El paradigma de agentes/sistemas multi-agente es uno de lo smodelos computacionales de mayor relevancia de los últimos tiempos, habiendo dado lugar a múltiples investigaciones y aplicaciones concretas. Este modelo computacional tiene como objetivo la construcción de sistemas que se enfrenten a situaciones mostrando ciertas características propias de un ser humano, tales como inteligencia, reactividad, pro-actividad,... De entre todas las variedades de tipos de agente que se pueden definir, el trabajo realizado se centra en aquellos agentes que deben trabajar en un entorno con restricciones temporales críticas, es decir, donde existen ciertos problemas a los que el agente debe dar respuesta antes de que pase un determinado tiempo o las consecuencias serán catastróficas. En un agente de este tipo es fundamental tratar de conseguir un uso óptimo del tiempo de procesador, recurso más importante en esta clase de sistemas. Es por esto que resulta relevante ocnseguir que dicho agente sea capaz de dedicar su timpo de procesador a aquello que sea necesario de acuerdo a la situación en la que se encuentre. Para conseguir esta adaptación es fundamental que el agente sea capaz de razonar sobre su propio proceso de razonamiento, es decir, meta-razonar, siempre teniendo en cuenta que este proceso de metarazonamiento va a consumir también tiempo de procesador. De esta manera, el objetivo de este trabajo es el estudio de las capacidades necesarias para poder incorporar la habilidad de meta-razonar a un agente con restricciones temporales críticas, así como la incorporación a una arquitectura de agente concreta, la de agente ARTIS. Después del estudio comentado, se llegó a la conclusión de que para poder incorporar la habilidad de meta-razonamiento a un agente con restricciones temporales críticas era necesario incluir al agente las siguientes capacidades: detección de situaciones significativas, adaptar su comportamiento, adaptar el proceso de razonamiento del agente teniendo en .. / Carrascosa Casamayor, C. (2004). Meta-razonamiento en Agentes con Restricciones Temporales Críticas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2670

A better understanding of the electrical activity of the heart under physiological and pathological conditions has always been key for clinicians and researchers. Over the last years, the information in the P-wave signals has been extensively analysed to un-cover the mechanisms underlying atrial arrhythmias by localizing ectopic foci or high-frequency rotors. However, the relationship between the activation of the different areas of the atria and the characteristics of the P-wave signals or body surface poten-tial maps are still far from being completely understood. Multiscale anatomical and functional models of the heart are a new technological framework that can enable the investigation of the heart as a complex system. This thesis is centred in the construction of a multiscale framework that allows the realistic simulation of atrial and torso electrophysiology and integrates all the anatom-ical and functional descriptions described in the literature. The construction of such model involves the development of heterogeneous cellular and tissue electrophysiolo-gy models fitted to empirical data. It also requires an accurate 3D representation of the atrial anatomy, including tissue fibre arrangement, and preferential conduction axes. This multiscale model aims to reproduce faithfully the activation of the atria under physiological and pathological conditions. We use the model for two main applica-tions. First, to study the relationship between atrial activation and surface signals in sinus rhythm. This study should reveal the best places for recording P-waves signals in the torso, and which are the regions of the atria that make the most significant contri-bution to the body surface potential maps and determine the main P-wave characteris-tics. Second, to spatially cluster and classify ectopic atrial foci into clearly differenti-ated atrial regions by using the body surface P-wave integral map (BSPiM) as a bi-omarker. We develop a machine-learning pipeline trained from simulations obtained from the atria-torso model aiming to validate whether ectopic foci with similar BSPiM naturally cluster into differentiated non-intersected atrial regions, and whether new BSPiM could be correctly classified with high accuracy. / En la actualidad, una mejor compresión de la actividad eléctrica del corazón en condi-ciones fisiológicas y patológicas es clave para médicos e investigadores. A lo largo de los últimos años, la información derivada de la onda P se ha utilizado para intentar descubrir los mecanismos subyacentes a las arritmias auriculares mediante la localiza-ción de focos ectópicos y rotores de alta frecuencia. Sin embargo, la relación entre la activación de distintas regiones auriculares y las características tanto de las ondas P como de la distribución de potencial en la superficie del torso está lejos de entenderse completamente. Los modelos cardíacos funcionales y anatómicos son una nueva he-rramienta que puede facilitar la investigación relativa al corazón entendido como sis-tema complejo. La presente tesis se centra en la construcción de un modelo multiescala para la simula-ción realista de la electrofisiología cardíaca tanto a nivel auricular como de torso, integrando toda la información anatómica y funcional disponible en la literatura. La construcción de este modelo implica el desarrollo, en base a datos experimentales, de modelos electrofisiológicos heterogéneos tanto celulares como tisulares. Así mismo, es imprescindible una representación tridimensional precisa de la anatomía auricular, incluyendo la dirección de fibras y los haces de conducción preferentes. Este modelo multiescala busca reproducir fielmente la activación auricular en condiciones fisiológi-cas y patológicas. Su uso se ha centrado fundamentalmente en dos aplicaciones. En primer lugar, estudiar la relación entre la activación auricular en ritmo sinusal y las señales en la superficie del torso. Este estudio busca definir la mejor ubicación para el registro de las ondas P en el torso así como determinar aquellas regiones auriculares que contribuyen fundamentalmente a la formación y distribución de potenciales super-ficiales así como a las características de las ondas P. En segundo lugar, agrupar y cla-sificar espacialmente los focos ectópicos en regiones auriculares claramente diferen-ciables empleando como biomarcador los mapas superficiales de integral de la onda P (BSPiM). Se ha desarrollado para ello una metodología de aprendizaje automático en la que las simulaciones obtenidas con el modelo multiescala aurícula-torso sirven de entrenamiento, permitiendo validar si los focos ectópicos cuyos BSPiMs son similares se agrupan de forma natural en regiones auriculares no intersectadas y si BSPiMs nue-vos podrían ser clasificados prospectivamente con gran precisión. / Avui en dia, una millor comprenssió de l'activitat elèctrica del cor en condicions fisio-lògiques i patològiques és clau per a metges i investigadors. Al llarg dels últims anys, la informació derivada de l'ona P s'ha utilitzat per intentar descobrir els mecanismes subjacents a les arítmies auriculars mitjançant la localització de focus ectòpics i rotors d'alta freqüència. No obstant això, la relació entre l'activació de diferents regions auri-culars i les característiques tant de les ones P com de la distribució de potencial en la superfície del tors està lluny d'entendre's completament. Els models cardíacs funcionals i anatòmics són una nova eina que pot facilitar la recerca relativa al cor entès com a sistema complex. La present tesi es centra en la construcció d'un model multiescala per a la simulació realista de la electrofisiologia cardíaca tant a nivell auricular com de tors, integrant tota la informació anatòmica i funcional disponible en la literatura. La construcció d'aquest model implica el desenvolupament, sobre la base de dades experimentals, de models electrofisiològics heterogenis, tant cel·lulars com tissulars. Així mateix, és imprescindible una representació tridimensional precisa de l'anatomia auricular, in-cloent la direcció de fibres i els feixos de conducció preferents. Aquest model multies-cala busca reproduir fidelment l'activació auricular en condicions fisiològiques i pa-tològiques. El seu ús s'ha centrat fonamentalment en dues aplicacions. En primer lloc, estudiar la relació entre l'activació auricular en ritme sinusal i els senyals en la superfí-cie del tors. A més a més, amb aquest estudi també es busca definir la millor ubicació per al registre de les ones P en el tors, així com, determinar aquelles regions auriculars que contribueixen fonamentalment a la formació i distribució de potencials superfi-cials a l'hora que es caracteritzen les ones P. En segon lloc, agrupar i classificar espa-cialment els focus ectòpics en regions auriculars clarament diferenciables emprant com a biomarcador els mapes superficials d'integral de l'ona P (BSPiM). És per això que s'ha desenvolupat una metodologia d'aprenentatge automàtic en la qual les simulacions obtingudes amb el model multiescala aurícula-tors serveixen d'entrenament, la qual cosa permet validar si els focus ectòpics, llurs BSPiMs són similars, s'agrupen de for-ma natural en regions auriculars no intersectades i si BSPiMs nous podrien ser classifi-cats de manera prospectiva amb precisió. / Ferrer Albero, A. (2017). Three-dimensional Multiscale Modelling and Simulation of Atria and Torso Electrophysiology [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/88402

[ES] La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca más común. Durante la fibrilación auricular, el sustrato auricular sufre una serie de cambios o remodelados a nivel eléctrico y estructural. La remodelación eléctrica se caracteriza por la alteración de una serie de canales iónicos, lo que cambia la morfología del potential de transmembrana conocido como potencial de acción. La remodelación estructural es un proceso complejo que involucra la interacción de varios procesos de señalización, interacción celular y cambios en la matriz extracelular. Durante la remodelación estructural, los fibroblastos que abundan en el tejido cardíaco, comienzan a diferenciarse en miofibroblastos que son los encargados de mantener la estructura de la matriz extracelular depositando colágeno. Además, la señalización paracrina de los miofibroblastos afecta a los canales iónicos de los miocitos circundantes. Se utilizaron modelos computacionales muy detallados a diferentes escalas para estudiar la remodelación estructural inducida a nivel celular y tisular. Se realizó una adaptación de un modelo de fibroblastos humanos a nivel celular para reproducir la electrofisiología de los miofibroblastos durante la fibrilación auricular. Además, se evaluó la exploración de la interacción del calcio en la electrofisiología de los miofibroblastos ajustando el canal de calcio a los datos experimentales. A nivel tisular, se estudió la infiltración de miofibroblastos para cuantificar el aumento de vulnerabilidad a una arritmia cardíaca. Los miofibroblastos cambian la dinámica de la reentrada. Una baja densidad de miofibroblastos permite la propagación a través del área fibrótica y crea puntos de salida de actividad focal y roturas de ondas dentro de esta área. Además, las composiciones de fibrosis juegan un papel clave en la alteración del patrón de propagación. La alteración del patrón de propagación afecta a los electrogramas recogidos en la superficie del tejido. La morfología del electrograma se alteró dependiendo de la disposición y composición del tejido fibrótico. Se combinaron modelos detallados de tejido cardíaco con modelos realistas de los catéteres de mapeo disponibles comercialmente para comprender las señales registradas clínicamente. Se generó un modelo de ruido a partir de señales clínicas para reproducir los artefactos de señal en el modelo. Se utilizaron electrogramas de modelos de dos dominios altamente detallados para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático para caracterizar el sustrato fibrótico auricular. Las características que cuantifican la complejidad de las señales fueron extraídas para identificar la densidad fibrótica y la transmuralidad fibrótica. Posteriormente, se generaron mapas de fibrosis utilizando el registro del paciente como prueba de concepto. El mapa de fibrosis proporciona información sobre el sustrato fibrótico sin utilizar un valor único de corte de 0,5 milivoltios. Además, utilizando la medición del flujo de información como la entropía de transferencia combinada con gráficos dirigidos, en este estudio, se siguió la dirección de propagación del frente de onda. La transferencia de entropía con gráficos dirigidos proporciona información crucial durante la electrofisiología para comprender la dinámica de propagación de ondas durante la fibrilación auricular. En conclusión, esta tesis presenta un estudio in silico multiescala que proporciona información sobre los mediadores celulares responsables de la remodelación de la matriz extracelular y su electrofisiología. Además, proporciona una configuración realista para crear datos in silico que pueden ser usados para aplicaciones clínicas y servir de soporte al tratamiento de ablación. / [CA] La fibril·lació auricular és l'arrítmia cardíaca més freqüent, en la qual el substrat auricular patix una sèrie de remodelacions elèctriques i estructurals. La remodelació de tipus elèctric es caracteritza per l'alteració d'un conjunt de canals iònics que modifica la morfologia del voltatge transmembrana, conegut com a potencial d'acció. La remodelació estructural és un fenomen complex que implica la relació entre diversos processos de senyalització, interaccions cel·lulars i canvis en la matriu extracel·lular. Durant la remodelació estructural, els abundants fibroblasts presents en el teixit cardíac comencen a diferenciar-se en miofibroblasts, els quals s'encarreguen de mantenir l'estructura de la matriu extracel·lular dipositant-hi col·lagen. A més, la senyalització paracrina dels miofibroblasts amb els miòcits circumdants també afectarà els canals iònics. Es van utilitzar models computacionals molt detallats a diferents escales per estudiar la remodelació estructural induïda a nivell tissular i cel·lular. Es va fer una adaptació a nivell cel·lular d'un model de fibroblasts humans per reproduir-hi l'electrofisiologia dels miofibroblasts durant la fibril·lació auricular. A més, l'exploració de la interacció del calci amb l'electrofisiologia dels miofibroblasts va ser avaluada mitjançant l'adequació del canal de calci a les dades experimentals. A nivell tissular es va estudiar la infiltració de miofibroblasts per tal de quantificar l'augment de vulnerabilitat que això conferia per patir una arrítmia cardíaca. Els miofibroblasts canvien la dinàmica de la reentrada, i presentar-ne una baixa densitat permet la propagació a través de la zona fibròtica, tot creant punts de sortida d'activitat focal i trencaments d'ones dins d'aquesta àrea. A més, les composicions de fibrosi tenen un paper clau en l'alteració del patró de propagació, afectant els electrogrames recollits en la superfície del teixit. La morfologia dels electrogrames es va veure alterada en funció de la disposició i la composició del teixit fibròtic. Per comprendre els senyals clínicament registrats es van combinar models detallats de teixits cardíacs amb models realistes dels catèters de cartografia disponibles comercialment. Es va generar un model de soroll a partir de senyals clínics per reproduir-hi els artefactes de senyal. Es van utilitzar electrogrames de models de bidominis molt detallats per entrenar un algoritme d'aprenentatge automàtic destinat a caracteritzar el substrat fibròtic auricular. Les característiques que quantifiquen la complexitat dels senyals van ser extretes per identificar la densitat i transmuralitat fibròtica. Posteriorment, es van generar mapes de fibrosi mitjançant la gravació del pacient com a prova de concepte. El mapa de fibrosi proporciona informació sobre el substrat fibròtic sense utilitzar un sol valor de tensió de tall de 0,5 mV. A més, utilitzant la mesura del flux d'informació com l'entropia de transferència combinada amb gràfics dirigits, en aquest estudi es va fer un seguiment de la direcció de propagació de l'ona. L'entropia de transferència amb gràfics dirigits proporciona informació crucial durant l'electrofisiologia per entendre la dinàmica de propagació d'ones durant la fibril·lació auricular. En conclusió, aquesta tesi presenta un estudi multi-escala in silico que proporciona informació sobre els mediadors cel·lulars responsables de la remodelació de la matriu extracel·lular i la seva electrofisiologia. A més, proporciona una configuració realista per crear dades in silico que es poden traduir a aplicacions clíniques que puguen donar suport al tractament de l'ablació. / [EN] Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia. During atrial fibrillation, the atrial substrate undergoes a series of electrical and structural remodeling. The electrical remodeling is characterized by the alteration of specific ionic channels, which changes the morphology of the transmembrane voltage known as action potential. Structural remodeling is a complex process involving the interaction of several signalling pathways, cellular interaction, and changes in the extracellular matrix. During structural remodeling, fibroblasts, abundant in the cardiac tissue, start to differentiate into myofibroblasts, which are responsible for maintaining the extracellular matrix structure by depositing collagen. Additionally, myofibroblasts paracrine signalling with surrounding myocytes will also affect ionic channels. Highly detailed computational models at different scales were used to study the effect of structural remodeling induced at the cellular and tissue levels.At the cellular level, a human fibroblast model was adapted to reproduce the myofibroblast electrophsyiology during atrial fibrillation. Additionally, the calcium handling in myofibroblast electrophysiology was assessed by fitting calcium ion channel to experimental data. At the tissue level, myofibroblasts infiltration was studied to quantify the increase of vulnerability to cardiac arrhythmia. Myofibroblasts alter the dynamics of reentry. A low density of myofibroblasts allows the propagation through the fibrotic area and creates focal activity exit points and wave breaks inside this area. Moreover, fibrosis composition plays a key role in the alteration of the propagation pattern. The alteration of the propagation pattern affects the electrograms computed at the surface of the tissue. Electrogram morphology was altered depending on the arrangement and composition of the fibrotic tissue. Detailed cardiac tissue models were combined with realistic models of the commercially available mapping catheters to understand the clinically recorded signals. A noise model from clinical signals was generated to reproduce the signal artifacts in the model. Electrograms from highly detailed bidomain models were used to train a machine learning algorithm to characterize the atrial fibrotic substrate. Features that quantify the complexity of the signals were extracted to identify fibrotic density and fibrotic transmurality. Subsequently, fibrosis maps were generated using patient recordings as a proof of concept. Fibrosis map provides information about the fibrotic substrate without using a single cut-off voltage value of 0.5 mV. Furthermore, in this study, using information theory measurements such as transfer entropy combined with directed graphs, the wave propagation direction was tracked. Transfer entropy with directed graphs provides crucial information during electrophysiology to understand wave propagation dynamics during atrial fibrillation. In conclusion, this thesis presents a multiscale in silico study atrial fibrillation mechanisms providing insight into the cellular mediators responsible for the extracellular matrix remodeling and its electrophysiology. Additionally, it provides a realistic setup to create in silico data that can be translated to clinical applications that could support ablation treatment. / Sánchez Arciniegas, JP. (2021). A Multiscale in Silico Study to Characterize the Atrial Electrical Activity of Patients With Atrial Fibrillation. A Translational Study to Guide Ablation Therapy [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/171456

[ES] La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes en la práctica clínica cuyos mecanismos, hasta ahora, no han sido comprendidos en su totalidad. El estudio de dichos mecanismos mediante el estudio de la información clínica, la metodología de estudios computacionales y los algoritmos de inteligencia artificial (IA) que permiten la identificación de nuevos patrones para la personalización de los tratamientos es clave para desvelar las características de la arritmia. Actualmente, el tratamiento de preferencia para los pacientes con FA que ha presentado mayores ratios de efectividad ha sido la ablación cardiaca. Este procedimiento invasivo utiliza un catéter para ablacionar o quemar el área del tejido cardiaco que es responsable del mantenimiento de la arritmia. Para poder identificar dicha área, es indispensable realizar un estudio electrofisiológico para evaluar las señales eléctricas intracavitarias. En el campo de las simulaciones por ordenador, varios estudios han presentado abordajes personalizados que intentan establecer una plataforma complementaria para la planificación de la ablación. En este ámbito, la electrocardiografía por imagen se ha utilizado para la estratificación y caracterización previa de pacientes antes del procedimiento de ablación. Finalmente, los estudios observacionales clínicos permiten la caracterización de la población de FA, ayudando a recoger, no solo datos electrofisiológicos, sino también biomarcadores clínicos directamente relacionados con la prognosis del paciente. Dada toda la información producida durante este tipo de estudios, la IA se ha introducido paulatinamente en este tipo de estudios con el objetivo de identificar patrones o biomarcadores que permitan caracterizar a estos pacientes incluyendo toda la información recogida. Además, los algoritmos de predicción, que permiten estimar el éxito del tratamiento y la prognosis del paciente, han sido desarrollados. Debido a todas estas razones, estos campos han sido estudiados durante el desarrollo de este trabajo. En primer lugar, se realizaron simulaciones por ordenador utilizan-do una población de modelos que permitía evaluar la inducibilidad y mantenimiento de la arritmia en diferentes escenarios. Teniendo en cuenta la gran cantidad de datos derivados de las simulaciones, que incluían la variabilidad introducida en la población y diferentes fármacos, se implementaron algoritmos de IA que extrajeron patrones de los perfiles más proarrítmicos. En segundo lugar, se realizaron simulaciones personalizadas en una cohorte de pacientes, incluyendo las anatomías de las aurículas y considerando diferentes escenarios arrítmicos. Estos experimentos se realizaron con una carga computacional menor comparado con otros estudios y permitieron identificar un biomarcador obtenido de dichos datos que caracterizaba la actividad en la zona de las venas pulmonares y la comparaba con la evolución del paciente 12 meses tras el procedimiento de ablación. Finalmente, se analizó el estudio observacional STRATIFY-AF utilizando la información obtenida del ECGi y combinándola con datos clínicos. Como resultado, se obtuvo un score electrofisiológico que per-mite predecir el tratamiento más exitoso para cada paciente. Los resultados presentados en esta tesis ilustran un claro ejemplo de combinación de diferentes tecnologías, como las simulaciones in silico, con datos clínicos y algoritmos de IA, que pueden ser de gran utilidad para investigar los mecanismos de la arritmia cardiaca. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies més comunes. En la pràctica clínica els mecanismes de la qual, fins ara, no han sigut compresos en la seua totalitat. L'estudi dels dits mecanismes per mitjà de l'estudi de la informació clínica, la metodologia d'estudis computacionals i els algoritmes d'intel·ligència artificial (IA) que permeten la identificació de nous patrons per a la personalització dels tractaments és clau per a desvelar les característiques de l'arítmia. Actualment, el tractament de preferència per als pacients amb FA que ha presentat majors ràtios d'efectivitat ha sigut l'ablació cardíaca. Este procediment invasiu utilitza un catèter per a ablacionar o cremar l'àrea del teixit cardíac que és responsable del manteniment de l'arítmia. Per a poder identificar la dita àrea, és indispensable realitzar un estudi electrofisiologia per a avaluar els senyals elèctrics intracavitarias. En el camp de les simulacions per ordinador, diversos estudis han presentat abordatges personalitzats que intenten establir una plataforma complementària per a la planificació de l'ablació. En este àmbit, l'electrocardiografia per imatge s'ha utilitzat per a l'estratificació i caracterització prèvia de pacients abans del procediment d'ablació. Finalment, els estudis observacionals clínics permeten la caracterització de la població de FA, ajudant a arreplegar, no sols dades electrofisiològiques, sinó també biomarcadores clínics directament relacionats amb la prognosi del pacient. Donada tota la informació produïda durant este tipus d'estudis, la IA s'ha introduït gradualment en este tipus d'estudis amb l'objectiu d'identificar patrons o biomarcadores que permeten caracteritzar estos pacients incloent tota la informació arreplegada. A més, els algoritmes de predicció, que permeten estimar l'èxit del tractament i la prognosi del pacient, han sigut desenrotllats. A causa de totes estes raons, estos camps han sigut estudiats durant el desenrotllament d'este treball. En primer lloc, es van utilitzar simulacions per ordinador utilitzant una població de models que permetia avaluar la inducibilidad i manteniment de l'arítmia en diferents escenaris. Donada la variabilitat introduïda en la població, en combinació amb diferents fàrmacs, els algoritmes d'IA es van utilitzar per a extraure patrons que identificaven els perfils més proarítmics. En segon lloc, es van realitzar simulacions personalitzades en una cohort de pacients, incloent les anatomies de les aurícules i considerant diferents escenaris arítmics. Estos experiments es van realitzar amb una càrrega computacional menor comparat amb altres estudis i van permetre identificar un biomarcador obtingut de les dits dades que caracteritzava l'activitat en la zona de les venes pulmonars i la comparava amb l'evolució del pacient 12 mesos després del procediment d'ablació. Finalment, l'estudi observacional STRATIFY-AF es va analitzar utilitzant la informació obtinguda de l'ECGi i combinant-la amb dades clíniques. Com resultat, es va obtindre un score electrofisiològic que permet predir el tractament més reeixit per a cada pacient. Els resultats presentats en esta tesi il·lustren, per tant, que la combinació de les tecnologies in silico, junt amb les dades clíniques i el processament de dades disponibles gràcies als algoritmes d'IA poden ser de gran utilitzar per a investigar els mecanismes de l'arítmia cardíaca. / [EN] Atrial Fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in clinical practice and thus far, the electrophysiological mechanisms underlying its initiation and maintenance are not fully understood. The study of such mechanism including clinical information, computational models and artificial intelligence (AI) algorithms that enable the identification of new patterns for the personalization of the treatments is key to unveil the characteristics of the arrhythmia. At the present, the treatment of choice for AF patients with higher effectiveness has proved to be cardiac ablation. This invasive procedure uses a catheter to ablate or burn the area of the cardiac tissue that is responsible for the maintenance of the arrhythmia. In order to find this specific area, it is indispensable to perform an electrophysiological study to evaluate the intracavitary electrical signals. In the computational field, several studies have presented personalized approaches that aim to stablish a complimentary platform for ablation planning. In this area, electrocardiographic imaging has also been used for the stratification and prior characterization of patients before the ablation procedure. Finally, observational studies enable the characterization of the AF population, enabling to collect, not only electrophysiological data but clinical biomarkers that can be related with the prognosis of the patients. Due to all the information produced during this type of studies, AI has been recently incorporated into these studies, with the main objective of identifying patterns or biomarkers that are able to characterize these patients including all the collected information. In addition, prediction algorithms, that allow to estimate the success of the treatment and prognosis of the patient have also been developed. For this purpose, these three fields of study were explored in this thesis. First, computational simulations using a population of models were performed to evaluate arrhythmia inducibility and maintenance under different scenarios. Due to the variability introduced in the population of models in combination with different drugs, AI algorithms were applied to extract patterns that identified the most proarrhythmic profiles. Secondly, personalized simulations were performed in a cohort of patients including their anatomical cardiac geometries and considering different arrhythmic scenarios. These experiments were achieved with a lowered computational costs and included the identification of a biomarker extracted from the simulation analysis that characterized the activity in the pulmonary vein area and evaluating it with the 12-month ablation outcome. Finally, the STRATIFY-AF observational study was analyzed, using the ECGi information from the patients combined with clinical infor-mation. As a results, a stratification score was obtained to predict the most successful treatment for each of the patients. The results presented in this thesis illustrate that the combination of in silico technologies with clinical data and processing algorithms can be of great utility to further investigate the arrhythmic mechanisms. / Sánchez De La Nava, AM. (2022). Definition of a Sensitivity Profile for Drug Treatment and Identification on Clinical Biomarkers in Atrial Fibrillation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/184778

[ES] Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en Europa. Las arritmias cardíacas son una causa importante de muerte súbita, pero sus mecanismos son complejos. Esto denota la importancia de su estudio y prevención. La investigación sobre electrofisiología cardíaca ha demostrado que las anomalías eléctricas causadas por mutaciones que afectan a canales cardíacos pueden desencadenar arritmias. Sorprendentemente, se ha descubierto una gran variedad de fármacos proarrítmicos, incluidos aquellos que usamos para prevenirlas. Las indicaciones de uso de fármacos actuales intentaron solucionar este problema diseñando una prueba para identificar aquellos fármacos que podían ser peligrosos basado en el bloqueo de un solo canal iónico. El estudio de las interacciones fármaco-canal ha revelado la existencia no sólo de compuestos que bloquean múltiples canales, sino también una gran complejidad en esas interacciones. Esto podría explicar por qué algunos medicamentos pueden mostrar efectos muy diferentes en la misma enfermedad. Existen dos desafíos importantes con respecto a los efectos de los fármacos en la electrofisiología cardíaca. Por un lado, las empresas y entidades reguladoras están buscando una herramienta de alto rendimiento que mejore la detección del potencial proarrítmico durante el desarrollo de fármacos. Por otro lado, los pacientes con anomalías eléctricas a menudo requieren tratamientos personalizados más seguros. Las simulaciones computacionales contienen un poder sin precedentes para abordar fenómenos biofísicos complejos. Deberían ser de utilidad a la hora de determinar las características que definen tanto los efectos beneficiosos como no deseados de los fármacos mediante la reproducción de datos experimentales y clínicos. En esta tesis doctoral, se han utilizado modelos computacionales y simulaciones para dar respuesta a estos dos desafíos. El estudio de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardíaca se dividió en el estudio de su seguridad y de su eficacia, respectivamente. Para dar respuesta al primer desafío, se adoptó un enfoque más amplio y se generó un nuevo biomarcador fácil de usar para la clasificación del potencial proarrítmico de los fármacos utilizando modelos del potencial de acción de células y tejidos cardíacos humanos. Se integró el bloqueo de múltiples canales a través de IC50 y el uso de concentraciones terapéuticas con el fin de mejorar el poder predictivo. Luego, se entrenó el biomarcador cuantificando el potencial proarrítmico de 84 fármacos. Los resultados obtenidos sugieren que el biomarcador podría usarse para probar el potencial proarrítmico de nuevos fármacos. Respecto al segundo desafío, se adoptó un enfoque más específico y se buscó mejorar la terapia de pacientes con anomalías eléctricas cardíacas. Por lo tanto, se creó un modelo detallado de la mutación V411M del canal de sodio, causante del síndrome de QT largo, reproduciendo datos clínicos y experimentales. Se evaluaron los posibles efectos beneficiosos de ranolazina, a la par que se aportó información sobre los mecanismos que impulsan la efectividad de la flecainida. Los resultados obtenidos sugieren que, si bien ambos fármacos mostraron diferentes mecanismos de bloqueo de los canales de sodio, un tratamiento con ranolazina podría ser beneficioso en estos pacientes. / [CA] Les malalties cardiovasculars continuen sent la principal causa de mort a Europa. Les arrítmies cardíaques són una causa important de mort sobtada, però els seus mecanismes són complexos. Això denota la importància del seu estudi i prevenció. La investigació sobre electrofisiologia cardíaca ha demostrat que les anomalies elèctriques que afecten a canals cardiacs poden desencadenar arrítmies. Sorprenentment, s'ha descobert una gran varietat de fàrmacs proarrítmics, inclosos aquells que utilitzem per a previndre-les. Les indicacions d'ús de fàrmacs actuals van intentar solucionar aquest problema dissenyant una prova per a identificar aquells fàrmacs que podien ser perillosos basada en el bloqueig d'un sol canal iònic. L'estudi de les interaccions fàrmac-canal ha revelat l'existència no sols de compostos que bloquegen múltiples canals, sinó també una gran complexitat en aquestes interaccions. Això podria explicar per què alguns medicaments poden mostrar efectes molt diferents en la mateixa malaltia. Existeixen dos desafiaments importants respecte als efectes dels fàrmacs en la electrofisiologia cardíaca. D'una banda, les empreses i entitats reguladores estan buscant una eina d'alt rendiment que millore la detecció del potencial proarrítmic durant el desenvolupament de fàrmacs. D'altra banda, els pacients amb anomalies elèctriques sovint requereixen tractaments personalitzats més segurs. Les simulacions computacionals contenen un poder sense precedents per a abordar fenòmens biofísics complexos. Haurien de ser d'utilitat a l'hora de determinar les característiques que defineixen tant els efectes beneficiosos com no desitjats dels fàrmacs mitjançant la reproducció de dades experimentals i clíniques. En aquesta tesi doctoral, s'han utilitzat models computacionals i simulacions per a donar resposta a aquests dos desafiaments. L'estudi dels efectes dels fàrmacs sobre l'activitat cardíaca es va dividir en l'estudi de la seva seguretat i la seva eficacia. Per a donar resposta al primer desafiament, es va adoptar un enfocament més ampli i es va generar un nou biomarcador fàcil d'usar per a la classificació del potencial proarrítmic dels fàrmacs utilitzant models del potencial d'acció de cèl·lules i teixits cardíacs humans. Es va integrar el bloqueig de múltiples canals a través d'IC50 i l'ús de concentracions terapèutiques amb la finalitat de millorar el poder predictiu. Després, es va entrenar el biomarcador quantificant el potencial proarrítmic de 84 fàrmacs. Els resultats obtinguts suggereixen que el biomarcador podria usar-se per a provar el potencial proarrítmic de nous fàrmacs. Respecte al segon desafiament, es va adoptar un enfocament més específic i es va buscar millorar la teràpia de pacients amb anomalies elèctriques cardíaques. Per tant, es va crear un model detallat de la mutació V411M del canal de sodi, causant de la síndrome de QT llarg, reproduint dades clíniques i experimentals. Es van avaluar els possibles efectes beneficiosos de ranolazina, a l'una que es va aportar informació sobre els mecanismes que impulsen l'efectivitat de la flecainida. Els resultats obtinguts suggereixen que, si bé tots dos fàrmacs van mostrar diferents mecanismes de bloqueig dels canals de sodi, un tractament amb ranolazina podria ser beneficiós en aquests pacients. / [EN] Cardiovascular disease remains the main cause of death in Europe. Cardiac arrhythmias are an important cause of sudden death, but their mechanisms are complex. This denotes the importance of their study and prevention. Research on cardiac electrophysiology has shown that electrical abnormalities caused by mutations in cardiac channels can trigger arrhythmias. Surprisingly, a wide variety of drugs have also shown proarrhythmic potential, including those that we use to prevent arrhythmia. Current guidelines designed a test to identify dangerous drugs by assessing their blocking power on a single ion channel to address this situation. Study of drug-channel interactions has revealed not only compounds that block multiple channels but also a great complexity in those interactions. This could explain why similar drugs can show vastly different effects in some diseases. There are two important challenges regarding the effects of drugs on cardiac electrophysiology. On the one hand, companies and regulators are in search of a high throughput tool that improves proarrhythmic potential detection during drug development. On the other hand, patients with electrical abnormalities often require safer personalized treatments owing to their condition. Computer simulations provide an unprecedented power to tackle complex biophysical phenomena. They should prove useful determining the characteristics that define the drugs' beneficial and unwanted effects by reproducing experimental and clinical observations. In this PhD thesis, we used computational models and simulations to address the two abovementioned challenges. We split the study of drug effects on the cardiac activity into the study of their safety and efficacy, respectively. For the former, we took a wider approach and generated a new easy-to-use biomarker for proarrhythmic potential classification using cardiac cell and tissue human action potential models. We integrated multiple channel block through IC50s and therapeutic concentrations to improve its predictive power. Then, we quantified the proarrhythmic potential of 84 drugs to train the biomarker. Our results suggest that it could be used to test the proarrhythmic potential of new drugs. For the second challenge, we took a more specific approach and sought to improve the therapy of patients with cardiac electrical abnormalities. Therefore, we created a detailed model for the long QT syndrome-causing V411M mutation of the sodium channel reproducing clinical and experimental data. We tested the potential benefits of ranolazine, while giving insights into the mechanisms that drive flecainide's effectiveness. Our results suggest that while both drugs showed different mechanisms of sodium channel block, ranolazine could prove beneficial in these patients. / This PhD thesis was developed within the following projects: Ministerio de Economía y Competitividad and Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) DPI2015-69125-R (MINECO/FEDER, UE): Simulación computacional para la predicción personalizada de los efectos de los fármacos sobre la actividad cardiaca. Dirección General de Política Científica de la Generalitat Valenciana (PROMETEU2016/088): “Modelos computacionales personalizados multiescala para la optimización del diagnóstico y tratamiento de arritmias cardiacas (personalised digital heart). Vicerrectorado de Investigación, Innovación y Transferencia de la Universitat Politècnica de València, Ayuda a Primeros Proyectos de Investigación (PAID-06-18), and by Memorial Nacho Barberá. Instituto de Salud Carlos III (La Fe Biobank PT17/0015/0043). / Cano García, J. (2021). Prediction of the effects of drugs on cardiac activity using computer simulations [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/164094

[ES] Esta tesis doctoral se enfoca en la creación y validación de sistemas optoelectrónicos para aplicaciones biomédicas, en concreto para la terapia fototérmica contra el cáncer de piel y la optogenética para la regeneración de tejido nervioso. En su transcurso, se ha desarrollado un conjunto de herramientas y dispositivos que abarcan desde la experimentación sobre cultivos celulares hasta modelos computacionales que simulan el tratamiento. Para la terapia fototérmica, se ha diseñado y construido un equipo de experimentación in vitro validado sobre cultivos celulares. Este dispositivo, equipado con funcionalidades para controlar la potencia del láser, gestionar los tiempos de irradiación, realizar un posicionamiento automático de varias muestras bajo el haz, y monitorizar la evolución de la temperatura, se presenta como una herramienta altamente beneficiosa para la investigación en esta área. Después, se exploró la simulación mediante el Método de Elementos Finitos para analizar el comportamiento de las nanopartículas y sus suspensiones en agua, arrojando luz sobre sus potenciales aplicaciones en terapias fototérmicas y campos relacionados. Gracias al aprendizaje obtenido en los primeros pasos de este estudio, se logró el desarrollo de dos nuevos equipos que habilitan la realización de experimentos in vivo. Además, se ha implementado un modelo computacional diseñado para investigar el impacto de la terapia fototérmica en tejido biológico. Por último, se desarrolló un dispositivo optoelectrónico de reducidas dimensiones y alta potencia para la estimulación optogenética de neuronas modificadas genéticamente, con el objetivo de observar el transitorio de la estimulación y así entender en mayor medida las posibilidades que ofrece la optogenética en el campo de la regeneración de tejidos. / [CA] Aquesta tesi doctoral es centra en la creació i validació de sistemes optoelectrònics per a aplicacions biomèdiques, específicament per a la teràpia fototèrmica contra el càncer de pell i l'optogenètica per a la regeneració del teixit nerviós. Durant el seu desenvolupament, s'han dut a terme un conjunt d'eines i dispositius, des de l'experimentació en cultius cel·lulars fins a models computacionals que simulen el tractament. Per a la teràpia fototèrmica, s'ha dissenyat i construït un dispositiu de experimentació in vitro validat en cultius cel·lulars. Aquest dispositiu, equipat amb funcionalitats per controlar la potència del làser, gestionar els temps d'irradiació, realitzar un posicionament automàtic de diverses mostres sota el feix i monitoritzar l'evolució de la temperatura, es presenta com una eina altament beneficiosa per a la recerca en aquest àmbit. A continuació, s'ha explorat la simulació mitjançant el Mètode d'Elements Finits per analitzar el comportament de les nanopartícules i les seves suspensions en aigua, aportant llum a les seves possibles aplicacions en teràpies fototèrmiques i camps relacionats. Gràcies al coneixement adquirit en les primeres etapes d'aquest estudi, s'ha aconseguit el desenvolupament de dos nous dispositius que possibiliten realitzar experiments in vivo. A més, s'ha implementat un model computacional dissenyat per investigar l'impacte de la teràpia fototèrmica en teixit biològic. Finalment, s'ha desenvolupat un dispositiu optoelectrònic de reduïdes dimensions i alta potència per a l'estimulació optogenètica de neurones modificades genèticament, amb l'objectiu d'observar la estimulació transitoria i comprendre millor les possibilitats que ofereix l'optogenètica en el camp de la regeneració de teixits. / [EN] This doctoral thesis focuses on the creation and validation of optoelectronic systems for biomedical applications, specifically for photothermal therapy against skin cancer and optogenetics for nerve tissue regeneration. During its course, a set of tools and devices has been developed, ranging from experimentation on cell cultures to computational models simulating the treatment. For photothermal therapy, an in vitro device has been designed and constructed for experimentation in cell cultures. This device, equipped with functionalities to control laser power, manage irradiation times, perform automatic positioning of multiple samples under the beam, and monitor temperature evolution, emerges as a highly beneficial tool for research in this area. Next, simulation using the Finite Element Method was explored to analyze the behavior of nanoparticles and their suspensions in water, shedding light on their potential applications in photothermal therapies and related fields. Thanks to the knowledge gained in the early stages of this study, the development of two new devices enabling in vivo experiments was achieved. Furthermore, a computational model designed to investigate the impact of photothermal therapy on biological tissue has been implemented. Finally, a compact, high-power optoelectronic device was developed for the optogenetic stimulation of genetically modified neurons, with the aim of observing the stimulation transient and gaining a better understanding of the possibilities that optogenetics offers in the field of tissue regeneration. / El material y las instalaciones utilizados en el desarrollo de este trabajo fueron financiados por las ayudas PID2021-126304OB-C44 y PID2021-124359OB-I00 de MCIN/AEI/10.13039/5011000110-33, el programa H2020 FetOpen con el proyecto número 964562, la ayuda de la Conselleria de Educación, Investigación, Cultura y Deporte de la Generalitat Valenciana CIPROM/2021/007 y el proyecto PROMETEO 2018/024, la Fundación Social Europea ACIF/2019/120, y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades con las becas doctorales FPU17/03239 y FPU17/03800. El trabajo ha recibido también financiación de la Agencia Estatal de Investigación con los proyectos números RTI2018-100910-B-C41, RTI2018-100910-B-C43-AR y PID2021-126304OB-C41, el Instituto de Salud Carlos III - CIBER-BBN: Safe N Medtech and Smart-4-Fabry Projects (asociado a los programas europeos del marco H2020 (H2020/2014-2020) con la ayuda número 814607) y el Ministerio de Ciencia e Innovación con las beca predoctorales FPU17/03800 y FPU17/03239 / Terrés Haro, JM. (2023). Sistemas optoelectrónicos para terapias fototérmicas dirigidas al cáncer de piel y optogenética en la regeneración de tejido nervioso [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/202285