístico de estimación de DF, que mostró mayor robustez frente a los métodos tradicionales al filtrar distorsiones armónicas. La validación experimental en un modelo animal de fibrilación ventricular confirmó su precisión y preservación de las áreas de alta frecuencia dominante (HDF), y el método mostró mayor estabilidad temporal en episodios reales de FA. Además, se utilizó ECGI para detectar actividad reentrante en pacientes con FA, midiendo la complejidad de la arritmia y la distribución de la actividad reentrante en diferentes regiones auriculares. Se observó un mayor número de reentradas estables en pacientes con malos resultados después del aislamiento de las venas pulmonares (PVI), relacionado con una mayor complejidad de la FA. También se encontró una mayor prevalencia de actividad reentrante en las venas pulmonares en pacientes que permanecieron en ritmo sinusal tras el PVI, estableciendo una relación directa entre los mecanismos de la FA y los parámetros electrofisiológicos obtenidos mediante ECGI. En resumen, esta tesis demuestra el potencial del ECGI para mejorar la caracterización de la FA, presentando nuevas metodologías que aumentan la precisión y aplicabilidad clínica. Estos desarrollos representan un avance en la caracterización no invasiva de episodios de FA, allanando el camino hacia una mejor gestión y tratamiento de los pacientes. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és un factor important en l'aparició d'accidents cerebrovasculars, insuficiència cardíaca i mortalitat, impulsada per mecanismes electrofisiològics complexos i dinàmics que encara no es comprenen completament. Les tecnologies disponibles actualment a les clíniques presenten algunes limitacions per a la caracterització de la FA. L'electrocardiograma tradicional és suficient per diagnosticar la FA, però no permet determinar l'origen de la malaltia. Els avenços en estudis in silico, experimentals i clínics suggereixen que certs patrons recurrents d'alta freqüència i activitat reentrant podrien constituir mecanismes mantenidors de la FA. No obstant això, els sistemes de mapatge actuals estan dissenyats per a les arítmies regulars, cosa que dificulta identificar els mecanismes mantenidors entre multitud de patrons complexos i canviants. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) és una tècnica no invasiva prometedora que proporciona reconstruccions globals de l'activitat elèctrica del cor, oferint una manera d'estudiar els patrons difusos i canviants de la FA. Tot i això, la reconstrucció no invasiva i les estratègies de post-processament per identificar els mecanismes mantenidors de la FA encara estan en desenvolupament i avaluació. Aquesta tesi té com a objectiu contribuir a l'avaluació, anàlisi i comprensió de l'ECGI aplicat a la FA mitjançant el desenvolupament i la validació de nous algorismes diagnòstics. Un dels principals enfocaments d'aquesta investigació és la propagació en ritme sinusal, que pot destacar àrees arrítmiques on la conducció lenta o els bloquejos poden ancorar la FA. La tesi introdueix un marc bayesià per a l'estimació dels temps d'activació local (LAT) utilitzant dades d'ECGI, abordant les limitacions dels mètodes tradicionals d'estimació de LAT, que sovint presenten inexactituds a causa del suavitzat temporal i espacial. L'enfocament bayesià integra dades de les deflexions d'ECGI amb un model de propagació espacial, proporcionant mapes de LAT més precisos i fluids, especialment en la localització dels llocs d'activació primerenca i evitant línies artificials de bloqueig de conducció. La tesi també avalua la capacitat de l'ECGI per caracteritzar el substrat auricular durant la FA, estimant les taxes d'activació regional mitjançant l'anàlisi de la freqüència dominant (DF). S'ha desenvolupat un nou enfocament probabilístic d'estimació de DF, que va mostrar més robustesa enfront dels mètodes tradicionals al filtrar distorsions harmòniques. La validació experimental en un model animal de fibril·lació ventricular va confirmar la seva precisió i preservació de les àrees d'alta freqüència dominant (HDF), i el mètode va mostrar més estabilitat temporal en episodis reals de FA. A més, es va utilitzar ECGI per detectar activitat reentrant en pacients amb FA, mesurant la complexitat de l'arítmia i la distribució de l'activitat reentrant en diferents regions auriculars. Es va observar un major nombre de reentrades estables en pacients amb mals resultats després de l'aïllament de les venes pulmonars (PVI), relacionat amb una major complexitat de la FA. També es va trobar una major prevalença d'activitat reentrant a les venes pulmonars en pacients que es van mantenir en ritme sinusal després del PVI, establint una relació directa entre els mecanismes de la FA i els paràmetres electrofisiològics obtinguts mitjançant ECGI. En resum, aquesta tesi demostra el potencial de l'ECGI per millorar la caracterització de la FA, presentant noves metodologies que augmenten la precisió i l'aplicabilitat clínica. Aquests desenvolupaments representen un avenç en la caracterització no invasiva d'episodis de FA, obrint el camí cap a una millor gestió i tractament dels pacients. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is a significant factor in the onset of stroke, heart failure, and mortality, driven by complex and dynamic electrophysiological mechanisms that are still not fully understood. The technologies currently available in clinics have certain limitations in characterizing AF. While traditional electrocardiograms are sufficient to diagnose AF, they cannot determine the origin of the disease. Advances in in silico studies, as well as experimental and clinical research, suggest that certain recurrent high-frequency patterns and reentrant activity may constitute drivers for AF. However, current mapping systems are designed for regular arrhythmias, making it difficult to identify the sustaining mechanisms within a multitude of complex and changing patterns. Electrocardiographic imaging (ECGI) is a promising non-invasive technique that provides global reconstructions of the heart's electrical activity, offering a way to study the diffuse and dynamic patterns of AF. Nevertheless, non-invasive reconstruction and post-processing strategies to identify AF drivers are still under development and evaluation. This thesis aims to contribute to the assessment, analysis, and understanding of ECGI applied to AF by developing and validating new diagnostic algorithms. One of the main focuses of this research is the propagation in sinus rhythm, which can highlight arrhythmogenic areas where slow conduction or blockages might anchor AF. The thesis introduces a Bayesian framework for estimating local activation times (LAT) using ECGI data, addressing the limitations of traditional LAT estimation methods, which often suffer from inaccuracies due to temporal and spatial smoothing. The Bayesian approach integrates data from ECGI deflections with a spatial propagation model, providing more precise and smooth LAT maps, especially in locating early activation sites and avoiding artificial conduction block lines. The thesis also evaluates ECGI's ability to characterize atrial substrate during AF by estimating regional activation rates through dominant frequency (DF) analysis. A new probabilistic DF estimation approach was developed, which showed greater robustness compared to traditional methods by filtering out harmonic distortions. Experimental validation in a ventricular fibrillation animal model confirmed its accuracy and preservation of high dominant frequency (HDF) areas, and the method demonstrated greater temporal stability in real AF episodes. Additionally, ECGI was used to detect reentrant activity in AF patients, measuring arrhythmia complexity and the distribution of reentrant activity in different atrial regions. A higher number of stable reentries were observed in patients with poor outcomes after pulmonary vein isolation (PVI), which was linked to greater AF complexity. There was also a higher prevalence of reentrant activity in the pulmonary veins of patients who remained in sinus rhythm after PVI, establishing a direct relationship between AF mechanisms and the electrophysiological parameters obtained through ECGI. In summary, this thesis demonstrates the potential of ECGI to improve AF characterization by presenting new methodologies that enhance precision and clinical applicability. These developments represent progress in the non-invasive characterization of AF episodes, paving the way for better patient management and treatment. / This thesis has been funded by the European Union’s Horizon 2020 research and in- novation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 860974, PersonalizeAF. Additionally, this work has been developed as part of a national project funded by the spanish Agencia Estatal de Investigación with title: Desar- rollo de una herramienta de mapeo panorámico para la evaluación de sustratos electro-estructurales para guiar la ablación de la fibrilación auricular utilizando AI (PID2020-119364RB-I00). / Fambuena Santos, C. (2024). Post-Processing of ECGI to Detect Atrial Drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213735